評論：Delta FosB是成癮的主要分子之一。 它會在成癮過程中上升或積累，從而增強成癮行為並重新連接大腦。 無論是化學成癮還是行為上癮，都會增加。 這項研究表明，它在性活動和糖消耗期間會積累。 研究人員還發現，性活動增加了糖的消耗。 Delta FosB可能參與一種成癮，從而增強了另一種成癮。 問題是–色情的“過度消費”如何影響Delta FosB？ 由於是DeltaFosB起作用的多巴胺，所以這全都取決於您的大腦。
神經科學雜誌。 2008年8月28日； 41（10272）：10277-10.1523。 doi：1531 / JNEUROSCI.08.2008-XNUMX。
Deanna L Wallace1,2，Vincent Vialou1,2，Loretta Rios1,2，Tiffany L. Carle-Florence1,2，Sumana Chakravarty1,2，Arvind Kumar1,2，Danielle L. Graham1,2，Thomas A. Green1,2，Anne Kirk1,2，SergioD.Iñiguez3，Linda I. Perrotti1,2,4，Michel Barrot1,2,5，Ralph J. DiLeone1,2,6，Eric J. Nestler1,2和CarlosA.Bolaños-Guzmán1,2,3+
+作者說明
DL Wallace的當前地址：加利福尼亞大學伯克利分校海倫·威利斯神經科學研究所，加利福尼亞州伯克利94720。
TL Carle-Florence的當前地址：德克薩斯州達拉斯，玫琳凱研究實驗室。
DL Graham的當前地址：默克實驗室，馬薩諸塞州波士頓02115。
TA Green的當前地址：弗吉尼亞州里士滿的弗吉尼亞聯邦大學，弗吉尼亞州23284。
EJ Nestler現在的地址：紐約西奈山醫學院神經科學系，紐約10029。
抽象
通過長期暴露於濫用藥物在伏隔核（NAc）中誘導的轉錄因子deltaFosB（ΔFosB）已經顯示出介導對這些藥物的致敏反應。 然而，關於ΔFosB在調節對自然獎賞的反應中的作用知之甚少。 在這裡，我們證明了兩種強大的自然獎勵行為，蔗糖飲酒和性行為，增加了NAc中ΔFosB的水平。 然後，我們使用病毒介導的基因轉移來研究這種ΔFosB誘導如何影響對這些自然獎勵的行為反應。 我們證明NAc中ΔFosB的過度表達增加了蔗糖的攝入並促進了性行為的各個方面。 此外，我們顯示具有先前性經驗的動物，其表現出ΔFosB水平增加，也顯示蔗糖消耗增加。 這項工作表明，ΔFosB不僅通過濫用藥物在NAc中誘導，而且還通過天然獎勵刺激誘導。 此外，我們的研究結果表明，長期暴露於誘導NAc中ΔFosB的刺激可以增加其他自然獎勵的消耗。
簡介
ΔFosB，一種Fos家族轉錄因子，是一種截短的產物 FOSB 基因（Nakabeppu和Nathans，1991）。 與其他Fos家族蛋白相比，它在響應急性刺激時表達水平相對較低，但由於其獨特的穩定性，在慢性刺激後在腦中積累到高水平（見 Nestler，2008）。 這種積累以區域特異性方式發生，以響應許多類型的慢性刺激，包括長期施用濫用藥物，癲癇發作，抗抑鬱藥物，抗精神病藥物，神經元病變和幾種類型的壓力（供審查，見 Cenci，2002; Nestler，2008).
ΔFosB誘導的功能性後果最能被理解為濫用藥物，這種藥物在伏隔核（NAc）中最顯著地誘導蛋白質，幾乎所有類型的濫用藥物都報告了這種反應（見 McDaid等人，2006; Muller和Unterwald，2005; Nestler，2008; Perrotti等，2008）。 NAc是腹側紋狀體的一部分，是濫用藥物獎勵行為的重要神經基質。 因此，越來越多的證據表明，該區域的ΔFosB誘導增加了動物對濫用藥物的獎賞效果的敏感性，並且還可能增加獲得它們的動機。 因此，NAc中ΔFosB的過度表達導致動物在較低的藥物劑量下產生對可卡因或嗎啡或自我施用可卡因的位置偏好，並以漸進比例範例增強對可卡因的槓桿按壓（Colby等人，2003; Kelz等，1999; Zachariou等人，2006).
除了它在調解藥物獎勵中的作用外，NAc還涉及調節對自然獎勵的反應，最近的研究表明自然獎勵與ΔFosB之間也存在關聯。 自願輪運行已被證明可以增加NAc中的ΔFosB水平，並且與運行平穩期超過兩週的對照動物相比，該腦區域內ΔFosB的過度表達導致運行穩定增加，持續數週。Werme等人，2002）。 同樣，高脂肪飲食誘導NAc中的ΔFosB（Teegarden和Bale，2007），而該地區的ΔFosB過度表達增加了對食物獎勵的工具響應（Olausson等人，2006）。 另外， FOSB 基因與母性行為有關（Brown等人，1996）。 然而，關於ΔFosB與性行為之間關係的信息很少，這是最有力的自然獎勵之一。 此外，不太清楚的還有ΔFosB可能涉及更強迫，甚至是“上癮”的自然獎勵行為模型。 例如，一些報告已經證明了蔗糖攝入範例中的成癮性方面（Avena等，2008).
為了擴展我們對自然獎勵行為中ΔFosB作用的認識，我們研究了在蔗糖飲用和性行為模型中NAc中ΔFosB的誘導。 我們還確定了NAc中ΔFosB的過度表達如何改變對這些自然獎勵的行為反應，以及如果事先接觸一種自然獎勵可以增強其他自然獎勵行為。
材料和方法
所有動物程序均由UT西南醫學中心的機構動物護理和使用委員會批准。
性行為
通過允許性接觸的雄性Sprague-Dawley大鼠（Charles River，Houston，TX）通過允許它們與接受性雌性交配直至射精而產生，對於1-2週，總共8次，每周大約10-14次，每週一次。 如所述評估性行為（Barrot等，2005）。 通過暴露於相同的競技場和床上用品，與經驗豐富的男性相同的時間產生對照雄性。 這些對照男性從未將女性引入競技場。 在一個單獨的實驗中，產生了另一個實驗組：將雄性雄性引入尚未進入發情期的激素治療雌性中。 這些男性嘗試坐騎和插入，但由於女性不接受，在這一組中沒有實現性行為。 在最後一次治療後18小時，對動物進行灌注或斷頭處理，取腦進行組織處理。 對於另一組動物，在5後大約14天th 會話中，如下所述測試蔗糖偏好。 看到 補充方法 進一步的細節。
蔗糖消耗量
在第一個實驗中（圖1a），在每個增加的蔗糖濃度（2至2％）下，給大鼠無限制地接觸兩瓶水用於0.125天，然後每瓶水和蔗糖一瓶，持續50天。 只有兩瓶水的6天時間，然後兩天一瓶水和一瓶0.125％蔗糖。 在第二個實驗中（圖1b-c, 圖2），對於10天，給大鼠無限制地接近一瓶水和10％蔗糖。 對照動物僅接受兩瓶水。 將動物灌注或快速斷頭並收集腦用於組織處理。
兩瓶選擇測試
如前所述進行了兩瓶選擇範例（Barrot等，2002）。 在手術之前，為了控制可能的個體差異，在黑暗階段的第一個30分鐘期間對動物進行預測試，以在水和1％蔗糖之間進行兩瓶選擇程序。 在病毒介導的基因轉移後三週（見下文）和任何其他行為測試之前，然後測試僅給予水的動物在水和30％蔗糖溶液之間的1-min兩瓶選擇程序。
性行為和對照動物在性行為之前沒有預先測試程序。 在第14期性行為（或對照）行為後5天，在其暗光週期的第一個1分鐘期間，在水和30％蔗糖溶液之間給予動物兩瓶選擇試驗。 將性經驗和對照動物的單獨組用於測量性行為後的ΔFosB水平和用於研究性行為對蔗糖偏好的影響。
Western Blotting
如前所述，通過蛋白質印跡分析通過穿孔解剖獲得的NAc解剖（Perrotti等，2004），使用兔多克隆抗FosB抗體（見 Perrotti等，2004 用於抗體表徵）和甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）的單克隆抗體（RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics，Concord，MA，USA），其用作對照蛋白。 將ΔFosB蛋白水平標準化為GAPDH，並比較實驗和對照樣品。 看到 補充方法 進一步的細節。
免疫組化
灌注動物並使用公佈的免疫組織化學方法治療腦組織（Perrotti等，2005）。 由於在分析前最後一次接觸有益刺激物發生18-24小時，我們考慮用pan-FosB抗體（SC-48; Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA，USA）檢測的所有FosB樣免疫反應性，以反映ΔFosB （Perrotti等，2004, 2005）。 看到 補充方法 進一步的細節。
病毒介導的基因轉移
對雄性Sprague-Dawley大鼠進行手術。 如前所述，腺病毒相關病毒（AAV）載體雙側注射，每側1.5μl，進入NAc（Barrot等，2005）。 在40μm甲酚 - 紫染色切片上進行實驗後驗證了正確的放置。 載體包括僅表達綠色熒光蛋白（GFP）（AAV-GFP）的對照或表達野生型ΔFosB和GFP（AAV-ΔFosB）的AAV（Zachariou等人，2006）。 基於NAc內轉基因表達的時間過程，在轉基因表達最大時，在註射AAV載體後數週測試動物3-4行為（Zachariou等人，2006）。 看到 補充方法 進一步的細節。
統計分析
使用兩因素重複測量方差分析（ANOVA）以及Student t檢驗對顯著性進行了測量，並在進行多次比較的地方進行了校正。 數據表示為平均值±SEM。 統計顯著性定義為* p <0.05。
成績
長期暴露於蔗糖誘導增加的蔗糖攝入和致敏樣行為
我們實施了兩瓶選擇範例，其中在兩瓶水的2天后，每兩天蔗糖濃度大約翻倍。 蔗糖濃度從0.125％開始並增加至50％。 直到0.25％蔗糖，動物才顯示蔗糖偏好，然後在所有較高濃度下比水更多地飲用蔗糖。 從0.25％濃度開始，動物飲用增加量的蔗糖，直至在5和10％達到最大蔗醣體積。 在20％及更高時，他們開始降低蔗糖量以維持蔗糖總消耗量的穩定水平（圖1a 和插圖）。 在這個範例之後，動物僅用兩瓶水花費6天，然後選擇0.125％蔗糖瓶或水兩天。 在該濃度下，動物比水更多地飲用蔗糖，並且與在1日初始暴露於該蔗糖濃度時觀察到的缺乏偏好相比，表現出顯著的蔗糖偏好。
因為在10％濃度下達到最大體積攝入量，所以幼稚動物在10天內在一瓶水和一瓶10％蔗糖之間進行選擇，並且與僅給予兩瓶水的對照組進行比較。 蔗糖動物在10天（XNUMX）攝入更高水平的蔗糖（圖1b）。 與對照動物相比，持續蔗糖暴露後，它們的體重也顯著增加，體重隨時間的增加而增加（圖1c).
蔗糖飲用會增加NAc中的ΔFosB水平
我們通過蛋白質印跡法在10％蔗糖範例中分析這些動物的NAc中ΔFosB水平（圖2a）和免疫組化（圖2b）。 兩種方法均顯示與對照動物相比，蔗糖在該腦區域中誘導ΔFosB蛋白。 由於整個ΔFosB蛋白序列包含在全長FosB的序列中，因此用於檢測FosB樣免疫反應性的抗體識別兩種蛋白質（Perrotti等，2004, 2005）。 然而，Western印跡顯示僅蔗糖飲用顯著誘導ΔFosB。 這表明通過免疫組織化學觀察到的信號差異代表ΔFosB。 觀察到的增加 圖2b 在NAc核心和殼中發現，但沒有發現背側紋狀體（未顯示）。
性行為增加了NAc中的ΔFosB水平
我們接下來研究了慢性性行為對NA中ΔFosB誘導的影響c. 允許有性經歷的雄性大鼠與接受性雌性無限制地接觸，直到14-8週時間段內射精10療程。 重要的是，對照動物不是家籠對照，而是通過在測試日進行類似處理並暴露於露天場地和床上用品而產生，其中交配發生相同的時間但不接觸接受的雌性，控制嗅覺和處理效果。 使用蛋白質印跡，我們發現與對照組相比，性經歷顯著增加ΔFosB的水平 (圖2a），沒有觀察到可檢測水平的全長FosB。 與這些數據一致，免疫組織化學顯示NAc的核心和殼中ΔFosB染色增加（圖2c），但不是背側紋狀體（未顯示）。
為了確保在經歷過性經驗的動物中觀察到的ΔFosB的增加不是由於社會交往或其他一些非交配相關的刺激，我們產生了非交配的雄性，其暴露於激素處理的雌性，但不允許交配。 與單獨的嗅覺 - 競技場對照動物相比，這些雄性在ΔFosB水平上沒有顯示出差異（圖2a），表明ΔFosB誘導是針對性行為而非社交或非交配線索而發生的。
NAc中ΔFosB的過量表達增加了蔗糖攝入量
使用病毒介導的過表達系統，可以在幾週內穩定表達ΔFosB (Zachariou等人，2006）（圖3a），我們研究了更高水平的ΔFosB（特別是針對NAc）對蔗糖飲用行為的影響（圖3b）。 我們首先確保在進行蔗糖攝入量預測試的手術前基線蔗糖行為沒有差異（AAV-GFP：6.49±0.879 ml;AAV-ΔFosB：6.22±0.621 ml，n = 15 /組，p> 0.80 ）。 手術後三週，當ΔFosB表達穩定約10天時，對動物進行了手術後蔗糖測試。 AAV-ΔFosB組比AAV-GFP對照組喝的蔗糖要多得多（圖3b）。 兩組的攝水量無差異（AAV-GFP：0.92±0.019 ml;AAV-ΔFosB：0.95±0.007 ml，n = 15 /組，p> 0.15），表明ΔFosB的作用特定於蔗糖。
NAc中ΔFosB的過度表達影響性行為
接下來，我們檢查了NAc中ΔFosB過表達是否調節了幼稚和有經驗的動物的性行為. 雖然我們沒有發現AAV-ΔFosB和-GFP治療的經驗動物之間的性行為參數有任何差異 （見 補充表S1), 幼稚動物中ΔFosB的過度表達顯著降低了第一次性行為經歷射精所需的插入次數 (圖3c). 在第一次性經歷後，ΔFosB組的射精後間隔也有減少的趨勢 (圖3c). 相比之下，在幼稚或有經驗的動物中，坐騎，插入或射精的潛伏期沒有差異。 （見 補充表S1）。 類似地，沒有觀察到插入比率（插入的數量/ [插入的數量+安裝的數量]），儘管這可能是由於每組中的安裝數量的高度可變性。
性經驗會增加蔗糖的攝入量
由於我們發現在蔗糖飲用和性經驗之後NAc中ΔFosB水平增加，並且ΔFosB過表達影響對兩種獎勵的行為反應，因此有興趣探索先前暴露於其中一種獎勵是否顯著影響對另一種的行為反應。。 在性經驗之前，幼稚動物被隨機分配到控製或性別狀況。 然後，如前所述，通過8-10週將動物暴露於性經歷或對照條件。 在最後一次性交後五天，動物在一瓶水和一瓶蔗糖之間進行30-min兩瓶選擇範例。 我們發現性經驗的動物比對照飲用的蔗糖顯著更多秒（圖3b）。 用水攝入觀察到性經驗和對照動物之間沒有差異（對照：1.21±0.142 ml;性經驗：1.16±0.159 ml，n = 7-9，p = 0.79），表明該效果對蔗糖具有特異性。
討論區
該研究彌補了文獻中先前的差距，闡明了ΔFosB在與性和蔗糖相關的自然獎勵行為中的作用。 我們首先著手確定ΔFosB是否在慢性接觸自然獎勵後在NAc（一個關鍵的大腦獎勵區域）中累積。 這項工作的一個重要特徵是通過類比藥物自我管理範例，讓動物在行為上做出選擇。 這是為了確保對ΔFosB水平的任何影響都與自願消費獎勵有關。 蔗糖模型（圖1）與其他蔗糖攝入模型相比，展示了類似成癮行為的方面：獎勵和控制之間的選擇，倒U型劑量反應曲線，戒斷後的敏感反應和過量攝入。 T他的模型也導致體重增加，在其他模型中沒有看到，例如每日間歇性糖模型 (Avena等，2008).
我們的數據首次確定了兩種關鍵類型的自然獎勵，蔗糖和性別，都增加了NAc中的ΔFosB水平。 通過蛋白質印跡和免疫組織化學觀察這些增加; 使用這兩種方法確保觀察到的蛋白質產物確實是ΔFosB而不是全長FosB，這是另一種產品 FOSB 基因。 蔗糖和性別選擇性誘導ΔFosB類似於長期服用幾乎所有類型的濫用藥物後在NAc中選擇性誘導ΔFosB（見 簡介). 然而值得注意的是，觀察到此處觀察到的NAc中ΔFosB誘導的程度與自然獎勵相比較，與藥物獎勵相比更小：蔗糖飲用和性行為導致的ΔFosB水平增加40-60％。與許多濫用藥物所見的幾倍誘導相反 (Perrotti等，2008).
本研究的第二個目的是研究NAc中ΔFosB誘導對自然獎賞相關行為的功能影響。 我們之前關於ΔFosB對藥物獎賞的影響的大部分工作都使用了可誘導的轉基因小鼠，其中ΔFosB表達靶向NAc和背側紋狀體。 這些ΔFosB過表達的小鼠表現出對可卡因和阿片類藥物的行為反應增強，以及增加的輪子運行和器官對食物的反應（見 簡介）。 在這項研究中，我們使用最近開發的病毒介導的基因轉移系統在雄性大鼠的靶向腦區穩定過表達ΔFosB（Zachariou等人，2006）。 我們發現，與對照動物相比，ΔFosB過表達增加了蔗糖攝入量，兩組之間的水攝入量沒有差異。
我們還研究了ΔFosB如何影響性行為。 我們證明NAc中的ΔFosB過表達減少了性行為動物射精所需的插入次數。 這與天真性行為的其他差異不符，包括坐位，插入或射精潛伏期的改變。 此外，ΔFosB過表達不影響性經驗動物的性行為的任何方面。 鑑於越來越多的證據證明這種大腦獎勵區域調節性行為，因此NAc操縱影響性行為的能力並不令人驚訝。r（Balfour等，2004; 赫爾和多明格斯，2007). ΔFosB誘導的插入數量的減少可以反映性行為的增強，因為在NAc中具有ΔFosB過表達的幼稚動物表現得更像有經驗的動物。 例如，在反复性經驗的測試中，動物需要較少的插入才能射精（Lumley和Hull，1999）。 此外，隨著ΔFosB過度表達，射精後間隔（PEI）減少的趨勢也反映了更多性慾激動，經驗豐富的男性中觀察到的行為（Kippin和van der Kooy，2003）。 Ť總之，這些研究結果表明ΔFosB 在幼稚動物中過度表達可以通過使幼稚動物類似於更有經驗或有性動機的動物來促進性行為。 另一方面，我們沒有觀察到ΔFosB過表達對經歷的性行為的顯著影響。 對性行為的更複雜的行為研究（例如，條件性地點偏好）可以更好地區分ΔFosB的可能影響。
最後，我們研究了先前接觸一種自然獎勵如何影響對另一種自然獎勵的行為反應。 特別， 我們確定了先前性經驗對蔗糖攝入量的影響。 雖然對照和性經驗的動物都表現出對蔗糖的強烈偏好， 性經驗豐富的動物喝了更多的蔗糖，用水量沒有變化。 這是一個有趣的發現 它表明，事先接觸一個獎勵可以提高另一個獎勵刺激的獎勵價值，如果存在部分共享的分子基礎（例如，ΔFosB）的獎勵敏感度，那麼可以預期。 與此研究相似，先前暴露於性行為的雌性倉鼠對可卡因的行為影響表現出更強的敏感性（布拉德利和梅塞爾，2001). 這些發現支持了大腦獎勵迴路中可塑性的概念，因為現有獎勵的感知價值建立在過去的獎勵暴露之上。
總之，這裡提供的工作提供的證據表明，除濫用藥物外，自然獎勵還會誘導NAc中的ΔFosB水平。 同樣地，在該腦區域中ΔFosB的過表達調節了動物對自然獎勵的行為反應，如之前已經觀察到的藥物獎勵。 這些研究結果表明，ΔFosB在獎賞機制的調節中發揮更廣泛的作用，並且可能有助於調節在許多類型的藥物和自然獎勵中觀察到的交叉敏化。 同樣，我們的結果提出了NAc中ΔFosB誘導可能不僅介導藥物成癮的關鍵方面，而且介導所謂的天然成癮的方面涉及強迫性消耗自然獎勵的可能性。
參考
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