Jussi Jokinen, AdrianE.Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, KatarinaGörtsÖberg, John N. Flanagan, 斯蒂芬·阿弗, HelgiB.Schiöth
作者： http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
热點
- •患有性慾亢進的患者在CRH基因的基因座中甲基化水平降低。
- •與健康志願者相比，患有性慾亢進症的患者俱有更高的（TNF）-α水平。
抽象
性慾紊亂（HD）被定義為具有強迫性，衝動性和行為成癮的非嗜性性慾障礙，並且在DSM 5中作為診斷被提出，與物質使用障礙（包括常見的神經遞質系統和下調的下丘腦 - 垂體）共享一些重疊的特徵。 - 腎上腺（HPA）軸功能。 在本研究中，包括67 HD男性患者和39男性健康志願者，我們的目的是確定HPA軸偶聯的CpG位點，其中表觀遺傳譜的修飾與性慾過度相關。
使用Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip在全血中測量全基因組甲基化模式，測量超過850 K CpG位點的甲基化狀態。 在分析之前，根據標準方案預處理全局DNA甲基化模式，並針對白細胞類型異質性進行調整。 我們包括位於以下HPA軸偶聯基因的轉錄起始位點的2000 bp內的CpG位點：促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH），促腎上腺皮質激素釋放激素結合蛋白（CRHBP），促腎上腺皮質素釋放激素受體1（CRHR1），促腎上腺皮質激素釋放激素受體2（CRHR2），FKBP5和糖皮質激素受體（NR3C1）。 我們進行了甲基化M值的多元線性回歸模型，以及對性慾過度的分類變量，調整抑鬱症， 地塞米松 非抑制狀態，兒童創傷問卷總分和血漿TNF-α和IL-6水平。
在76個測試的單個CpG位點中，有四個名義上顯著（p <0.05），與CRH，CRHR2和NR3C1基因相關。 Cg23409074 –位於該序列上游48 bp 轉錄起始位點 CRH基因 - 在使用FDR方法進行多次檢測校正後，在性慾亢進的患者中顯著低甲基化。 在23409074健康男性受試者的獨立隊列中，cg11的甲基化水平與CRH基因的基因表達正相關。 鑑定的CRH位點cg23409074的甲基化水平在血液和四個不同的腦區域之間顯著相關。
CRH是大腦中神經內分泌應激反應的重要整合者，在成癮過程中起關鍵作用。 我們的研究結果顯示CRH基因的表觀遺傳變化與男性的性慾亢進有關。
討論區
在這項研究中，我們發現患有性慾亢進的男性患者在位於CRH基因轉錄起始位點上游的23409074 bp的甲基化基因座（cg48）位點具有降低的甲基化水平。 此外，在獨立的健康男性受試者群中，該甲基化基因座與CRH基因表達顯著正相關。 據我們所知，這是關於與性慾亢進有關的表觀遺傳變化的第一份報告。 我們使用全基因組甲基化芯片和超過850K CpG位點， 然而，根據我們之前關於男性患有性功能紊亂的HPA失調的研究結果 （Chatzittofis等，2016），我們對HPA軸的候選基因應用了靶向方法。
CRH是大腦神經內分泌應激反應，調節行為和自主神經系統（Arborelius等，1999）以及神經可塑性（Regev＆Baram，2014）的重要整合者。 在成癮神經生物學的框架內考慮到性慾亢進症，眾所周知，CRH在成癮過程中起著關鍵作用（Zorrilla等，2014）。 在囓齒動物模型中，CRF系統通過中央伸展杏仁核上的行為驅動成癮，產生焦慮樣行為，獎賞缺陷，強迫性藥物自我管理和壓力誘導的尋求藥物行為（Zorrilla等，2014）。 此外，內側前額葉皮層中CRF神經元的激活可能會導致HD受試者失去控制。 研究表明，長期吸毒會導致HPA軸過度活躍，ACTH水平升高，而CRH在介導戒斷期間對壓力的負面情感反應中起著核心作用（Kakko等，2008; Koob等， 2014）。 同樣，患有高性慾障礙的男性患者中具有較高ACTH水平和CRH基因表觀遺傳變化的過度活躍的HPA軸可能導致渴望和復發的循環，並出現新的負性情緒化定性狀態，從而維持性慾行為以徒勞無益。補償煩躁不安的情緒狀態。 在反复性情緒狀態和/或應激性生活事件中反復發生性幻想，衝動或行為是擬議的性慾障礙診斷標準中的關鍵症狀（Kafka，2010）。 我們發現的CRH基因相關甲基化位點對的低甲基化 這是相關的 在一個獨立的隊列中進行基因表達，增加了先前在分子水平上男性患有性慾亢進症的HPA軸失調的發現。 海洛因自我管理行為與差異CRH信號傳導基因表達相關，部分由動物模型中的甲基化變化調節（McFalls等，2016），並且已報導啟動子甲基化影響CRH的表達模式（Chen等， 2012）。 然而，CRH基因位點的甲基化差異程度 （cg23409074）相當低（平均差異約為1.60％），與生理相關性 微妙的甲基化變化尚未完全闡明。 但是，有越來越多的文獻在關注 特定基因，暗示微妙的廣泛轉錄和翻譯後果 甲基化改變（1-5％），特別是在復雜的多因素綜合徵如抑鬱症或 精神分裂症（Leenen等，2016）。
在這項研究中，我們考慮了最相關的混雜因素，如抑鬱症，DST非抑制狀態，CTQ總分和血漿TNF-α水平，考慮HPA軸相關基因甲基化與性慾亢進之間的關聯分析。 有趣的是，與健康志願者相比，患有性慾亢進的患者俱有顯著更高的（TNF）-α水平（Jokinen等，2016）。 二 糖皮質激素和炎症之間的相互作用以及TNF-α的組間差異 和患者和健康對照之間的IL-6水平，我們使用炎症標記作為協變量 考慮到低度神經炎症的潛在混淆。 免疫失調在幾種精神疾病的病理生理學中是重要的，包括嚴重抑鬱症，雙相情感障礙和精神分裂症（Danzer等，2008）。 HPA軸失調的患者經常出現低度神經炎症（Horowitz等，2013），炎症假說強調心理 - 神經免疫功能障礙的作用（Zunszain等，2013）。 炎症和糖皮質激素信號傳導可能獨立地作用於相同的結構和過程，而沒有直接的相互作用導致附加的損傷效應; 在該隊列中，與健康男性志願者相比，具有HD的男性患者俱有更高的TNFα水平，而與HPA軸失調無關（Jokinen等人，2016）。 As 早先報導（Chatzittofis等，2016），抗抑鬱藥物或抑鬱症嚴重程度均未 與該研究人群中的HPA功能測量顯著相關。
進一步在這項研究中，由於與健康對照組相比，患者報告的早期生活逆境更多，並且童年創傷對錶觀基因組產生了眾所周知的影響，因此我們在回歸模型中使用了早期逆境，以考慮到兒童期可能造成的混雜影響甲基化模式的創傷。 與早期生活逆境有關的HPA軸失調反映了脆弱性和補償童年逆境影響的努力（Heim et al.2008），而早期逆境與HPA軸相關基因的表觀遺傳變化有關（Turecki＆Meaney，2016）。
對性慾亢進的概念化進行了深入的討論，儘管DSM-5中沒有包含診斷，但研究領域對於提出的性功能障礙診斷標準具有高度的可靠性和有效性（Reid等。 ，2012）。
該研究的優勢在於相對同質的患者群體，其具有對性慾紊亂的全面診斷，年齡匹配的健康志願者對照組，沒有現在或過去的精神疾病以及沒有主要精神疾病的家族史和嚴重的創傷經歷。 此外，考慮可能的混雜因素，如兒童逆境，抑鬱症，神經炎症標誌物和地塞米松試驗結果，可以看作是力量。
一些限制：早期生活逆境的自我報告和研究的橫截面設計，不允許任何關於因果關係的結論。 此外，由於這是第一項研究患有性慾亢進症的男性的表觀基因組學的研究，因此在獨立的HD受試者群體中復制我們的研究結果將是有價值的。 此外，雖然cg23409074被證明與健康對照中CRH基因的基因表達相關，但仍然沒有證明這可以反映HD受試者和 CRF的衡量標準對該研究具有重要價值。 需要進一步的研究來調查HD患者CRH的潛在差異表達模式。 An 重要的問題是如果全血CRH組分甲基化反映了對大腦的影響。 使用可靠的工具比較全血和大腦之間的甲基化，甲基化水平 鑑定的CRH位點cg23409074在血液和四種不同之間顯著相關 大腦區域，前額葉皮層的相關性最強，是應激反應的關鍵調節因子。 這提供了一些支持，即在全血中觀察到的差異甲基化狀態可以 反映在某些大腦區域發生的變化。 此外，甲基化和表達的關聯分析在相對較小的一組健康志願者中進行，並且在穩健模型中是顯著的，但是不是通過Pearson相關性。 這種相互矛盾的結果可以解釋為，建議在樣本量較小的情況下使用穩健的線性模型，以解釋數據中可能產生偏差的任何異常值或異方差性（Joubert等，2012）。 此外，通過在個體內進行相關性分析，我們大大降低了由於個體間差異引起混淆的可能性，其他無法解釋的潛在混雜因素也可能引起甲基化模式的變化，例如飲食模式或膳食狀態（Rask-Andersen等， 2016） 並不是 在DST期間控制地塞米松血漿濃度（Menke等，2016）。
總之，我們發現了表觀遺傳 為 在CRH基因中，與成癮神經生物學相關的文獻，在患有性慾亢進的男性中，可能有助於闡明性慾紊亂的病理生理機制。
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