Ley de Recompensas Naturales y de Drogas sobre Mecanismos de Plasticidad Neural Comunes con ΔFosB como un Mediador Clave (2013)

Este estudio examinó los efectos de la recompensa sexual en DeltaFosB y los efectos de DeltaFosB en el comportamiento y la recompensa sexuales. Se descubrió que los cambios moleculares estándar que se sabe que ocurren con la adicción a las drogas son los mismos que ocurren con el sexo. En otras palabras, DeltaFosB evolucionó para estímulos sexuales, pero las drogas secuestran este mismo mecanismo. Esto pone fin al debate sobre cómo las adicciones a las drogas son diferentes de las adicciones conductuales, y cómo las adicciones conductuales son simplemente compulsiones (lo que sea que eso signifique). Los mismos circuitos, los mismos mecanismos, los mismos cambios celulares, los mismos comportamientos asociados, con pequeñas diferencias.

J Neurosci. 2013 20 de febrero;33(8):3434-3442.

Estudio completo

Lanzadores KK , Vialou V , Nestler EJ , Laviolette SR , Lehman MN , Coolen LM.

Fuente

Departamento de Anatomía y Biología Celular, Facultad de Medicina y Odontología Schulich, Universidad de Western Ontario, London, Ontario N6A 3K7, Canadá, Departamento de Fisiología Molecular e Integrativa, Universidad de Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Departamento de Neurociencia Fishberg y Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, Nueva York, Nueva York 10029, y Departamentos de Neurobiología y Ciencias Anatómicas y Fisiología y Biofísica, Centro Médico de la Universidad de Mississippi, Jackson, Mississippi 39216.

Resumen

Las drogas de abuso inducen neuroplasticidad en la vía natural de recompensa, específicamente en el núcleo accumbens (NAc), lo que provoca el desarrollo y la manifestación de conductas adictivas. Evidencia reciente sugiere que las recompensas naturales pueden causar cambios similares en el NAc, lo que indica que las drogas podrían activar mecanismos de plasticidad compartidos con las recompensas naturales, permitiendo una interacción única entre las recompensas naturales y las inducidas por drogas.

En este estudio, demostramos que la experiencia sexual en ratas macho cuando son seguidos por períodos cortos o prolongados de pérdida de la recompensa sexual provoca una mayor recompensa de anfetamina, indicada por la preferencia de lugar condicionada sensibilizada por anfetamina de dosis baja (0.5 mg / kg). Además, el inicio, pero no la expresión a más largo plazo, de la mejora de la recompensa de anfetamina se correlacionó con un aumento transitorio de las espinas dendríticas en la NAc. A continuación, se estableció un papel crítico para el factor de transcripción ΔFosB en la recompensa de anfetamina aumentada inducida por la experiencia sexual y los aumentos asociados en las espinas dendríticas en las neuronas NAc utilizando la transferencia de genes de vectores virales de la pareja de unión dominante-negativa ΔJunD. Además, se demostró que la recompensa mejorada del fármaco inducida por la experiencia sexual, ΔFosB y la espinogénesis dependen de la activación del receptor D1 de dopamina inducida por el apareamiento en la NAc. El bloqueo farmacológico del receptor D1, pero no el receptor D2, en la NAc durante el comportamiento sexual atenuó la inducción de osFosB y previno un aumento de la espinogénesis y una recompensa de anfetamina sensibilizada.

En conjunto, estos hallazgos demuestran que las drogas de abuso y las conductas de recompensa natural actúan sobre mecanismos moleculares y celulares comunes de plasticidad que controlan la vulnerabilidad a la adicción a las drogas, y que esta mayor vulnerabilidad está mediada por ΔFosB y sus objetivos transcripcionales posteriores.

Introducción

Los comportamientos de recompensa natural y la recompensa de la droga convergen en una vía neural común, el sistema de dopamina mesolímbica (DA), en el que el núcleo accumbens (NAc) desempeña un papel central (Kelley, 2004). Las drogas de abuso inducen la neuroplasticidad en el sistema mesolímbico, que desempeña un papel putativo en la transición del uso de drogas a la adicción a las drogas (Hyman et al., 2006; Kauer y Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob y Volkow, 2010; Lobo, 2010a; Mameli y Luscher, 2011). Se ha planteado la hipótesis de que los medicamentos y las recompensas naturales no activan las mismas neuronas en el sistema mesolímbico y, por lo tanto, los medicamentos se activan y alteran de forma única en este circuito. (Cameron y Carelli, 2012). Sin embargo, se ha vuelto cada vez más claro que las recompensas naturales y de drogas afectan el sistema mesolímbico en formas similares y diferentes que permiten una interacción entre la recompensa natural, específicamente recompensa de sexo, y los efectos de las drogas de abuso. (Frohmader et al., 2010a; Lanzadores et al., 2010a; Olsen, 2011).

El comportamiento sexual es altamente gratificante ( Tenk et al., 2009 ),

  • y la experiencia sexual causa conductas sensibilizadas relacionadas con las drogas, incluida la sensibilización cruzada a la actividad locomotora inducida por la anfetamina (Amph) (Bradley y Meisel, 2001; Lanzadores et al., 2010a)
  • y recompensa de Amph mejorada (Lanzadores et al., 2010a).
  • Además, la experiencia sexual induce plasticidad neural en la NAc similar a la inducida por la exposición a los psicoestimulantes, incluido el aumento de la densidad de la columna dendrítica. (Meisel y Mullins, 2006; Lanzadores et al., 2010a),
  • tráfico alterado del receptor de glutamato, y disminución de la fuerza sináptica en neuronas de cáscara NAc prefrontal-respondiendo (Lanzadores et al., 2012).
  • Finalmente, se encontró que los períodos de abstinencia de la experiencia sexual son críticos para la recompensa de Amph mejorada, la espinogénesis NAc (Lanzadores et al., 2010a), y el tráfico de receptores de glutamato (Lanzadores et al., 2012).

Estos hallazgos sugieren que las experiencias de recompensa natural y de drogas comparten mecanismos comunes de plasticidad neuronal, que a su vez influyen en la vulnerabilidad al abuso de sustancias.

El objetivo del presente estudio fue determinar los mecanismos celulares que median la plasticidad inducida por la experiencia sexual, la cual a su vez provoca una mayor recompensa por drogas. Específicamente, se investigó el papel del factor de transcripción ΔFosB porque está involucrado en los efectos de las recompensas naturales y las drogas ( Nestler et al., 2001 ; Werme et al., 2002 ; Olausson et al., 2006 ; Wallace et al., 2008 ; Hedges et al., 2009 ; Pitchers et al., 2010b ). Además, se examinó el papel de los receptores de dopamina D1 (D1R) en la plasticidad neuronal inducida por la experiencia sexual porque la inducción de ΔFosB en el NAc y el aumento de la densidad de espinas después de la administración de psicoestimulantes se expresan en neuronas que contienen D1R ( Lee et al., 2006 ; Kim et al., 2009 ) y dependen de la activación de D1R ( Zhang et al., 2002 ).

Aquí, utilizamos la expresión mediada por vector viral de un socio de unión dominante-negativo para ΔFosB, el etiquetado diOlístico y las manipulaciones farmacológicas para probar la hipótesis de que los efectos de sensibilización cruzada de la experiencia sexual seguidos de la abstinencia de recompensa en la recompensa de Amph mejorada están mediados por Inducción dependiente de D1R de ΔFosB en el NAc y posterior aumento de la densidad de la columna vertebral del NAc. En conjunto, los hallazgos proporcionan evidencia de que las recompensas naturales y de medicamentos comparten mecanismos comunes de plasticidad neuronal, con ΔFosB como mediador crítico.

Materiales y Métodos

Los animales

Adultos machos (225 – 250 g al llegar) y hembras (210 – 220 g) ratas Sprague Dawley (Charles River Laboratories) se alojaron en jaulas de plexiglás en parejas del mismo sexo a lo largo de los experimentos, bajo regulación de temperatura y humedad y en un 12 / 12 h Ciclo claro / oscuro con comida y agua disponible gratuitamente. Las parejas femeninas para las sesiones de apareamiento fueron ovariectomizadas y recibieron implantes subcutáneos que contenían 5% de benzoato de estradiol (Sigma-Aldrich) e inyecciones de 500 μg de progesterona (en 0.1 ml de aceite de sésamo; Sigma-Aldrich) 4 h antes de la prueba. Todos los procedimientos fueron aprobados por los Comités de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Western Ontario y la Universidad de Michigan y se ajustaron a las directrices del Consejo Canadiense de Cuidado de Animales e Institutos Nacionales de la Salud que involucran animales vertebrados en investigación.

Comportamiento sexual.

Las sesiones de apareamiento ocurrieron durante la fase oscura temprana (entre 2 y 6 h después del inicio del período oscuro) bajo iluminación roja tenue, en jaulas de prueba limpias (60 × 45 × 50 cm). Las ratas macho se aparearon hasta la eyaculación durante 4 o 5 sesiones de apareamiento diarias. Se eligieron cinco sesiones porque previamente hemos demostrado que este paradigma causa facilitación a largo plazo del comportamiento sexual ( Pitchers et al., 2010b ), sensibilización cruzada a la actividad locomotora de Amph ( Pitchers et al., 2010a ) y recompensa ( Pitchers et al., 2010a ). La eyaculación se eligió como el punto final de cada sesión de apareamiento porque previamente demostramos que es esencial para los efectos de la experiencia sexual en la sensibilización locomotora de Amph ( Pitchers et al., 2010a ), lo cual no ocurrió cuando se permitió que los animales se aparearan con hembras sin mostrar eyaculación. Los parámetros de comportamiento sexual (es decir, latencia hasta la primera monta, intromisión y eyaculación, y número de montas e intromisiones) se registraron como se describió anteriormente ( Pitchers et al., 2010b ). Para todos los experimentos, los grupos sexualmente experimentados se igualaron en cuanto al comportamiento sexual (número total de eyaculaciones y latencia hasta la eyaculación durante cada sesión de apareamiento). Después de la quinta sesión de apareamiento, los machos permanecieron alojados con parejas del mismo sexo y no se les permitió aparearse durante períodos de abstinencia sexual de 1, 7 o 28 días. Los animales que permanecieron sexualmente ingenuos fueron manipulados y alojados en las mismas habitaciones que los machos sexualmente experimentados. Además, los controles ingenuos fueron colocados en jaulas de prueba limpias durante una hora durante 5 días consecutivos, sin acceso a una hembra receptiva.

Expresión de BFosB.

Los animales fueron anestesiados profundamente (pentobarbital sódico; 390 mg/kg; ip) y perfundidos intracardíacamente con 50 ml de solución salina al 0.9%, seguido de 500 ml de paraformaldehído al 4% (Sigma-Aldrich) en tampón fosfato (PB) 0.1 m para los experimentos de punto temporal y antagonista DR. Los cerebros fueron extraídos y postfijados durante 1 h a temperatura ambiente en el mismo fijador, luego almacenados a 4 °C en sacarosa al 20% y azida sódica al 0.01% en PB 0.1 m. Para los experimentos antagonista DR, los cerebros fueron extraídos y divididos por la mitad a lo largo del eje sagital. Una mitad fue almacenada en PB y utilizada para DiOlistics, y la otra fue procesada para ΔFosB. Se cortaron secciones coronales (35 μm) con un micrótomo de congelación (Microm H400R), se recolectaron en cuatro series paralelas en solución crioprotectora (30 % de sacarosa y 30 % de etilenglicol en PB 0.1 M) y se almacenaron a −20 °C. Las secciones flotantes se lavaron abundantemente con PBS 0.1 M, pH 7.35, entre incubaciones, y todos los pasos se realizaron a temperatura ambiente. Las secciones se expusieron a H₂O₂ al 1 % ( 10 min) y a la solución de incubación (1 h; PBS que contenía 0.1 % de BSA, Fisher; y 0.4 % de Triton X-100, Sigma-Aldrich). Las secciones se incubaron durante la noche con un anticuerpo policlonal de conejo pan-FosB (1:5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology), previamente validado ( Perrotti et al., 2004 , 2008 ; Pitchers et al., 2010b ). El anticuerpo pan-FosB se generó contra una región interna compartida por FosB y ΔFosB, y se ha caracterizado previamente para visualizar específicamente las células ΔFosB en los puntos temporales utilizados en este estudio (>1 día después del estímulo) ( Perrotti et al., 2004 , 2008 ; Pitchers et al., 2010b ). A continuación, las secciones se incubaron con IgG de cabra anti-conejo conjugada con biotina (1 h; 1:500 en PBS+; Vector Laboratories), avidina-biotina-peroxidasa de rábano picante (1 h; ABC elite; 1:1000 en PBS; Vector Laboratories) y 0.02 % de tetracloruro de 3,3′-diaminobencidina (10 min; Sigma-Aldrich) con 0.02 % de sulfato de níquel en PB 0.1 M con peróxido de hidrógeno (0.015 %). Las secciones se montaron en portaobjetos de vidrio Superfrost plus (Fisher) y se cubrieron con xileno de ftalato de dibutilo.

Se contaron los números de células ΔFosB-IR en la corteza y el núcleo del NAc dentro de áreas de análisis estándar (400 × 600 μm) como se describió previamente ( Pitchers et al., 2010b ). Se contaron dos secciones por subregión del NAc, promediando por animal. En el experimento de punto temporal, los números de células ΔFosB-IR se expresaron como un cambio de pliegue del grupo control ingenuo en el punto temporal apropiado y se compararon entre los grupos experimentados e ingenuos para cada subregión en cada punto temporal individual usando pruebas t no pareadas con un nivel de significancia de p < 0.05. En los experimentos de ΔJunD-AAV y antagonista DR, se usó un ANOVA de dos vías o de una vía, respectivamente, y el método de Holm-Sidak. Además, se contabilizaron las células ΔFosB-IR en el estriado dorsal (área de análisis: 200 × 600 μm), inmediatamente dorsal al NAc y adyacente al ventrículo lateral, en todos los animales del experimento con antagonistas de DR. Se utilizaron análisis de varianza unidireccional (ANOVA) y pruebas t para comparar los grupos.

DiOlistics.

Para el punto temporal y el experimento con vector viral ΔJunD, las ratas fueron perfundidas intracardíacamente con 50 ml de solución salina (0.9%), seguido de 500 ml de paraformaldehído al 2% en PB 0.1 m. Los cerebros fueron seccionados (100 μm coronal) usando un vibrátomo (Microm) y las secciones se almacenaron en PB 0.1 m con azida de sodio al 0.01% a 4 °C. El recubrimiento de partículas de tungsteno (1.3 μm de diámetro, Bio-Rad) con el colorante de carbocianina lipofílico DiI (1,1′-dioctadecil-3,3,3′3′-tetrametilindocarbocianina perclorato; Invitrogen) se realizó como se describió previamente ( Forlano y Woolley, 2010 ). Las partículas de tungsteno recubiertas con DiI se introdujeron en el tejido a 160–180 psi utilizando el sistema Helios Gene Gun (Bio-Rad) a través de un filtro con un tamaño de poro de 3.0 μm (BD Biosciences) y se dejaron difundir a través de las membranas neuronales en PB 0.1 m durante 24 h mientras estaban protegidas de la luz a 4 °C. A continuación, las secciones se postfijaron en paraformaldehído al 4 % en PB durante 3 h a temperatura ambiente, se lavaron en PB y se montaron en cámaras selladas con marco (Bio-Rad) con gelvatol que contenía el agente antifluorescencia 1,4-diazabiciclo(2,2)octano (50 mg/ml, Sigma-Aldrich) ( Lennette, 1978 ).

Las neuronas marcadas con DiI se visualizaron mediante un microscopio confocal Zeiss LSM 510 m ( Carl Zeiss ) y un láser de helio/neón de 543 nm. Para cada animal, se utilizaron de 2 a 5 neuronas en cada subregión del NAc, o en la corteza (según su ubicación en relación con puntos de referencia, como el ventrículo lateral y la comisura anterior) en los experimentos con ΔJunD-AAV y antagonistas de DR, para localizar una región de interés en una dendrita de segundo orden para la cuantificación de espinas. Para cada neurona, se analizaron de 2 a 4 dendritas para cuantificar una longitud dendrítica total de 40 a 100 μm. Se capturaron segmentos dendríticos usando un objetivo de inmersión en agua de 40× a intervalos de 0.25 μm a lo largo del eje z , y se reconstruyó una imagen 3D ( Zeiss ) y se sometió a deconvolución (Autoquant X, Media Cybernetics) usando la configuración PSF adaptativa (ciega) y teórica según lo recomendado por el software. La densidad de espinas se cuantificó usando el módulo Filament del paquete de software Imaris (versión 7.0, Bitplane). El número de espinas dendríticas se expresó por 10 μm, promediado para cada neurona y luego para cada animal. Las diferencias estadísticas se determinaron usando ANOVAs de dos vías en el experimento de series temporales entre animales sexualmente ingenuos y experimentados en cada punto temporal (factores: experiencia sexual y subregión NAc) y en el experimento ΔJunD (factores: experiencia sexual y vector viral), y ANOVA de una vía en el experimento antagonista DR. Las comparaciones entre grupos se realizaron mediante el método de Holm-Sidak con un nivel de significancia de p < 0.05.

Preferencia de lugar condicionado.

El diseño experimental del CPP fue idéntico al descrito previamente ( Pitchers et al., 2010a ), utilizando un aparato de tres compartimentos imparcial (Med Associates) y un diseño imparcial, con un único ensayo de condicionamiento por emparejamiento de sulfato de d-anfetamina (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg/ml/kg sc calculado en base a la base libre) en la cámara emparejada y solución salina en la cámara no emparejada durante días alternos, y realizado durante la primera mitad de la fase de luz. Los animales de control recibieron solución salina en ambas cámaras.

Las puntuaciones CPP se calcularon para cada animal como el tiempo transcurrido (en segundos) en la cámara emparejada durante la post-prueba menos la pre-prueba. Se utilizaron ANOVAs unidireccionales y el método de Holm-Sidak para comparar los grupos en los experimentos de puntos temporales. Se utilizó la prueba t no pareada con una significancia establecida en p < 0.05 para comparar Naive-Sal y Naive Amph dentro de cada punto temporal en el experimento de puntos temporales, y dentro de cada tratamiento de vector viral en el experimento ΔJunD. En el experimento de tiempo, se utilizaron ANOVAs unidireccionales y el método de Holm-Sidak para comparar los grupos sexualmente experimentados (Exp-Sal, 7 d Exp Amph y 28 d Exp Amph), y se utilizó la prueba t no pareada para comparar los 2 grupos ingenuos. Se utilizó ANOVA bidireccional y el método de Holm-Sidak para comparar todos los grupos en el experimento del antagonista DR. Se utilizaron dos pruebas t no pareadas para comparar los grupos Naive-Sal y Naive Amph con cada condición de tratamiento con vector viral (GFP o ΔJunD), ya que los datos fueron demasiado variables en los grupos ΔJunD para permitir un análisis ANOVA. Todos los niveles de significancia se establecieron en p < 0.05.

Experimentos de vectores virales.

Se anestesiaron ratas macho con ketamina (87 mg/ml/kg; ip) y xilacina (13 mg/ml/kg ip), se colocaron en un aparato estereotáxico (Kopf Instruments) y recibieron microinyecciones bilaterales de vectores virales adenoasociados recombinantes que codificaban solo GFP (proteína fluorescente verde) o ΔJunD (socio de unión dominante negativo de ΔFosB) y GFP, en el NAc (coordenadas: AP +1.5, ML ±1.2 desde el bregma; DV −7.6 desde el cráneo), en un volumen de 1.5 μl/hemisferio durante 7 min utilizando una jeringa Hamilton (Harvard Apparatus). ΔJunD disminuye la transcripción mediada por ΔFosB al heterodimerizar competitivamente con ΔFosB y, por lo tanto, prevenir la unión de ΔFosB a la región AP-1 dentro de las regiones promotoras de los genes diana ( Winstanley et al., 2007 ; Pitchers et al., 2010b ). Aunque ΔJunD se une con alta afinidad a ΔFosB, es posible que algunos de los efectos observados de ΔJunD puedan estar mediados por el antagonismo de otras proteínas AP-1. Sin embargo, parece que ΔFosB es la proteína AP-1 predominante expresada en las condiciones probadas ( Pitchers et al., 2010b ). Entre 3 y 4 semanas después, los animales recibieron experiencia sexual durante 4 sesiones de apareamiento consecutivas o permanecieron ingenuos para crear 4 grupos: GFP sexualmente ingenuos, GFP sexualmente experimentados, ΔJunD sexualmente ingenuos y ΔJunD sexualmente experimentados. La experiencia sexual consistió en 4 sesiones de apareamiento diarias consecutivas. Se realizaron pruebas de CPP y diOlistics en los animales. La verificación de los sitios de inyección se realizó como se describió previamente ( Pitchers et al., 2010b ). Secciones de NAc (coronal; 100 μm) se procesaron inmunológicamente para GFP (1:20,000; anticuerpo anti-GFP de conejo; Invitrogen). La propagación del virus se limitó principalmente a la porción de la corteza del NAc, con propagación adicional al núcleo.

Antagonistas de D1R / D2R.

Se anestesiaron ratas macho mediante una inyección intraperitoneal (0.1 ml/kg) de ketamina (87 mg/ml) y xilacina (13 mg/ml), y se colocaron en un aparato estereotáxico (Kopf Instruments). Se bajaron cánulas guía bilaterales de calibre 21 (Plastics One) hacia el núcleo accumbens (NAc) a AP +1.7, ML ±1.2 desde el bregma; −6.4 DV desde el cráneo y se fijaron con acrílico dental, adherido a tres tornillos insertados en el cráneo. Los animales fueron manipulados diariamente para habituarse a los procedimientos de infusión durante un período de recuperación de 2 semanas. Quince minutos antes del inicio de cada una de las 4 sesiones diarias de apareamiento mediante la introducción de la hembra receptiva, las ratas macho recibieron microinyecciones bilaterales del antagonista del receptor D1R R(+)SCH-23390 hidrocloruro (Sigma-Aldrich), el antagonista del receptor D2 (D2R) S-(-)eticloprida hidrocloruro (Sigma-Aldrich) disueltos en solución salina estéril (0.9%; cada uno a 10 μg en 1 μl por hemisferio; disuelto en solución salina al 0.9%), o solución salina (1.0 μl por hemisferio), a una velocidad de flujo de 1.0 μl/min durante un intervalo de 1 min seguido de 1 min con la cánula de inyección colocada para la difusión del fármaco. El volumen de esta inyección infundirá tanto el núcleo como la corteza, ya que las infusiones de 0.5 μl están restringidas a las subdivisiones de la corteza o el núcleo ( Laviolette et al., 2008 ). Las dosis se basaron en estudios previos que demostraron que estas dosis o menores afectaban el comportamiento de recompensa natural o inducido por drogas ( Laviolette et al., 2008 ; Roberts et al., 2012 ). Los machos de control permanecieron sexualmente ingenuos, pero recibieron solución salina intra-NAc antes de ser colocados en la jaula de prueba vacía, durante 4 sesiones de manipulación diarias. Una semana después de la última sesión de apareamiento o manipulación, se evaluó a los machos para Amph CPP, y se realizó un análisis de espinas y ΔFosB. El uso de cuatro sesiones, en lugar de cinco como en los otros experimentos, se eligió para eliminar el daño excesivo al NAc causado por las infusiones repetidas y así permitir el análisis de espinas y ΔFosB. De hecho, no se observó daño, y los análisis de espinas y ΔFosB en el NAc de los animales con infusión de solución salina mostraron datos similares a los de los grupos sin infusión en los experimentos previos. Se utilizó un ANOVA de dos vías y el método de Holm-Sidak con un nivel de significancia establecido en p < 0.05 para determinar la facilitación del comportamiento sexual inducida por la experiencia sexual.

Resultados

La regulación positiva de experiencedFosB inducida por el sexo es duradera

Primero, se determinaron las correlaciones temporales entre los cambios inducidos por la experiencia sexual en la expresión de ΔFosB, las espinas dendríticas en el NAc y Amph-CPP, específicamente después de períodos cortos y prolongados de abstinencia de recompensa sexual (7 o 28 días). Previamente, se demostró que la experiencia sexual de 5 sesiones de apareamiento diarias causó una acumulación de ΔFosB en todo el sistema mesolímbico, notablemente en el NAc ( Wallace et al., 2008 ; Pitchers et al., 2010b ). En estos estudios anteriores, los niveles de ΔFosB se midieron dentro de 1 día después del comportamiento sexual, y no se sabía si la acumulación de ΔFosB persistía después de períodos prolongados de abstinencia de recompensa. Los machos con experiencia sexual fueron perfundidos 1, 7 o 28 días después de la última de 5 sesiones de apareamiento diarias, durante las cuales los machos se aparearon hasta una eyaculación. Los controles sexualmente ingenuos fueron perfundidos en el mismo punto temporal después de la última de 5 sesiones de manipulación diarias. El número de células ΔFosB-IR en la corteza y el núcleo del NAc fue significativamente mayor que en los controles sexualmente ingenuos en todos los momentos ( Fig. 1 A , corteza; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Fig. 1 B : núcleo; 1 d, p = 0.024; 7 d, p < 0.001; 28 d, p < 0.001), excepto en la corteza del NAc después de 28 días de abstinencia ( p = 0.280). Por lo tanto, la regulación positiva de ΔFosB persiste durante la abstinencia después de la experiencia sexual durante un período de al menos 28 días.

Figura 1.     

Figura 1.     

La experiencia sexual provocó un aumento inmediato y persistente en el número de células ΔFosB-IR. Cambio relativo en el número de células ΔFosB-IR en la corteza ( A ) y el núcleo ( B ) del NAc en animales con experiencia sexual (negro) en comparación con controles sexualmente ingenuos (blanco) ( n = 4 por grupo). Los datos son la media del grupo ± SEM. * p < 0.05, diferencia significativa en comparación con los controles ingenuos. Representativo de imágenes de Naive 1 d ( C ), Exp 1 d ( D ), Exp 7 d ( E ) y Exp 28 d ( F ). ac, comisura anterior. Barra de escala, 100 μm.

El aumento inducido por el sexo en las espinas dendríticas es transitorio

Pitchers et al. (2010a) informaron previamente, utilizando técnicas de impregnación de Golgi, que la experiencia sexual seguida de 7 días, pero no de 1 día, de abstinencia de recompensa causó un aumento significativo de la ramificación dendrítica y del número de espinas dendríticas en las neuronas de la corteza y el núcleo del NAc ( Pitchers et al., 2010a ). Aquí, se examinó la espinogénesis en machos sexualmente ingenuos y experimentados, ya sea 7 o 28 días después de la última sesión de apareamiento. Los hallazgos actuales, utilizando un método de marcaje diOlistics, confirmaron que la experiencia sexual seguida de un período de abstinencia sexual de 7 días aumentó el número de espinas dendríticas ( F (1,8) = 9.616, p = 0.015; Fig. 2 A–C ). Específicamente, el número de espinas dendríticas aumentó significativamente en la corteza y el núcleo del NAc ( Fig. 2 A : corteza, p = 0.011; núcleo, p = 0.044). Sin embargo, este aumento de la densidad de espinas fue transitorio y ya no se detectó después de un período prolongado de abstinencia sexual de 28 días en ninguna de las subregiones del NAc ( Fig. 2 B ).

Figura 2.     

Figura 2.    

La experiencia sexual causó un aumento en el número de espinas dendríticas en la NAc y sensibilizó la recompensa de Amph. A, B, El número de espinas dendríticas en la concha NAc y el núcleo de 7 d (A) o 28 d (DB de animales sexualmente ingenuos [blancos] y experimentados [negros]; n = 4 o 5). Los datos son media grupal ± SEM. #p <0.05, diferencia significativa en comparación con los controles ingenuos. C, Segmentos dendríticos representativos de los grupos Naive 7 d y Exp 7 d utilizados para cuantificar la densidad de la columna vertebral. Barra de escala, 3 μm. D, La cantidad de tiempo que pasó en la cámara emparejada (Anf o solución salina) durante la prueba posterior menos la prueba previa (puntuación CPP) para animales sexualmente ingenuos (blancos) o experimentados (negros) analizados con 7 d o 28 d después del apareamiento final o sesión de manejo: Naive-Sal (7 d después del manejo; n = 8), Naive Amph (7 d después de la manipulación; n = 9), Exp-Sal (grupos combinados de animales probaron 7 d o 28 d después del apareamiento; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d después del apareamiento; n = 9), y 28 d Exp Amph (28 d después del apareamiento; n = 11). Los grupos de Sal recibieron a Sal emparejado con ambas cámaras. *p <0.05, diferencia significativa en comparación con los controles de solución salina con experiencia sexual.

La recompensa de Amph sensibilizada inducida por el sexo es duradera

Anteriormente demostramos que la experiencia sexual seguida de 7 a 10 días de abstinencia resultó en una mayor recompensa de anfetamina ( Pitchers et al., 2010a ). Específicamente, los animales con experiencia sexual desarrollaron una preferencia de lugar condicionada (PPC) significativa para dosis más bajas de anfetamina (0.5 o 1.0 mg/kg) que no indujo PPC en los controles sin experiencia sexual. El presente estudio confirmó y amplió estos resultados previos al demostrar una mayor recompensa de anfetamina en animales con experiencia sexual tanto después de un período de abstinencia sexual de 7 días como de 28 días ( Fig. 2 D ; F (2,24) = 4.971, p = 0.016). Específicamente, los animales sexualmente experimentados con un período de abstinencia de 7 o 28 días pasaron significativamente más tiempo en la cámara asociada con Amph durante la prueba posterior en comparación con los controles negativos sexualmente experimentados que recibieron solución salina en ambas cámaras ( Fig. 2 D : Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Confirmando hallazgos previos, los animales sexualmente ingenuos no pasaron más tiempo en la cámara asociada con Amph durante la prueba posterior y no difirieron en la preferencia del grupo de control de solución salina sexualmente ingenuo ( Fig. 2 D ) ( Pitchers et al., 2010a ).

ActivityLa actividad de FosB es crítica para la recompensa de Amph sensibilizada inducida por la experiencia sexual

Los resultados obtenidos hasta el momento demuestran que la experiencia sexual provocó una acumulación duradera de ΔFosB en las neuronas del NAc correlacionada con una mayor recompensa de Amph . Para determinar si el aumento de la actividad de ΔFosB es crítico para la mayor recompensa de Amph, se sobreexpresó ΔJunD, un socio de unión dominante negativo de ΔFosB que suprime la transcripción mediada por ΔFosB ( Winstanley et al., 2007 ), mediante transferencia génica mediada por vector viral en el NAc ( Fig. 3 A , B ). Los resultados de las pruebas de CPP de Amph mostraron que la atenuación de la actividad de ΔFosB mediante la expresión de ΔJunD en el NAc previno los efectos de la experiencia sexual y la abstinencia de recompensa sexual de 7 días sobre la mayor recompensa de Amph. Los animales ΔJunD con experiencia sexual no formaron un CPP significativo para Amph y no difirieron de los animales ΔJunD sexualmente ingenuos ( Fig. 3 B ). Por el contrario, los animales de control GFP con experiencia sexual formaron un CPP para Amph como lo indica una puntuación de CPP significativamente mayor en comparación con los controles GFP sexualmente ingenuos ( Fig. 3 B , p = 0.018).

Figura 3.    

Figura 3.    

La atenuación de la actividad de ΔFosB en el NAc bloqueó la recompensa de AMPH sensibilizada y el aumento en el número de espinas del NAc en animales sexualmente experimentados . A , Imágenes representativas de la expresión de GFP en tres animales que recibieron una inyección de ΔJunD viral adenoasociado recombinante dirigida al núcleo accumbens, ilustrando sitios de inyección pequeños (izquierda), intermedios (medio) y grandes (derecha). ac, comisura anterior; LV, ventrículo lateral. Barra de escala, 250 μm. B , Ilustración esquemática de las ubicaciones más prominentes y patrones de propagación del virus. En todos los animales, se detectó GFP en la corteza, pero la propagación al núcleo fue variable. C , Cantidad de tiempo pasado en la cámara emparejada con Amph durante la post-prueba menos la pre-prueba (puntuación CPP) para animales sexualmente ingenuos (blanco) y experimentados (negro) que recibieron una inyección de vector de control GFP (Ingenuos, n = 9; Experimentados, n = 10) o vector ΔJunD (Ingenuos, n = 9; Experimentados, n = 9). D , Imágenes representativas de segmentos dendríticos de GFP y ΔJunD sexualmente experimentados utilizados para cuantificar la densidad de espinas. Barra de escala, 3 μm. E , El número de espinas dendríticas en el NAc de animales sexualmente ingenuos (blanco) y experimentados (negro) que recibieron una inyección de vector de control GFP o vector ΔJunD. Los datos son media del grupo ± SEM. * p < 0.05, diferencia significativa en comparación con los controles ingenuos. # p < 0.05, diferencia significativa de los controles experimentados GFP.

Los efectos atenuantes de la sobreexpresión de ΔJunD no fueron resultado de una alteración del comportamiento sexual durante la adquisición de la experiencia sexual. Se ha demostrado previamente que la expresión de ΔJunD en el NAc previene la facilitación del comportamiento sexual después de la experiencia sexual ( Pitchers et al., 2010b ). De hecho, esto se confirmó en el presente experimento. Los animales control GFP mostraron latencias más cortas para la monta, la intromisión y la eyaculación, y menos montas e intromisiones durante el cuarto día consecutivo de las pruebas de apareamiento, en comparación con el primer día de apareamiento ( Tabla 1 ). Por el contrario, los animales inyectados con ΔJunD no mostraron latencias significativamente más cortas para la monta o la intromisión ni un menor número de montas durante el cuarto día de apareamiento en comparación con el primero. Por lo tanto, las infusiones de ΔJunD en el NAc atenuaron los efectos de la experiencia sexual. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en ninguno de los parámetros de apareamiento entre los grupos de control GFP y los grupos infundidos con ΔJunD durante ninguna de las pruebas de apareamiento, lo que indica que los efectos de las infusiones de ΔJunD en la sensibilización de Amph CPP inducida por la experiencia sexual no son el resultado de diferencias en la experiencia de apareamiento per se ( Tabla 1 ).

Ver esta tabla:     

Tabla 1.    

Parámetros del comportamiento sexual durante la adquisición de la experiencia sexual en grupos que recibieron infusiones en el NAc de vectores virales que expresaban GFP o ΔJunD.

ΔFosB es crítico para el aumento inducido por la experiencia sexual en espinas dendríticas NAc

ActivityLa actividad de FosB también fue necesaria para el aumento de la densidad de la columna vertebral de las neuronas NAc después de la experiencia sexual y la abstinencia de recompensa sexual 7 d ( C,D). Para el análisis de la columna vertebral en la NAc de los animales descritos anteriormente para la CPP, el ANOVA de dos vías mostró efectos significativos tanto de la experiencia sexual (F(1,34) = 31.768, p <0.001) y tratamiento con vectores virales (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), así como una interacción (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Específicamente, los animales con control de GFP con experiencia sexual tenían un mayor número de espinas NAc en comparación con los controles de GFP sexualmente ingenuos ( D: p <0.001), lo que confirma nuestro hallazgo anterior (Lanzadores et al., 2010a). En contraste, los animales ΔJunD con experiencia sexual no fueron significativamente diferentes de los grupos unJunD sexualmente ingenuos, y fueron significativamente más bajos en comparación con los animales control con GFP con experiencia sexual ( D: p <0.001). Por lo tanto, la expresión de ΔJunD en NAc bloqueó los efectos de la experiencia sexual y recompensa la abstinencia en la espinogénesis de NAc.

El antagonista de D1R bloquea la regulación ΔFosB inducida por la experiencia sexual

Para determinar si la activación de D1R o D2R en el NAc durante el apareamiento es necesaria para la regulación positiva de ΔFosB inducida por la experiencia sexual y la CPP sensibilizada a Amph, los animales recibieron infusiones locales de un antagonista de D1R o D2R (o solución salina) en el NAc 15 minutos antes de cada una de las 4 sesiones de apareamiento diarias consecutivas. Es importante destacar que ni las infusiones de antagonistas de D1R ni de D2R en el NAc afectaron el inicio o la expresión del comportamiento sexual durante ninguna de las sesiones de apareamiento ( Fig. 4 D–F ). Asimismo, el antagonismo de D1R o D2R no impidió los efectos facilitadores de la experiencia sexual en el apareamiento, ya que todos los grupos demostraron facilitación del comportamiento sexual , evidenciada por latencias de eyaculación más cortas en el día 4 en comparación con el día 1 ( Fig. 4 F ) ( F (1,40) = 37.113, p < 0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p < 0.001).

Figura 4.    

Figura 4.    

Los antagonistas de los receptores de dopamina infundidos en el NAc no afectaron el comportamiento sexual. Secciones coronales del NAc ( A , +2.2; B , +1.7; C , +1.2 desde el bregma) que indican los sitios de inyección intra-NAc para todos los animales. Las cánulas eran bilaterales, pero se representan unilateralmente para facilitar la presentación de todos los animales (Naive-Sal, blanco, n = 7; Exp-Saline; gris oscuro, n = 9; Exp D1R Ant, gris claro, n = 9; Exp D2R Ant, negro, n = 8). ac, comisura anterior; LV, ventrículo lateral; CPu, núcleo caudado-putamen. Latencia de monta ( D ), latencia de intromisión ( E ) y latencia de eyaculación ( F ) para todos los grupos sexualmente experimentados (Saline, blanco; D1R Ant, gris; D2R Ant, negro). Los datos representan la media ± SEM. * p < 0.05, diferencia significativa entre el día 1 y el día 4 dentro del tratamiento.

El análisis del número de células ΔFosB-IR en el NAc 7 d después de la última infusión de NAc y la sesión de apareamiento o manejo reveló diferencias significativas entre los grupos tanto en la capa de NAc (F(3,29) = 18.070, p <0.001) y núcleo (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Primero, la experiencia sexual en controles infundidos con solución salina causó una regulación positiva significativa de ΔFosB en comparación con controles sexualmente ingenuos ( Aconcha p <0.001; Bnúcleo p <0.001), lo que confirma los resultados anteriores. El antagonismo de D1R, pero no D2R, previno o atenuó esta regulación positiva de ΔFosB. En el caparazón de NAc, los machos sexualmente experimentados tratados con antagonista D1R no mostraron un aumento en las células ΔFosB-IR en comparación con los controles sexualmente sin experiencia ( A: p = 0.110), y la expresión de ΔFosB fue significativamente menor en comparación con los machos de solución salina con experiencia sexual ( A: p = 0.002). En el núcleo de NAc, el antagonismo de D1R tuvo un efecto parcial: ΔFosB aumentó significativamente en los machos tratados con antagonistas de D1R en comparación con los controles de solución salina ingenua ( B: p = 0.031), pero esta regulación al alza fue significativamente menor en comparación con los hombres tratados con solución salina con experiencia sexual ( B: p = 0.012). El tratamiento con antagonistas de D2R no afectó la inducción de ΔFosB ya que los hombres con experiencia sexual que recibieron antagonistas de D2R tuvieron un número significativamente mayor de células ΔFosB-IR en comparación con los controles salinos ingenuos ( A: cáscara, p <0.001; Bnúcleo p <0.001) y machos tratados con antagonista D1R ( A: cáscara, p <0.001; Bnúcleo p = 0.013), y no difirió de los machos salinos con experiencia sexual.

Figura 5.     

Figura 5.     

El bloqueo de D1R en el NAc atenúa el aumento en el número de células ΔFosB-IR en el NAc de animales sexualmente experimentados. Cambio de pliegue en el número de células ΔFosB-IR en la corteza ( A ) y núcleo ( B ) del NAc en animales sexualmente experimentados (negro) en comparación con controles sexualmente ingenuos (blanco) (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). Los datos son la media del grupo ± SEM. * p < 0.05, diferencia significativa en comparación con los controles ingenuos. # p < 0.05, diferencia significativa en comparación con los animales experimentados con salina y D2R Ant. Representativo de imágenes de Naive Sal ( C ), Exp Sal ​​( D ), Exp D1R Ant ( E ) y Exp D2R Ant ( F ). ac, comisura anterior. Barra de escala, 100 μm.

Para controlar la posible propagación de antagonistas de D1R o D2R en el estriado dorsal, se analizó la expresión de ΔFosB en un área inmediatamente dorsal al NAc y adyacente al ventrículo lateral, ya que la inducción de ΔFosB en el estriado dorsal por psicoestimulantes y opiáceos depende de la actividad de D1R ( Zhang et al., 2002 ; Muller y Unterwald, 2005 ). La experiencia sexual aumentó el número de células ΔFosB-ir en el estriado dorsal en machos tratados con solución salina (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p < 0.001), lo que confirma nuestro informe anterior ( Pitchers et al., 2010b ). Además, ni la infusión de antagonistas D1R ni D2R en el NAc afectaron el ΔFosB inducido por la experiencia sexual en el estriado dorsal (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 células ir; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 células ir; p < 0.001 en comparación con los controles Naive-Sal). Estos hallazgos sugieren que la propagación de las infusiones de antagonistas se limitó principalmente al NAc.

Antagonista de D1R en bloques de NAc sensibilizados Amph recompensa

El bloqueo D1R en NAc durante el apareamiento también bloqueó la recompensa Amph mejorada inducida por la experiencia sexual, probó 7 d después de la última infusión de NAc y prueba de apareamiento (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Los animales con experiencia sexual que recibieron solución salina en el NAc durante las sesiones de apareamiento pasaron una cantidad significativamente mayor de tiempo en la cámara pareada Amph en comparación con los machos sexualmente ingenuos ( A, p = 0.025), confirmando resultados arriba. En contraste, los animales con experiencia sexual que recibieron antagonistas de D1R intra-NAc durante el apareamiento no formaron un CPP para Amph. No difirieron de los controles sexualmente ingenuos, y pasaron significativamente menos tiempo en la cámara emparejada con Amph en comparación con la solución salina ( A: p = 0.049) o antagonista de D2R ( A: p = 0.038) infundidos machos con experiencia sexual. Las infusiones de antagonistas de D2R no afectaron la recompensa de Amph mejorada ya que los animales con experiencia sexual con infusiones de antagonistas de D2R de NAc formaron una Amp-CPP significativa en comparación con los controles salinos ingenuos ( A: p = 0.040) y antagonistas de D1R animales experimentados ( A: p = 0.038), y no difirió de los machos salinos con experiencia sexual.

Figura 6.     

Figura 6.     

El bloqueo de los receptores D1 en la NAc elimina la recompensa de Amph sensibilizada y el aumento de las espinas dendríticas en animales con experiencia sexual. A, La cantidad de tiempo que pasó en la cámara emparejada con Amph durante la prueba posterior menos la prueba previa (puntuación de CPP, segundos) para la ingenuidad sexual (blanco, n = 6) y animales experimentados (negros) que recibieron solución salina (n = 7), antagonista de D1R (n = 9), o antagonista de D2R (n = 8). Los datos son media grupal ± SEM. *p <0.05, diferencia significativa en comparación con los controles de solución salina sin tratamiento previo. #p <0.05, diferencia significativa con respecto a los animales experimentados con D1R Ant. B, El número de espinas dendríticas (por 10 μm) para sexualmente ingenuo (blanco, n = 7) y animales experimentados (negros) que recibieron solución salina (n = 8), antagonista de D1R (n = 8), o antagonista de D2R (n = 8). Los datos son media grupal ± SEM. *p <0.05, diferencia significativa en comparación con los controles de solución salina sin tratamiento previo. #p <0.05, diferencia significativa con respecto a los controles de solución salina experimentados.

El tratamiento con antagonistas de D1R bloquea la espinogénesis de NAc inducida por la experiencia sexual

El análisis de la densidad de la columna vertebral en la NAc de estos mismos animales mostró que se requería la activación de D1R durante el apareamiento para aumentar la densidad de la columna vertebral NAc después de la experiencia sexual y 7 d de abstinencia por recompensa sexual ( B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Específicamente, los controles de solución salina con experiencia sexual y los animales antagonistas de D2R tenían un número significativamente mayor de espinas en comparación con los controles de solución salina sin experiencia sexual ( B: p <0.001) confirmando nuestros hallazgos previos (Lanzadores et al., 2010a) y los hallazgos con los vectores virales de control de GFP descritos anteriormente. En contraste, los animales infundidos con antagonistas de D1R experimentados sexualmente no difirieron de los controles infundidos con solución salina sexualmente ingenuos ( B). Hubo un efecto parcial de la infusión de antagonistas de D2R ya que los animales infundidos con D2R mostraron densidades de columna significativamente más bajas que los controles de solución salina con experiencia sexual ( B: p = 0.02), pero un número significativamente mayor de espinas en comparación con los controles salinos sexualmente ingenuos y los machos experimentados tratados con D1R (p <0.001; B). Por lo tanto, el bloqueo D1R en el NAc durante el apareamiento bloqueó los efectos de la experiencia sexual y recompensó la abstinencia en la espinogénesis del NAc.

Discusión

En el presente estudio, demostramos la sensibilización cruzada entre la recompensa natural y la recompensa farmacológica, cuando la recompensa natural es seguida por un período de abstinencia. Específicamente, mostramos que la experiencia con comportamiento sexual, seguida de 7 o 28 días de abstinencia, causa una mayor recompensa de anfetamina . Estos hallazgos tienen similitudes con el papel crítico establecido de un período de abstinencia de drogas de abuso en la incubación del deseo de drogas ( Lu et al., 2005 ; Thomas et al., 2008 ; Wolf, 2010b , 2012 ; Xue et al., 2012 ). Además, el ΔFosB inducido por la recompensa natural en el NAc es crítico para los efectos de sensibilización cruzada de la abstinencia de recompensa natural sobre la recompensa psicoestimulante, potencialmente a través de la espinogénesis en el NAc durante un período de abstinencia de recompensa. Demostramos que la acumulación de ΔFosB en el NAc después de la experiencia sexual es duradera y depende de la actividad del NAc D1R durante el apareamiento. A su vez, se demostró que esta regulación positiva de ΔFosB mediada por D1R en el NAc era fundamental para una mayor recompensa por Amph y una mayor densidad de espinas en el NAc, aunque estos resultados de la experiencia sexual dependen de un período de abstinencia de recompensa sexual ( Pitchers et al., 2010a ). Finalmente, demostramos que la espinogénesis del NAc puede contribuir al desarrollo inicial de la expresión a corto plazo de la recompensa sensibilizada por Amph, pero no es fundamental para la expresión continua de una mayor recompensa por drogas, ya que el aumento de la densidad de espinas en el NAc fue transitorio y se observó después de un período de abstinencia de 7 días, pero no de 28 días.

Se sabe desde hace tiempo que la dopamina se libera en el NAc durante la conducta de recompensa natural, incluida la conducta sexual. Tras la introducción de una hembra receptiva, la dopamina extracelular en el NAc aumenta y permanece elevada durante el apareamiento ( Fiorino et al., 1997 ). El presente estudio mostró que la infusión de antagonistas de los receptores de dopamina en el NAc durante el apareamiento no tuvo efecto sobre el inicio o la ejecución de la conducta sexual, lo que es consistente con la noción de que la dopamina no está involucrada en la expresión de la conducta de recompensa en sí, sino más bien en la atribución de la saliencia de incentivo de las señales relacionadas con el sexo ( Berridge y Robinson, 1998 ). De hecho, las señales predictivas de recompensa sexual causan la activación de neuronas dentro del sistema de recompensa dopaminérgico mesolímbico, incluidas las células dopaminérgicas en el área tegmental ventral y su objetivo, el NAc ( Balfour et al., 2004 ). El comportamiento sexual repetido induce ΔFosB en el NAc, que a su vez media el refuerzo del comportamiento sexual inducido por la experiencia ( Pitchers et al., 2010b ). Los resultados actuales muestran que la regulación positiva de ΔFosB inducida por el apareamiento depende, de hecho, de la activación de D1R en el NAc durante el apareamiento. Este hallazgo es consistente con estudios previos que muestran que la administración repetida de psicoestimulantes aumentó persistentemente ΔFosB en las neuronas espinosas medianas del NAc que expresan D1R ( Lee et al., 2006 ; Kim et al., 2009 ) y que dicha regulación positiva de ΔFosB depende de la activación de D1R ( Zhang et al., 2002 ). Además, las respuestas farmacológicas sensibilizadas, normalmente observadas en un animal con experiencia en drogas, pueden producirse en ausencia de exposición previa a drogas por la sobreexpresión de ΔFosB en neuronas que expresan D1R en el estriado ( Kelz et al., 1999 ). Por lo tanto, tanto las recompensas naturales como las farmacológicas aumentan el ΔFosB en el NAc a través de un mecanismo dependiente del receptor D1 para sensibilizar las conductas de recompensa.

Además, los hallazgos actuales demuestran que ΔFosB es un mediador crítico de la sensibilización cruzada entre la experiencia de recompensa natural y la recompensa psicoestimulante. Como se ha señalado, la actividad de ΔFosB en el NAc se ha relacionado previamente con respuestas farmacológicas sensibilizadas, ya que la sobreexpresión de ΔFosB en el NAc sensibiliza la activación locomotora a la cocaína después de una administración aguda o repetida previa ( Kelz et al., 1999 ), aumenta la sensibilidad a la cocaína y al CPP de morfina ( Kelz et al., 1999 ; Zachariou et al., 2006 ) y provoca la autoadministración de dosis más bajas de cocaína ( Colby et al., 2003 ). El presente estudio muestra que el bloqueo de la actividad de D1R o ΔFosB en el NAc durante el apareamiento abolió la sensibilización a la recompensa de anfetamina inducida por la experiencia sexual.

El presente estudio demostró que se requiere un período de abstinencia de recompensa sexual para la sensibilización de la recompensa anfipática y la espinogénesis del NAc. Planteamos la hipótesis de que el ΔFosB durante este período de abstinencia afecta la función neuronal al alterar la expresión génica posterior para iniciar la espinogénesis y modificar la fuerza sináptica . De hecho, el bloqueo de la inducción de ΔFosB en el NAc durante el apareamiento impidió el aumento de la densidad de espinas en el NAc detectado después de la abstinencia de recompensa. Además, la infusión de un antagonista del receptor D1 en el NAc antes de cada sesión de apareamiento impidió el aumento de ΔFosB inducido por la experiencia sexual y el consiguiente aumento de la densidad de espinas.

ΔFosB es un factor de transcripción que puede actuar como un activador o represor transcripcional para influir en la expresión de una gran cantidad de genes objetivo que a su vez pueden influir en la densidad de la columna y la fuerza sináptica en la NAc (Nestler, 2008). Más específicamente, ΔFosB activa cinasa dependiente de ciclo-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), factor nuclear κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), y la subunidad GluA2 del receptor de glutamato AMPA (Vialou et al., 2010) y repises transcripción del gen temprano inmediato c-fos (Lanzadores et al., 2010b) e histona metiltransferasa G9 (Maze et al., 2010). doLa quinasa-5 dependiente de la enfermedad regula las proteínas del citoesqueleto y el crecimiento de las neuritas (Taylor et al., 2007). Además, la activación de NF-κB aumenta el número de espinas dendríticas en la NAc, mientras que la inhibición de NF-κB disminuye las espinas dendríticas basales y bloquea el aumento inducido por la cocaína en las espinas (Russo et al., 2009b). Por lo tanto, la recompensa sexual aumenta ΔFosB en la NAc, que puede alterar la densidad de la columna vertebral de NAc a través de múltiples objetivos (es decir, cinasa dependiente de ciclo-5, NF-κB) y que la consecuencia general es la recompensa de la droga sensibilizada, según la hipótesis de Russo et al. (2009a) Por las acciones de cocaína repetida.

Una observación inesperada en el presente estudio fue que el aumento de la densidad de espinas en el NAc fue transitorio y ya no se detectó a los 28 días después de la experiencia sexual. Por lo tanto, el aumento de la densidad de espinas se correlacionó con el inicio de una recompensa mejorada de Amph y puede contribuir al desarrollo inicial o la expresión a corto plazo de respuestas sensibilizadas a Amph. Sin embargo, el aumento de la densidad de espinas no fue necesario para la persistencia de la recompensa sensibilizada a Amph después de períodos prolongados de abstinencia. Hemos demostrado previamente que la experiencia sexual causa un aumento a corto plazo (7, pero no 28, días después del último apareamiento) de la subunidad NR-1 del receptor NMDA en el NAc, que revirtió a los niveles basales después de períodos prolongados de abstinencia de recompensa ( Pitchers et al., 2012 ). Se planteó la hipótesis de que este aumento en la expresión del receptor NMDA era indicativo de sinapsis silenciosas inducidas por la experiencia sexual ( Huang et al., 2009 ; Brown et al., 2011 ; Pitchers et al., 2012 ), y sugería la posibilidad de que el crecimiento de las espinas inducido por la experiencia sexual dependa de una mayor actividad del receptor NMDA ( Hamilton et al., 2012 ).

En conclusión, el estudio actual destaca la sensibilización cruzada de la recompensa de drogas por una recompensa natural (sexo) y su dependencia en un período de abstinencia de recompensa. Además, esta plasticidad de comportamiento fue mediada por ΔFosB a través de la activación D1R en la NAc. Por lo tanto, los datos sugieren que la pérdida de una recompensa natural después de la experiencia de recompensa puede hacer que las personas sean vulnerables al desarrollo de la adicción a las drogas y que un mediador de esta mayor vulnerabilidad es ΔFosB y sus objetivos transcripcionales posteriores.

Notas a pie de página

  • Recibido 16 de octubre, 2012.
  • Revisión recibida diciembre 12, 2012.
  • Aceptado diciembre 23, 2012.

  • Este trabajo fue apoyado por los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (LMC), el Instituto Nacional de Salud Mental (EJN) y el Consejo de Investigación de Ciencias Naturales e Ingeniería de Canadá (KKP y LMC). Agradecemos a la Dra. Catherine Woolley (Northwestern University) por su ayuda con la técnica de etiquetado diOlistic.

  • Los autores declaran no tener intereses financieros en competencia.

  • La correspondencia debe dirigirse al Dr. Lique M. Coolen, Departamento de Fisiología y Biofísica, Centro Médico de la Universidad de Mississippi, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [email protected]

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Artículos que citan este artículo

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EL ESTUDIO COMPLETO - SECCIÓN DE DISCUSIÓN:

En el presente estudio, demostramos sensibilización cruzada entre la recompensa natural y la recompensa de drogas, cuando la recompensa natural es seguida por un período de abstinencia. Específicamente, mostramos que la experiencia con el comportamiento sexual, seguida de 7 o 28 d de abstinencia, aumenta la recompensa de Amph.

Estos hallazgos presentan similitudes con el papel fundamental ya establecido de un período de abstinencia de drogas de abuso en la incubación del deseo compulsivo de consumirlas (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Además, la FosB inducida por la recompensa natural en el NAc es crucial para los efectos de sensibilización cruzada de la abstinencia de recompensa natural sobre la recompensa psicoestimulante, posiblemente a través de la espinogénesis en el NAc durante un período de abstinencia de recompensa.

Demostramos que la acumulación de FosB en el NAc después de la experiencia sexual es duradera y depende de la actividad del receptor D1 del NAc durante el apareamiento . A su vez, se demostró que esta regulación positiva de FosB mediada por el receptor D1 en el NAc es fundamental para una mayor recompensa por anfetamina y una mayor densidad de espinas en el NAc, aunque estos resultados de la experiencia sexual dependen de un período de abstinencia de la recompensa sexual (Pitchers et al., 2010a). Finalmente, demostramos que la espinogénesis del NAc puede contribuir al desarrollo inicial de la expresión a corto plazo de la recompensa sensibilizada por anfetamina, pero no es fundamental para la expresión continua de una mayor recompensa por drogas, ya que el aumento de la densidad de espinas en el NAc fue transitorio y se observó después de un período de abstinencia de 7 días, pero no de 28 días.

Se sabe desde hace tiempo que la dopamina se libera en el NAc durante la conducta de recompensa natural, incluida la conducta sexual . Tras la introducción de una hembra receptiva, la dopamina extracelular en el NAc aumenta y permanece elevada durante el apareamiento (Fiorino et al., 1997). El presente estudio demostró que la infusión de antagonistas de los receptores de dopamina en el NAc durante el apareamiento no tuvo efecto sobre el inicio ni la ejecución de la conducta sexual, lo que concuerda con la idea de que la dopamina no participa en la expresión de la conducta de recompensa en sí misma, sino más bien en la atribución de la saliencia de incentivo de las señales relacionadas con el sexo (Berridge y Robinson, 1998). De hecho, las señales predictivas de recompensa sexual provocan la activación de neuronas dentro del sistema de recompensa dopaminérgico mesolímbico, incluidas las células dopaminérgicas en el área tegmental ventral y su diana, el NAc (Balfour et al., 2004).

El comportamiento sexual repetido induce FosB en el NAc, que a su vez media el refuerzo del comportamiento sexual inducido por la experiencia (Pitchers et al., 2010b). Los resultados actuales muestran que la regulación positiva de FosB inducida por el apareamiento depende, efectivamente, de la activación del receptor D1 en el NAc durante el apareamiento. Este hallazgo es consistente con estudios previos que muestran que la administración repetida de psicoestimulantes aumentó persistentemente FosB en las neuronas espinosas medianas del NAc que expresan el receptor D1 (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) y que dicha regulación positiva de FosB depende de la activación del receptor D1 (Zhang et al., 2002). Además, las respuestas farmacológicas sensibilizadas, normalmente observadas en un animal con experiencia en drogas, pueden producirse en ausencia de exposición previa a drogas por la sobreexpresión de FosB en neuronas que expresan el receptor D1 en el estriado (Kelz et al., 1999). De este modo, tanto las recompensas naturales como las farmacológicas aumentan la expresión de FosB en el núcleo accumbens mediante un mecanismo dependiente del receptor D1 para sensibilizar las conductas de recompensa.

Además, los hallazgos actuales demuestran que FosB es un mediador crítico de la sensibilización cruzada entre la experiencia de recompensa natural y la recompensa psicoestimulante. Como se señaló, la actividad de FosB en el NAc se ha implicado previamente en respuestas farmacológicas sensibilizadas, ya que la sobreexpresión de FosB en el NAc sensibiliza la activación locomotora a la cocaína después de una administración aguda o repetida previa (Kelz et al., 1999), aumenta la sensibilidad a la CPP de cocaína y morfina (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006) y causa la autoadministración de dosis más bajas de cocaína (Colby et al., 2003). El presente estudio muestra que el bloqueo de la actividad de D1R o FosB en el NAc durante el apareamiento abolió la sensibilización de la recompensa de Amph inducida por la experiencia sexual . Por lo tanto, las recompensas naturales y las de las drogas no solo convergen en la misma vía neuronal, sino que también convergen en los mismos mediadores moleculares (Nestler et al., 2001; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b), y probablemente en las mismas neuronas del NAc (Frohmader et al., 2010b), para influir en la saliencia del incentivo y el "deseo" de ambos tipos de recompensas (Berridge y Robinson, 1998).

El presente estudio demostró que se requiere un período de abstinencia de recompensa sexual para la sensibilización de la recompensa de anfetamina y la espinogénesis del NAc. Planteamos la hipótesis de que FosB durante este período de abstinencia afecta la función neuronal al alterar la expresión génica posterior para iniciar la espinogénesis y modificar la fuerza sináptica. De hecho, el bloqueo de la inducción de FosB en el NAc durante el apareamiento impidió el aumento de la densidad de espinas en el NAc detectado después de la abstinencia de recompensa. Además, la infusión de un antagonista del receptor D1 en el NAc antes de cada sesión de apareamiento impidió el aumento de FosB inducido por la experiencia sexual y el consiguiente aumento de la densidad de espinas . FosB es un factor de transcripción que puede actuar como activador o represor transcripcional para influir en la expresión de una miríada de genes diana que, a su vez, pueden influir en la densidad de espinas y la fuerza sináptica en el NAc (Nestler, 2008). Más específicamente, FosB activa la quinasa dependiente de ciclos-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), el factor nuclear B (NF-κB) (Russo et al., 2009b) y la subunidad GluA2 del receptor de glutamato AMPA (Vialou et al., 2010), y reprime la transcripción del gen de respuesta temprana inmediata c-fos (Pitchers et al., 2010b) y la histona metiltransferasa G9 (Maze et al., 2010). La quinasa dependiente de ciclos-5 regula las proteínas del citoesqueleto y el crecimiento de las neuritas (Taylor et al., 2007). Además, la activación de NF-κB aumenta el número de espinas dendríticas en el NAc, mientras que la inhibición de NF-κB disminuye las espinas dendríticas basales y bloquea el aumento de espinas inducido por la cocaína (Russo et al., 2009b). Por lo tanto, la recompensa sexual aumenta FosB en el NAc, lo que puede alterar la densidad de espinas del NAc a través de múltiples objetivos (es decir, la cinasa dependiente del ciclo-5, NF-κB) y que la consecuencia general es una recompensa de drogas sensibilizada , como fue hipotetizado por Russo et al. (2009a) para las acciones de la cocaína repetida.

Una observación inesperada en el presente estudio fue que el aumento de la densidad de espinas en el NAc fue transitorio y ya no se detectó a los 28 días después de la experiencia sexual. Por lo tanto, el aumento de la densidad de espinas se correlacionó con el inicio de una recompensa mejorada de Amph y puede contribuir al desarrollo inicial o la expresión a corto plazo de respuestas sensibilizadas a Amph. Sin embargo, el aumento de la densidad de espinas no fue necesario para la persistencia de la recompensa sensibilizada a Amph después de períodos prolongados de abstinencia. Hemos demostrado previamente que la experiencia sexual causa un aumento a corto plazo (7, pero no 28, días después del último apareamiento) de la subunidad NR-1 del receptor NMDA en el NAc, que revirtió a los niveles basales después de períodos prolongados de abstinencia de recompensa (Pitchers et al., 2012). Se planteó la hipótesis de que este aumento en la expresión del receptor NMDA era indicativo de sinapsis silenciosas inducidas por la experiencia sexual (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), y sugería la posibilidad de que el crecimiento de las espinas inducido por la experiencia sexual dependa de una mayor actividad del receptor NMDA (Hamilton et al., 2012).

En conclusión, el estudio actual resalta la sensibilidad cruzada de la recompensa de drogas por una recompensa natural (sexo) y su dependencia en un período de abstinencia de recompensa. Además, esta plasticidad de comportamiento fue mediada por? FosB a través de la activación D1R en la NAc. Por lo tanto, los datos sugieren que la pérdida de una recompensa natural después de la experiencia de la recompensa puede hacer que las personas sean vulnerables al desarrollo de la adicción a las drogas y que un mediador de esta mayor vulnerabilidad es FosB y sus objetivos transcripcionales posteriores.