Ley de Recompensas Naturales y de Drogas sobre Mecanismos de Plasticidad Neural Comunes con ΔFosB como un Mediador Clave (2013)

Este estudio examinó los efectos de la recompensa sexual en DeltaFosB y los efectos de DeltaFosB en el comportamiento y la recompensa sexuales. Se descubrió que los cambios moleculares estándar que se sabe que ocurren con la adicción a las drogas son los mismos que ocurren con el sexo. En otras palabras, DeltaFosB evolucionó para estímulos sexuales, pero las drogas secuestran este mismo mecanismo. Esto pone fin al debate sobre cómo las adicciones a las drogas son diferentes de las adicciones conductuales, y cómo las adicciones conductuales son simplemente compulsiones (lo que sea que eso signifique). Los mismos circuitos, los mismos mecanismos, los mismos cambios celulares, los mismos comportamientos asociados, con pequeñas diferencias.


J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

Estudio completo

Lanzadores KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM.

Source

Departamento de Anatomía y Biología Celular, Facultad de Medicina y Odontología Schulich, Universidad de Western Ontario, London, Ontario N6A 3K7, Canadá, Departamento de Fisiología Molecular e Integrativa, Universidad de Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Departamento de Neurociencia Fishberg y Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, Nueva York, Nueva York 10029, y Departamentos de Neurobiología y Ciencias Anatómicas y Fisiología y Biofísica, Centro Médico de la Universidad de Mississippi, Jackson, Mississippi 39216.

Resumen

Las drogas de abuso inducen la neuroplasticidad en la vía de recompensa natural, específicamente el núcleo accumbens (NAc), lo que provoca el desarrollo y la expresión de conductas adictivas. La evidencia reciente sugiere que las recompensas naturales pueden causar cambios similares en la NAc, lo que sugiere que las drogas pueden activar los mecanismos de plasticidad compartidos con las recompensas naturales, y permitir una interacción única entre las recompensas naturales y las recompensas por drogas..

En este estudio, demostramos que la experiencia sexual en ratas macho cuando son seguidos por períodos cortos o prolongados de pérdida de la recompensa sexual provoca una mayor recompensa de anfetamina, indicada por la preferencia de lugar condicionada sensibilizada por anfetamina de dosis baja (0.5 mg / kg). Además, el inicio, pero no la expresión a más largo plazo, de la mejora de la recompensa de anfetamina se correlacionó con un aumento transitorio de las espinas dendríticas en la NAc. A continuación, se estableció un papel crítico para el factor de transcripción ΔFosB en la recompensa de anfetamina aumentada inducida por la experiencia sexual y los aumentos asociados en las espinas dendríticas en las neuronas NAc utilizando la transferencia de genes de vectores virales de la pareja de unión dominante-negativa ΔJunD. Además, se demostró que la recompensa mejorada del fármaco inducida por la experiencia sexual, ΔFosB y la espinogénesis dependen de la activación del receptor D1 de dopamina inducida por el apareamiento en la NAc. El bloqueo farmacológico del receptor D1, pero no el receptor D2, en la NAc durante el comportamiento sexual atenuó la inducción de osFosB y previno un aumento de la espinogénesis y una recompensa de anfetamina sensibilizada.

TAdemás, estos hallazgos demuestran que las drogas de abuso y los comportamientos naturales de recompensa actúan sobre mecanismos moleculares y celulares comunes de plasticidad que controlan la vulnerabilidad a la adicción a las drogas, y que esta mayor vulnerabilidad está mediada por ΔFosB y sus objetivos transcripcionales descendentes.


Introducción

Los comportamientos de recompensa natural y la recompensa de la droga convergen en una vía neural común, el sistema de dopamina mesolímbica (DA), en el que el núcleo accumbens (NAc) desempeña un papel central (Kelley, 2004). Las drogas de abuso inducen la neuroplasticidad en el sistema mesolímbico, que desempeña un papel putativo en la transición del uso de drogas a la adicción a las drogas (Hyman et al., 2006; Kauer y Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob y Volkow, 2010; Lobo, 2010a; Mameli y Luscher, 2011). Se ha planteado la hipótesis de que los medicamentos y las recompensas naturales no activan las mismas neuronas en el sistema mesolímbico y, por lo tanto, los medicamentos se activan y alteran de forma única en este circuito. (Cameron y Carelli, 2012). Sin embargo, se ha vuelto cada vez más claro que las recompensas naturales y de drogas afectan el sistema mesolímbico en formas similares y diferentes que permiten una interacción entre la recompensa natural, específicamente recompensa de sexo, y los efectos de las drogas de abuso. (Frohmader et al., 2010a; Lanzadores et al., 2010a; Olsen, 2011).

El comportamiento sexual es altamente gratificante (Tenk et al., 2009),

  • y la experiencia sexual causa conductas sensibilizadas relacionadas con las drogas, incluida la sensibilización cruzada a la actividad locomotora inducida por la anfetamina (Amph) (Bradley y Meisel, 2001; Lanzadores et al., 2010a)
  • y recompensa de Amph mejorada (Lanzadores et al., 2010a).
  • Además, la experiencia sexual induce plasticidad neural en la NAc similar a la inducida por la exposición a los psicoestimulantes, incluido el aumento de la densidad de la columna dendrítica. (Meisel y Mullins, 2006; Lanzadores et al., 2010a),
  • tráfico alterado del receptor de glutamato, y disminución de la fuerza sináptica en neuronas de cáscara NAc prefrontal-respondiendo (Lanzadores et al., 2012).
  • Finalmente, se encontró que los períodos de abstinencia de la experiencia sexual son críticos para la recompensa de Amph mejorada, la espinogénesis NAc (Lanzadores et al., 2010a), y el tráfico de receptores de glutamato (Lanzadores et al., 2012).

Estos hallazgos sugieren que las experiencias de recompensa natural y de drogas comparten mecanismos comunes de plasticidad neuronal, que a su vez influyen en la vulnerabilidad al abuso de sustancias.

El objetivo del presente estudio fue determinar los mecanismos celulares que median la plasticidad inducida por la experiencia sexual, lo que a su vez provoca una mayor recompensa de la droga. Específicamente, el papel del factor de transcripción ΔFosB se investigó porque está involucrado en los efectos tanto de las recompensas naturales como de las drogas. (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Lanzadores et al., 2010b). Además, se examinó el papel de los receptores D1 de dopamina (D1R) para la plasticidad neural inducida por la experiencia sexual porque la inducción de NAc cFosB y el aumento de la densidad de la columna después de la administración de psicoestimulantes se expresan en neuronas que contienen D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) y dependiente de la activación de D1R (Zhang et al., 2002).

Aquí, utilizamos la expresión mediada por vector viral de un socio de unión dominante-negativo para ΔFosB, el etiquetado diOlístico y las manipulaciones farmacológicas para probar la hipótesis de que los efectos de sensibilización cruzada de la experiencia sexual seguidos de la abstinencia de recompensa en la recompensa de Amph mejorada están mediados por Inducción dependiente de D1R de ΔFosB en el NAc y posterior aumento de la densidad de la columna vertebral del NAc. En conjunto, los hallazgos proporcionan evidencia de que las recompensas naturales y de medicamentos comparten mecanismos comunes de plasticidad neuronal, con ΔFosB como mediador crítico.

Materiales y Métodos

Los animales

Adultos machos (225 – 250 g al llegar) y hembras (210 – 220 g) ratas Sprague Dawley (Charles River Laboratories) se alojaron en jaulas de plexiglás en parejas del mismo sexo a lo largo de los experimentos, bajo regulación de temperatura y humedad y en un 12 / 12 h Ciclo claro / oscuro con comida y agua disponible gratuitamente. Las parejas femeninas para las sesiones de apareamiento fueron ovariectomizadas y recibieron implantes subcutáneos que contenían 5% de benzoato de estradiol (Sigma-Aldrich) e inyecciones de 500 μg de progesterona (en 0.1 ml de aceite de sésamo; Sigma-Aldrich) 4 h antes de la prueba. Todos los procedimientos fueron aprobados por los Comités de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Western Ontario y la Universidad de Michigan y se ajustaron a las directrices del Consejo Canadiense de Cuidado de Animales e Institutos Nacionales de la Salud que involucran animales vertebrados en investigación.

Comportamiento sexual.

Las sesiones de apareamiento ocurrieron durante la fase oscura temprana (entre 2 y 6 h después del inicio del período oscuro) bajo iluminación roja tenue, en jaulas de prueba limpias (60 × 45 × 50 cm). Las ratas macho se aparearon con la eyaculación durante las sesiones diarias de apareamiento de 4 o 5. Se eligieron cinco sesiones porque anteriormente hemos demostrado que este paradigma causa la facilitación a largo plazo del comportamiento sexual (Lanzadores et al., 2010b), sensibilización cruzada a la actividad locomotora de Amph (Lanzadores et al., 2010a), y recompensa (Lanzadores et al., 2010a). La eyaculación se eligió como el punto final de cada sesión de apareamiento porque anteriormente demostramos que es esencial para los efectos de la experiencia sexual en la sensibilización locomotora de Amph (Lanzadores et al., 2010a), lo que no ocurrió cuando se permitió que los animales se aparearan con hembras sin mostrar eyaculación. Los parámetros de comportamiento sexual (es decir, la latencia del primer montaje, la intromisión y la eyaculación y el número de montajes e intromisiones) se registraron como se describió anteriormente (Lanzadores et al., 2010b). Para todos los experimentos, los grupos con experiencia sexual se combinaron para el comportamiento sexual (número total de eyaculaciones y latencia a la eyaculación durante cada sesión de apareamiento). Después de la quinta sesión de apareamiento, los machos permanecieron alojados con parejas del mismo sexo y no se les permitió aparearse durante los períodos de abstinencia sexual de 1, 7 o 28 d. Los animales que permanecieron sexualmente ingenuos fueron manipulados y alojados en las mismas habitaciones que los machos con experiencia sexual. Además, los controles ingenuos se colocaron en jaulas de prueba limpias durante una hora durante 5 días consecutivos, sin acceso a una hembra receptiva.

Expresión de BFosB.

Los animales se anestesiaron profundamente (pentobarbital sódico; 390 mg / kg; ip) y se perfundieron intracardialmente con 50 ml de 0.9% de solución salina, seguido de 500 ml de 4% de paraformaldehído (Sigma-Aldrich) en 0.1 m fosfato (PB) para el tiempo Experimentos de puntos y antagonistas de la RD. Los cerebros se retiraron y se fijaron posteriormente para 1 h a temperatura ambiente en el mismo fijador, luego se almacenaron a 4 ° C en 20% de sacarosa y 0.01% de azida sódica en 0.1 m PB. Para los experimentos con antagonistas de la DR, se extrajeron los cerebros y se redujeron a la mitad a lo largo del eje sagital. Una mitad se almacenó en PB y se usó para DiOlistics, y la otra se procesó para ΔFosB. Las secciones coronales (35 μm) se cortaron con un microtomo de congelación (Microm H400R), se recogieron en cuatro series paralelas en solución crioprotectora (30% de sacarosa y 30% de etilenglicol en 0.1 m PB) y se almacenaron a -20 ° C. Las secciones de flotación libre se lavaron extensivamente con 0.1 m PBS, pH 7.35, entre las incubaciones, y todas las etapas se realizaron a temperatura ambiente. Las secciones fueron expuestas a 1% H2O2 (10 min) y solución de incubación (1 h; PBS que contiene 0.1% BSA, Fisher; y 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Las secciones se incubaron luego durante la noche en el anticuerpo policlonal de conejo pan-FosB (1: 5K; sc-48 Biotecnología de Santa Cruz), previamente validado (Perrotti et al., 2004, 2008; Lanzadores et al., 2010b). El anticuerpo pan-FosB se generó contra una región interna compartida por FosB y ΔFosB, y se ha caracterizado previamente para visualizar específicamente las células ΔFosB en los puntos de tiempo utilizados en este estudio (> 1 d después del estímulo) (Perrotti et al., 2004, 2008; Lanzadores et al., 2010b). Luego, las secciones se incubaron en IgG anti-conejo de cabra conjugado con biotina (1 h; 1: 500 en PBS +; Vector Laboratories), avidina-biotina-peroxidasa de rábano picante (1 h; ABC Élite; 1: 1000 en PBS; Vector Laboratories) y 0.02% 3,3'-diaminobenzidina tetrahidrocloruro (10 min; Sigma-Aldrich) con 0.02% de sulfato de níquel en 0.1 m PB con peróxido de hidrógeno (0.015%). Las secciones se montaron en portaobjetos de vidrio Superfrost plus (Fisher) y se cubrieron con xileno de ftalato de dibutilo.

Los números de células ΔFosB-IR se contaron en la cubierta y el núcleo de NAc dentro de las áreas de análisis estándar (400 × 600 μm) como se describió anteriormente (Lanzadores et al., 2010b). Se contabilizaron dos secciones por subregión NAc, promediadas por animal. En el experimento de punto temporal, los números de células ΔFosB-IR se expresaron como un cambio de veces del grupo de control ingenuo en el momento apropiado y se compararon entre grupos experimentados e ingenuos para cada subregión en cada punto de tiempo individual utilizando datos no pareados. t pruebas con un nivel de significación de p <0.05. En los experimentos con antagonistas de ΔJunD-AAV y DR, se utilizó un ANOVA bidireccional o unidireccional, respectivamente, y el método de Holm-Sidak. Además, las células ΔFosB-IR se contaron en el cuerpo estriado dorsal (área de análisis: 200 x 600 μm), inmediatamente dorsal al NAc y adyacente al ventrículo lateral, en todos los animales en el experimento del antagonista DR. ANOVA unidireccional y t Se usaron pruebas para comparar entre grupos.

DiOlistics.

Para el experimento de vector viral pointJunD en el momento y en el tiempo, las ratas se perfundieron intracardialmente con 50 ml de solución salina (0.9%), seguido de 500 ml de 2% de paraformaldehído en 0.1 m PB. Los cerebros se seccionaron (100 μm coronal) utilizando un vibratome (Microm) y las secciones se almacenaron en 0.1 m PB con 0.01% de azida sódica a 4 ° C. El recubrimiento de partículas de tungsteno (1.3 μm de diámetro, Bio-Rad) con el colorante lipofílico carbocianina DiI (1,1′-dioctadecyl-3,3,3′3′-tetramethylindocarbocyanine perclorato; Invitrogen) se realizó como se describió anteriormente (Forlano y Woolley, 2010). Las partículas de tungsteno recubiertas con DiI se entregaron en el tejido a 160-180 psi utilizando el sistema Helios Gene Gun (Bio-Rad) a través de un filtro con un tamaño de poro de 3.0 μm (BD Biosciences) y se dejó difundir a través de membranas neuronales en 0.1 m PB para 24 h mientras está protegido contra la luz a 4 ° C. A continuación, las rodajas se fijaron posteriormente en 4% paraformaldehído en PB para 3 a temperatura ambiente, se lavaron en PB y se montaron en cámaras selladas con marco (Bio-Rad) con gelvatol que contiene el agente anti-desvanecimiento 1,4-diazabiciclo (2,2) octano ( 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

Las neuronas marcadas con DiI se tomaron imágenes usando Zeiss LSM 510 m microscopio confocal (Carl Zeiss) y láser de helio / neón 543 nm. Para cada animal, se utilizaron neuronas 2-5 en cada subregión NAc, o en la cáscara (según la ubicación en relación con los puntos de referencia, incluidos el ventrículo lateral y la comisura anterior) en los experimentos de ΔJunD-AAV y DR antagonista, para ubicar una región de Interés en una dendrita de segundo orden para la cuantificación de la columna vertebral. Para cada neurona, se analizaron las dendritas 2-4 para cuantificar una longitud dendrítica total de 40-100 μm. Los segmentos dendríticos se capturaron utilizando el objetivo de inmersión en agua 40 × a intervalos de μm 0.25 a lo largo del z-axis, y una imagen 3D fue reconstruida (Zeiss) y se sometió a deconvolución (Autoquant X, Media Cybernetics) utilizando la configuración PSF adaptativa (ciega) y teórica según lo recomendado por el software. La densidad de la columna vertebral se cuantificó utilizando el módulo Filamento del paquete de software Imaris (versión 7.0, Bitplane). Los números de espinas dendríticas se expresaron por 10 μm, promediados para cada neurona y luego para cada animal. Las diferencias estadísticas se determinaron utilizando ANOVA de dos vías en el experimento de series temporales entre animales sexualmente ingenuos y experimentados en cada momento (factores: experiencia sexual y subregión NAc) y en el experimento ΔJunD (factores: experiencia sexual y vector viral), y uno Vía ANOVA en el experimento antagonista DR. Las comparaciones de grupo se realizaron con el método de Holm-Sidak con un nivel de significación de p <0.05.

Preferencia de lugar condicionado.

El diseño experimental de CPP era idéntico al descrito anteriormente (Lanzadores et al., 2010a), utilizando un aparato imparcial de tres compartimentos (Med Associates) y un diseño imparcial, con un ensayo de acondicionamiento de emparejamiento único de d-Amph sulfate (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc calculado sobre la base de la base libre) en la cámara emparejada y solución salina en la cámara no emparejada durante días alternos, y se realizó durante la primera mitad de la fase de luz. Los animales de control recibieron solución salina en ambas cámaras.

Las puntuaciones de CPP se calcularon para cada animal como el tiempo transcurrido (en segundos) en la cámara pareada durante la prueba posterior menos la prueba previa. Se utilizaron ANOVA de una vía y el método de Holm-Sidak para comparar grupos en los experimentos de punto temporal. Impar t prueba con significado establecido en p Se usó <0.05 para comparar Naive-Sal y Naive Amph dentro de cada punto de tiempo en el experimento de punto de tiempo, y dentro de cada tratamiento con vector viral en el experimento JunD. En el experimento de tiempo, se utilizaron ANOVA unidireccionales y el método de Holm-Sidak para comparar los grupos con experiencia sexual (Exp-Sal, 7 d Exp Amph y 28 d Exp Amph), y t Se usó la prueba para comparar los grupos ingenuos de 2. ANOVA de dos vías y el método de Holm-Sidak se utilizaron para comparar todos los grupos en el experimento antagonista DR. Dos desaparecidos t La prueba se usó para comparar los grupos Naive-Sal y Naive Amph con cada condición de tratamiento de vector viral (GFP o ΔJunD), ya que los datos eran demasiado variables en los grupos ΔJunD para permitir el análisis ANOVA. Todos los niveles de significación se establecieron en p <0.05.

Experimentos de vectores virales.

Se anestesiaron ratas macho con ketamina (87 mg / ml / kg; ip) y xilazina (13 mg / ml / kg ip), se colocaron en un aparato estereotáxico (Kopf Instruments) y se recibieron microinyecciones bilaterales de vectores virales recombinantes asociados que codifican Solo GFP (proteína verde fluorescente) o ΔJunD (pareja de unión dominante-negativa de ΔFosB) y GFP, en la NAc (coordenadas: AP + 1.5, ML ± 1.2 de bregma; DV −7.6 de cráneo), en un volumen de 1.5 μl / hemisferio sobre 7 min con una jeringa Hamilton (Harvard Apparatus). ΔJunD disminuye la transcripción mediada por BFosB mediante la heterodimerización competitiva con ΔFosB y, por lo tanto, evita la unión de ΔFosB a la región AP-1 dentro de las regiones promotoras de los genes diana (Winstanley et al., 2007; Lanzadores et al., 2010b). Aunque ΔJunD se une con alta afinidad a ΔFosB, es posible que algunos de los efectos observados de ΔJunD puedan estar mediados por antagonizar otras proteínas AP-1. Sin embargo, parece que ΔFosB es la proteína AP-1 predominante expresada en las condiciones probadas (Lanzadores et al., 2010b). Entre 3 y 4 semanas más tarde, los animales recibieron experiencia sexual durante las sesiones de apareamiento consecutivas de 4 o se mantuvieron ingenuos para crear grupos de 4: GFP sexualmente ingenuo, GFP sexualmente experimentado, ΔJunD sexualmente ingenuo y ΔJunD sexualmente experimentado. La experiencia sexual estuvo compuesta por 4 sesión de apareamiento diaria consecutiva. Los animales fueron probados para CPP y diOlistics. La verificación de los sitios de inyección se realizó como se describió anteriormente (Lanzadores et al., 2010b). Las secciones de NAc (coronal; 100 μm) se procesaron por inmunidad para GFP (1: 20,000; anticuerpo anti-GFP de conejo; Invitrogen). La propagación del virus se limitó principalmente a la porción de concha de la NAc, con propagación adicional al núcleo.

Antagonistas de D1R / D2R.

Las ratas macho se anestesiaron con una inyección intraperitoneal (0.1 ml / kg) de ketamina (87 mg / ml) y xilazina (13 mg / ml), y se colocaron en un aparato estereotáxico (Kopf Instruments). Las cánulas de guía de calibre 21 bilaterales (Plastics One) se bajaron hacia el NAc en AP + 1.7, ML ± 1.2 de bregma; −6.4 DV desde el cráneo y asegurado con acrílico dental, se adhiere a tres tornillos fijados en el cráneo. Los animales se manipularon diariamente por habituación a los procedimientos de infusión durante un período de recuperación de 2 semana. Quince minutos antes del inicio de cada una de las sesiones de apareamiento diarias de 4 mediante la introducción de la hembra receptiva, las ratas macho recibieron microinyecciones bilaterales de antagonista de D1R R (+) clorhidrato de SCH-23390 (Sigma-Aldrich), antagonista del receptor de D2R (D2R) ( -) clorhidrato de eticloprida (Sigma-Aldrich) se disolvió en solución salina estéril (0.9%; cada uno a 10 μg en 1 μl por hemisferio; disuelto en 0.9% saline), o solución salina (1.0 μl por hemisferio), a una tasa de flujo de 1.0 μl / min en un intervalo 1 min seguido de 1 min con la cánula de inyección en su lugar para la difusión del fármaco. El volumen de esta inyección infundirá tanto el núcleo como la cubierta, ya que las infusiones de 0.5 μl están restringidas a las subdivisiones de la cubierta o del núcleo (Laviolette et al., 2008). Las dosis se basaron en estudios previos que demostraron que estas dosis o dosis más bajas afectaron el comportamiento de la droga o la recompensa natural (Laviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Los machos de control permanecieron sexualmente ingenuos, pero recibieron solución salina intra-NAc antes de colocarlos en la jaula de prueba vacía, durante las sesiones diarias de manejo de 4. Una semana después de la sesión final de apareamiento o manejo, los machos fueron evaluados para CPP de Amph, y análisis de columna y andFosB. El uso de cuatro sesiones, en lugar de cinco sesiones como en los otros experimentos, se eligió para eliminar el daño excesivo a la NAc causado por las infusiones repetidas y, por lo tanto, permitir el análisis de la columna vertebral y ΔFosB. De hecho, el daño no fue evidente, y los análisis de la columna vertebral y ΔFosB en NAc de animales infundidos con solución salina mostraron datos similares a los grupos no infundidos en los experimentos previos. Método de ANOVA de dos vías y de Holm-Sidak con significado establecido en p Se utilizó <0.05 para determinar la facilitación de la conducta sexual inducida por la experiencia sexual.

Resultados

La regulación positiva de experiencedFosB inducida por el sexo es duradera

Primero, se determinaron las correlaciones temporales entre los cambios inducidos por el sexo en la expresión de ΔFosB, las espinas dendríticas en el NAc y el Amph-CPP, específicamente después de períodos cortos y prolongados de abstinencia de la recompensa sexual (7 o 28 d). Anteriormente, se demostró que la experiencia sexual de las sesiones de apareamiento diarias de 5 causaba una acumulación de ΔFosB en todo el sistema mesolímbico, especialmente en la NAc (Wallace et al., 2008; Lanzadores et al., 2010b). En estos estudios anteriores, los niveles de BFosB se midieron dentro de 1 d después del comportamiento sexual, y no se sabía si la acumulación de ΔFosB persistía después de períodos prolongados de abstinencia de recompensa. Los machos con experiencia sexual se perfundieron 1, 7 o 28 d después de la final de las sesiones diarias de apareamiento de 5, durante las cuales los machos se aparearon en una eyaculación. Los controles sexualmente ingenuos se perfundieron al mismo tiempo después de la final de las sesiones diarias de manejo de 5. El número de células ΔFosB-IR en la cubierta y el núcleo de NAc fue significativamente mayor que los controles sexualmente ingenuos en todos los puntos de tiempo ( A, cáscara; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; B: núcleo; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 d, p <0.001), excepto en el caparazón NAc después de 28 días de abstinencia (p = 0.280). Por lo tanto, la regulación positiva de ΔFosB persiste durante la abstinencia después de la experiencia sexual durante un período de al menos 28 d.

Figura 1.     

Figura 1.     

La experiencia sexual causó un aumento inmediato y persistente en el número de células ΔFosB-IR. Doble el cambio del número de células ΔFosB-IR en la cáscara NAc (A) y núcleo (B) en animales sexualmente experimentados (negros) en comparación con controles sexualmente ingenuos (blancos) (n = 4 cada grupo). Los datos son media grupal ± SEM. *p <0.05, diferencia significativa en comparación con los controles ingenuos. Representante de imágenes de Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E), y Exp 28 d (F). ac, comisura anterior. Barra de escala, 100 μm.

El aumento inducido por el sexo en las espinas dendríticas es transitorio

Lanzadores et al. (2010a) anteriormente se informó que utilizaban técnicas de impregnación de Golgi que la experiencia sexual seguida de 7 d, pero no de 1 d, de la abstinencia de recompensa causó un aumento significativo de la ramificación dendrítica y el número de espinas dendríticas en la cáscara de NAc y las neuronas centrales (Lanzadores et al., 2010a). Aquí, se examinó la espinogénesis en machos sexualmente ingenuos y experimentados, ya sea 7 d o 28 d después de la sesión de apareamiento final. Los hallazgos actuales que utilizan un método de etiquetado diOlistics confirmaron que la experiencia sexual seguida de un período de abstinencia sexual con 7 d aumentó el número de espinas dendríticas (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; C.A). Específicamente, el número de espinas dendríticas aumentó significativamente en la concha y el núcleo de NAc ( A: cáscara, p = 0.011; núcleo, p = 0.044). Sin embargo, este aumento en la densidad de la columna vertebral fue transitorio y ya no se detectó después de un período prolongado de abstinencia sexual de 28 d en cualquier subregión NAc ( B).

Figura 2.     

Figura 2.    

La experiencia sexual causó un aumento en el número de espinas dendríticas en la NAc y sensibilizó la recompensa de Amph. A, B, El número de espinas dendríticas en la concha NAc y el núcleo de 7 d (A) o 28 d (DB de animales sexualmente ingenuos [blancos] y experimentados [negros]; n = 4 o 5). Los datos son media grupal ± SEM. #p <0.05, diferencia significativa en comparación con los controles ingenuos. C, Segmentos dendríticos representativos de los grupos Naive 7 d y Exp 7 d utilizados para cuantificar la densidad de la columna vertebral. Barra de escala, 3 μm. D, La cantidad de tiempo que pasó en la cámara emparejada (Anf o solución salina) durante la prueba posterior menos la prueba previa (puntuación CPP) para animales sexualmente ingenuos (blancos) o experimentados (negros) analizados con 7 d o 28 d después del apareamiento final o sesión de manejo: Naive-Sal (7 d después del manejo; n = 8), Naive Amph (7 d después de la manipulación; n = 9), Exp-Sal (grupos combinados de animales probaron 7 d o 28 d después del apareamiento; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d después del apareamiento; n = 9), y 28 d Exp Amph (28 d después del apareamiento; n = 11). Los grupos de Sal recibieron a Sal emparejado con ambas cámaras. *p <0.05, diferencia significativa en comparación con los controles de solución salina con experiencia sexual.

La recompensa de Amph sensibilizada inducida por el sexo es duradera

Anteriormente demostramos que la experiencia sexual seguida de 7 – 10 d de abstinencia resultó en una recompensa Amph mejorada (Lanzadores et al., 2010a). Específicamente, los animales con experiencia sexual formaron una preferencia de lugar condicionada significativa (CPP) para dosis más bajas de Amph (0.5 o 1.0 mg / kg) que no indujeron CPP en controles sexualmente ingenuos. El estudio actual confirmó y extendió estos resultados previos al demostrar una recompensa de Amph mejorada en animales con experiencia sexual tanto después de un 7 d como de un período de abstinencia sexual del 28 d ( D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Específicamente, los animales con experiencia sexual con 7 o 28 d período de abstinencia pasaron un tiempo significativamente mayor en la cámara emparejada con Amph durante la prueba posterior en comparación con los controles negativos con experiencia sexual que recibieron solución salina en ambas cámaras ( D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Confirmando los hallazgos anteriores, los animales sexualmente ingenuos no pasaron más tiempo en la cámara emparejada con Amph durante la prueba posterior y no difirieron en preferencia del grupo de control de solución salina sexualmente ingenua ( D) (Lanzadores et al., 2010a).

ActivityLa actividad de FosB es crítica para la recompensa de Amph sensibilizada inducida por la experiencia sexual

Los resultados hasta ahora demuestran que la experiencia sexual causó una acumulación duradera de ΔFosB en neuronas NAc correlacionadas con una recompensa Amph mejorada. Para determinar si una mayor actividad de ΔFosB es crítica para una recompensa Amph mejorada, ΔJunD, un socio de unión dominante-negativo de ΔFosB que suprime la transcripción mediada por ΔFosB (Winstanley et al., 2007), se sobreexpresó a través de la transferencia génica mediada por un vector viral en la NAc ( A,B). Los resultados de las pruebas de CPP de Amph mostraron que la atenuación de la actividad de osFosB al expresar ΔJunD en la NAc evitó los efectos de la experiencia sexual y la abstinencia de la recompensa de sexo 7 en la recompensa de Amph mejorada. Los animales ΔJunD con experiencia sexual no formaron un CPP significativo para Amph y no difirieron de los animales ΔJunD sexualmente ingenuos ( B). En contraste, los animales con control de GFP con experiencia sexual formaron un CPP para Amph como lo indica una puntuación de CPP significativamente mayor en comparación con los controles de GFP sexualmente ingenuos ( B, p = 0.018).

Figura 3.    

La atenuación de la actividad de ΔFosB en la NAc bloqueó la recompensa AMPH sensibilizada y el aumento en el número de espinas NAc en animales con experiencia sexual. AImágenes representativas de la expresión de GFP en tres animales que recibieron una inyección de enoJunD viral-adenoasociado recombinante dirigida al núcleo accumbens, que ilustra los sitios de inyección pequeños (izquierda), intermedios (medios) y grandes (derecha). ac, comisura anterior; LV, ventrículo lateral. Barra de escala, 250 μm. B, Ilustración esquemática de los lugares más destacados y patrones de propagación del virus. En todos los animales, se detectó GFP en la cáscara, pero la propagación al núcleo fue variable. C, La cantidad de tiempo que pasó en la cámara emparejada con Amph durante la prueba posterior menos la prueba previa (puntuación CPP) para animales sexualmente ingenuos (blancos) y experimentados (negros) que recibieron una inyección del vector de control de GFP (Naive, n = 9; Exp. n = 10) o ΔJunD vector (Naive, n = 9; Exp. n = 9). DImágenes representativas de segmentos dendríticos de GFP con experiencia sexual y ΔJunD utilizados para cuantificar la densidad de la columna vertebral. Barra de escala, 3 μm. E, El número de espinas dendríticas en la NAc de animales sexualmente ingenuos (blancos) y experimentados (negros) que recibieron una inyección de vector de control de GFP o vector ΔJunD. Los datos son media grupal ± SEM. *p <0.05, diferencia significativa en comparación con los controles ingenuos. #p <0.05, diferencia significativa con respecto a los controles experimentados con GFP.

Los efectos atenuantes de la sobreexpresión de ΔJunD no fueron el resultado de una interrupción del comportamiento sexual durante la adquisición de la experiencia sexual. Se ha demostrado previamente que la expresión de NAJunD en la NAc previene la facilitación de la conducta sexual después de la experiencia sexual (Lanzadores et al., 2010b). De hecho, esto fue confirmado en el experimento actual. Los animales de control GFP mostraron latencias más cortas para el montaje, la intromisión y la eyaculación, y menos monturas e intromisión durante el cuarto día consecutivo de pruebas de apareamiento, en comparación con el primer día de apareamiento (Tabla 1). En contraste, los animales inyectados con JunD no mostraron latencias significativamente más cortas para el montaje o la intromisión o un número menor de monturas durante el cuarto día de apareamiento en comparación con el primero. Por lo tanto, las infusiones de JunD en el NAc atenuaron los efectos de la experiencia sexual. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en ninguno de los parámetros de apareamiento entre el control de GFP y los grupos infundidos con unJunD durante ninguna de las pruebas de apareamiento, lo que indica que los efectos de las infusiones ΔJunD en la sensibilización inducida por la experiencia sexual de Amph CPP no son el resultado de diferencias en experiencia de apareamiento per seTabla 1).

Ver esta tabla:     

Tabla 1.    

Parámetros del comportamiento sexual durante la adquisición de la experiencia sexual en grupos que recibieron infusiones NAc de vectores virales que expresan GFP o unJunDa

ΔFosB es crítico para el aumento inducido por la experiencia sexual en espinas dendríticas NAc

ActivityLa actividad de FosB también fue necesaria para el aumento de la densidad de la columna vertebral de las neuronas NAc después de la experiencia sexual y la abstinencia de recompensa sexual 7 d ( C,D). Para el análisis de la columna vertebral en la NAc de los animales descritos anteriormente para la CPP, el ANOVA de dos vías mostró efectos significativos tanto de la experiencia sexual (F(1,34) = 31.768, p <0.001) y tratamiento con vectores virales (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), así como una interacción (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Específicamente, los animales con control de GFP con experiencia sexual tenían un mayor número de espinas NAc en comparación con los controles de GFP sexualmente ingenuos ( D: p <0.001), lo que confirma nuestro hallazgo anterior (Lanzadores et al., 2010a). En contraste, los animales ΔJunD con experiencia sexual no fueron significativamente diferentes de los grupos unJunD sexualmente ingenuos, y fueron significativamente más bajos en comparación con los animales control con GFP con experiencia sexual ( D: p <0.001). Por lo tanto, la expresión de ΔJunD en NAc bloqueó los efectos de la experiencia sexual y recompensa la abstinencia en la espinogénesis de NAc.

El antagonista de D1R bloquea la regulación ΔFosB inducida por la experiencia sexual

Para determinar si la activación de D1R o D2R en la NAc durante el apareamiento es necesaria para la regulación positiva de ΔFosB inducida por la experiencia sexual y la CPP de Amph sensibilizada, los animales recibieron infusiones locales de D1R o D2R antagonista (o solución salina) en el NAc 15 min antes de cada 4 min Sesiones diarias consecutivas de apareamiento. Es importante destacar que ni D1R ni las infusiones de antagonistas de D2R en el NAc afectaron el inicio o la expresión de la conducta sexual durante ninguna de las sesiones de apareamiento ( D – F). Igualmente, El antagonismo de D1R o D2R no impidió los efectos facilitadores de la experiencia sexual en el apareamiento, ya que todos los grupos demostraron la facilitación de la conducta sexual, evidenciado por latencias de eyaculación más cortas en el día 4 en comparación con el día 1 ( F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001).

Figura 4.    

Los antagonistas del receptor de dopamina infundidos en el NAc no afectaron el comportamiento sexual. Coronal NAc secciones (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 de bregma) que indica los sitios de inyección intra-NAc para todos los animales. Las cánulas eran bilaterales pero están representadas unilateralmente para facilitar la presentación de todos los animales (Naive-Sal, blanco, n = 7; Exp-Saline; gris oscuro, n = 9; Exp D1R Ant, gris claro, n = 9; Exp D2R Ant, negro, n = 8). ac, comisura anterior; LV, ventrículo lateral; CPu, caudado-putamen. Latencia de montaje (D), latencia de intromisión (E), y la latencia de la eyaculación (F) para todos los grupos con experiencia sexual (Saline, blanco; D1R Ant, gris; D2R Ant, negro). Los datos representan la media ± SEM. *p <0.05, diferencia significativa entre el día 1 y el día 4 dentro del tratamiento.

El análisis del número de células ΔFosB-IR en el NAc 7 d después de la última infusión de NAc y la sesión de apareamiento o manejo reveló diferencias significativas entre los grupos tanto en la capa de NAc (F(3,29) = 18.070, p <0.001) y núcleo (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Primero, la experiencia sexual en controles infundidos con solución salina causó una regulación positiva significativa de ΔFosB en comparación con controles sexualmente ingenuos ( Aconcha p <0.001; Bnúcleo p <0.001), lo que confirma los resultados anteriores. El antagonismo de D1R, pero no D2R, previno o atenuó esta regulación positiva de ΔFosB. En el caparazón de NAc, los machos sexualmente experimentados tratados con antagonista D1R no mostraron un aumento en las células ΔFosB-IR en comparación con los controles sexualmente sin experiencia ( A: p = 0.110), y la expresión de ΔFosB fue significativamente menor en comparación con los machos de solución salina con experiencia sexual ( A: p = 0.002). En el núcleo de NAc, el antagonismo de D1R tuvo un efecto parcial: ΔFosB aumentó significativamente en los machos tratados con antagonistas de D1R en comparación con los controles de solución salina ingenua ( B: p = 0.031), pero esta regulación al alza fue significativamente menor en comparación con los hombres tratados con solución salina con experiencia sexual ( B: p = 0.012). El tratamiento con antagonistas de D2R no afectó la inducción de ΔFosB ya que los hombres con experiencia sexual que recibieron antagonistas de D2R tuvieron un número significativamente mayor de células ΔFosB-IR en comparación con los controles salinos ingenuos ( A: cáscara, p <0.001; Bnúcleo p <0.001) y machos tratados con antagonista D1R ( A: cáscara, p <0.001; Bnúcleo p = 0.013), y no difirió de los machos salinos con experiencia sexual.

Figura 5.     

Figura 5.     

El bloqueo de D1R en la NAc atenúa el aumento en el número de células ΔFosB-IR en la NAc de animales con experiencia sexual. Doble el cambio del número de células ΔFosB-IR en la cáscara NAc (A) y núcleo (B) en animales sexualmente experimentados (negros) en comparación con controles sexualmente ingenuos (blancos) (Naive-Sal, n = 6; Exp-salina, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). Los datos son media grupal ± SEM. *p <0.05, diferencia significativa en comparación con los controles ingenuos. #p <0.05, diferencia significativa en comparación con los animales experimentados con solución salina y D2R Ant. Representante de imágenes de Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E), y Exp D2R Ant (F). ac, comisura anterior. Barra de escala, 100 μm.

Para controlar la posible propagación de los antagonistas de D1R o D2R en el cuerpo estriado dorsal, se analizó la expresión de ΔFosB en un área inmediatamente dorsal a la NAc y adyacente al ventrículo lateral, ya que la inducción de ΔFosB en el cuerpo estriado dorsal por psicoestimulantes y opiáceos es dependiente en DXNUM actividad (Zhang et al., 2002; Muller y Unterwald, 2005). La experiencia sexual aumentó el número de células ΔFosB-ir en el cuerpo estriado dorsal en machos tratados con solución salina (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 versus Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), lo que confirma nuestro informe anterior (Lanzadores et al., 2010b). Además, ni las infusiones de D1R ni de D2R en la NAc afectaron la sexFosB inducida por la experiencia sexual en el estriado dorsal (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir células; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 ir células; p <0.001 en comparación con los controles Naive-Sal). Estos hallazgos sugieren que la propagación de las infusiones de antagonistas se limitó principalmente a la NAc.

Antagonista de D1R en bloques de NAc sensibilizados Amph recompensa

El bloqueo D1R en NAc durante el apareamiento también bloqueó la recompensa Amph mejorada inducida por la experiencia sexual, probó 7 d después de la última infusión de NAc y prueba de apareamiento (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Los animales con experiencia sexual que recibieron solución salina en el NAc durante las sesiones de apareamiento pasaron una cantidad significativamente mayor de tiempo en la cámara pareada Amph en comparación con los machos sexualmente ingenuos ( A, p = 0.025), confirmando resultados arriba. En contraste, los animales con experiencia sexual que recibieron antagonistas de D1R intra-NAc durante el apareamiento no formaron un CPP para Amph. No difirieron de los controles sexualmente ingenuos, y pasaron significativamente menos tiempo en la cámara emparejada con Amph en comparación con la solución salina ( A: p = 0.049) o antagonista de D2R ( A: p = 0.038) infundidos machos con experiencia sexual. Las infusiones de antagonistas de D2R no afectaron la recompensa de Amph mejorada ya que los animales con experiencia sexual con infusiones de antagonistas de D2R de NAc formaron una Amp-CPP significativa en comparación con los controles salinos ingenuos ( A: p = 0.040) y antagonistas de D1R animales experimentados ( A: p = 0.038), y no difirió de los machos salinos con experiencia sexual.

Figura 6.     

Figura 6.     

El bloqueo de los receptores D1 en la NAc elimina la recompensa de Amph sensibilizada y el aumento de las espinas dendríticas en animales con experiencia sexual. A, La cantidad de tiempo que pasó en la cámara emparejada con Amph durante la prueba posterior menos la prueba previa (puntuación de CPP, segundos) para la ingenuidad sexual (blanco, n = 6) y animales experimentados (negros) que recibieron solución salina (n = 7), antagonista de D1R (n = 9), o antagonista de D2R (n = 8). Los datos son media grupal ± SEM. *p <0.05, diferencia significativa en comparación con los controles de solución salina sin tratamiento previo. #p <0.05, diferencia significativa con respecto a los animales experimentados con D1R Ant. B, El número de espinas dendríticas (por 10 μm) para sexualmente ingenuo (blanco, n = 7) y animales experimentados (negros) que recibieron solución salina (n = 8), antagonista de D1R (n = 8), o antagonista de D2R (n = 8). Los datos son media grupal ± SEM. *p <0.05, diferencia significativa en comparación con los controles de solución salina sin tratamiento previo. #p <0.05, diferencia significativa con respecto a los controles de solución salina experimentados.

El tratamiento con antagonistas de D1R bloquea la espinogénesis de NAc inducida por la experiencia sexual

El análisis de la densidad de la columna vertebral en la NAc de estos mismos animales mostró que se requería la activación de D1R durante el apareamiento para aumentar la densidad de la columna vertebral NAc después de la experiencia sexual y 7 d de abstinencia por recompensa sexual ( B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Específicamente, los controles de solución salina con experiencia sexual y los animales antagonistas de D2R tenían un número significativamente mayor de espinas en comparación con los controles de solución salina sin experiencia sexual ( B: p <0.001) confirmando nuestros hallazgos previos (Lanzadores et al., 2010a) y los hallazgos con los vectores virales de control de GFP descritos anteriormente. En contraste, los animales infundidos con antagonistas de D1R experimentados sexualmente no difirieron de los controles infundidos con solución salina sexualmente ingenuos ( B). Hubo un efecto parcial de la infusión de antagonistas de D2R ya que los animales infundidos con D2R mostraron densidades de columna significativamente más bajas que los controles de solución salina con experiencia sexual ( B: p = 0.02), pero un número significativamente mayor de espinas en comparación con los controles salinos sexualmente ingenuos y los machos experimentados tratados con D1R (p <0.001; B). Por lo tanto, el bloqueo D1R en el NAc durante el apareamiento bloqueó los efectos de la experiencia sexual y recompensó la abstinencia en la espinogénesis del NAc.

Discusión

En el presente estudio, demostramos sensibilización cruzada entre la recompensa natural y la recompensa de drogas, cuando la recompensa natural es seguida por un período de abstinencia. Específicamente, mostramos que la experiencia con el comportamiento sexual, seguida de 7 o 28 d de abstinencia, aumenta la recompensa de Amph.. Estos hallazgos tienen similitudes con el papel crítico establecido de un período de abstinencia de las drogas de abuso en la incubación del deseo de drogas (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Lobo, xnumxb, 2012; Xue et al., 2012). Además, el naturalFosB inducido por la recompensa natural en la NAc es crítico para los efectos de sensibilización cruzada de la abstinencia de la recompensa natural en la recompensa psicoestimulante, potencialmente a través de la espinogénesis en la NAc durante un período de abstinencia de recompensa. Demostramos que la acumulación de ΔFosB en la NAc después de la experiencia sexual es de larga duración y depende de la actividad de NAc D1R durante el apareamiento. A su vez, esta regulación por aumento de ΔFosB mediada por D1R en la NAc demostró ser crítica para mejorar la recompensa para Amph y aumentar la densidad de la columna vertebral en la NAc, aunque estos resultados de la experiencia sexual dependen de un período de abstinencia de la recompensa sexual (Lanzadores et al., 2010a). Finalmente, demostramos que la espinogénesis NAc puede contribuir al desarrollo inicial de la expresión a corto plazo de la recompensa de Amph sensibilizada, pero no es crítica para la expresión continua de la recompensa mejorada del fármaco, ya que la mayor densidad de la columna vertebral en NAc fue transitoria y se observó después de un 7 d, pero No 28 d, periodo de abstinencia.

Desde hace tiempo se sabe que la dopamina se libera en la NAc durante el comportamiento de recompensa natural, incluido el comportamiento sexual. Tras la introducción de una hembra receptiva, la dopamina extracelular en la NAc aumenta y permanece elevada durante el apareamiento (Fiorino et al., 1997). El estudio actual mostró que la infusión de antagonistas de los receptores de dopamina en la NAc durante el apareamiento no tuvo un efecto en el inicio o el desempeño de la conducta sexual, lo cual es consistente con la idea de que la dopamina no está involucrada en la expresión de la conducta de recompensa per se, sino que para la atribución de incentivo prominencia de señales relacionadas con el sexo (Berridge y Robinson, 1998). De hecho, las señales predictivas de la recompensa sexual causan la activación de las neuronas dentro del sistema mesolímbico de recompensa de la dopamina, incluidas las células dopaminérgicas en el área tegmental ventral y su objetivo, la NAc (Balfour et al., 2004). El comportamiento sexual repetido induce ΔFosB en la NAc, que a su vez media el refuerzo del comportamiento sexual inducido por la experiencia (Lanzadores et al., 2010b). Los resultados actuales muestran que la regulación positiva de ΔFosB inducida por el apareamiento es, de hecho, dependiente de la activación de D1R en la NAc durante el apareamiento. Este hallazgo es consistente con estudios previos que muestran que la administración repetida de psicoestimulantes incrementó persistentemente ΔFosB en neuronas espinosas del medio NAc que expresan D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) y que dicha regulación ascendente de ΔFosB depende de la activación de D1R (Zhang et al., 2002). Además, las respuestas al fármaco sensibilizadas, normalmente observadas en un animal con experiencia farmacológica, pueden producirse en ausencia de exposición previa al fármaco por la sobreexpresión de ΔFosB en neuronas que expresan D1R en el estriado (Kelz et al., 1999). TPor lo tanto, las recompensas naturales y de drogas aumentan ΔFosB en la NAc a través de un mecanismo dependiente de D1R para sensibilizar los comportamientos de recompensa.

Además, los hallazgos actuales demuestran que ΔFosB es un mediador crítico de la sensibilización cruzada entre la experiencia de recompensa natural y la recompensa psicoestimulante. Como se señaló, la actividad de ΔFosB en la NAc se ha implicado previamente en respuestas de fármacos sensibilizados, ya que la sobreexpresión de ΔFosB en la NAc sensibiliza la activación locomotora a la cocaína después de una administración previa aguda o repetida (Kelz et al., 1999), aumenta la sensibilidad a la cocaína y la morfina CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), y provoca la autoadministración de dosis más bajas de cocaína (Colby et al., 2003). El estudio actual muestra que el bloqueo de la actividad D1R o ΔFosB en el NAc durante el apareamiento abolió la sensibilización inducida por la experiencia sexual de la recompensa de Amph.

El estudio actual demostró que se requiere un período de abstinencia de la recompensa sexual para la sensibilización de Amph recompensa y la espinogénesis NAc. Nuestra hipótesis es que ΔFosB durante este período de abstinencia afecta la función neuronal al alterar la expresión del gen corriente abajo para iniciar la espinogénesis y alterar la fuerza sináptica. De hecho, el bloqueo de la inducción de ΔFosB en la NAc durante el apareamiento impidió que aumentara la densidad de la columna vertebral en la NAc detectada después de la abstinencia de recompensa. Además, la infusión de un antagonista de D1R en el NAc antes de cada sesión de apareamiento evitó el aumento inducido por la experiencia sexual en ΔFosB y el aumento posterior de la densidad de la columna vertebral.

ΔFosB es un factor de transcripción que puede actuar como un activador o represor transcripcional para influir en la expresión de una gran cantidad de genes objetivo que a su vez pueden influir en la densidad de la columna y la fuerza sináptica en la NAc (Nestler, 2008). Más específicamente, ΔFosB activa cinasa dependiente de ciclo-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), factor nuclear κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), y la subunidad GluA2 del receptor de glutamato AMPA (Vialou et al., 2010) y repises transcripción del gen temprano inmediato c-fos (Lanzadores et al., 2010b) e histona metiltransferasa G9 (Maze et al., 2010). doLa quinasa-5 dependiente de la enfermedad regula las proteínas del citoesqueleto y el crecimiento de las neuritas (Taylor et al., 2007). Además, la activación de NF-κB aumenta el número de espinas dendríticas en la NAc, mientras que la inhibición de NF-κB disminuye las espinas dendríticas basales y bloquea el aumento inducido por la cocaína en las espinas (Russo et al., 2009b). Por lo tanto, la recompensa sexual aumenta ΔFosB en la NAc, que puede alterar la densidad de la columna vertebral de NAc a través de múltiples objetivos (es decir, cinasa dependiente de ciclo-5, NF-κB) y que la consecuencia general es la recompensa de la droga sensibilizada, según la hipótesis de Russo et al. (2009a) Por las acciones de cocaína repetida.

Una observación inesperada en el estudio actual fue que el aumento de la densidad de la columna vertebral en el NAc fue transitorio y ya no se detectó en 28 d después de la experiencia sexual. Por lo tanto, el aumento de la densidad de la columna vertebral se correlacionó con el inicio de la mejora de la recompensa de Amph y puede contribuir al desarrollo inicial o la expresión a corto plazo de las respuestas de Amph sensibilizadas. Sin embargo, no se requirió una mayor densidad de la columna vertebral para la persistencia de la recompensa de Amph sensibilizada después de períodos prolongados de abstinencia. Previamente, hemos demostrado que la experiencia sexual causa un aumento a corto plazo (7, pero no 28, días después del último acoplamiento) de la subunidad del receptor NMDA NR-1 en la NAc, que volvió a los niveles de referencia después de períodos prolongados de abstinencia de recompensa. (Lanzadores et al., 2012). Este aumento de la expresión del receptor de NMDA se hipotetizó como indicativo de sinapsis silenciosas inducidas por el sexo (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Lanzadores et al., 2012), y sugiere la posibilidad de que el crecimiento de la columna vertebral inducido por la experiencia sexual dependa de una mayor actividad del receptor de NMDA (Hamilton et al., 2012).

En conclusión, el estudio actual destaca la sensibilización cruzada de la recompensa de drogas por una recompensa natural (sexo) y su dependencia en un período de abstinencia de recompensa. Además, esta plasticidad de comportamiento fue mediada por ΔFosB a través de la activación D1R en la NAc. Por lo tanto, los datos sugieren que la pérdida de una recompensa natural después de la experiencia de recompensa puede hacer que las personas sean vulnerables al desarrollo de la adicción a las drogas y que un mediador de esta mayor vulnerabilidad es ΔFosB y sus objetivos transcripcionales posteriores.

Notas a pie de página

  • Recibido 16 de octubre, 2012.
  • Revisión recibida diciembre 12, 2012.
  • Aceptado diciembre 23, 2012.
  • Este trabajo fue apoyado por los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (LMC), el Instituto Nacional de Salud Mental (EJN) y el Consejo de Investigación de Ciencias Naturales e Ingeniería de Canadá (KKP y LMC). Agradecemos a la Dra. Catherine Woolley (Northwestern University) por su ayuda con la técnica de etiquetado diOlistic.

  • Los autores declaran no tener intereses financieros en competencia.

  • La correspondencia debe dirigirse al Dr. Lique M. Coolen, Departamento de Fisiología y Biofísica, Centro Médico de la Universidad de Mississippi, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [correo electrónico protegido]

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Artículos que citan este artículo

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EL ESTUDIO COMPLETO - SECCIÓN DE DISCUSIÓN:

En el presente estudio, demostramos sensibilización cruzada entre la recompensa natural y la recompensa de drogas, cuando la recompensa natural es seguida por un período de abstinencia. Específicamente, mostramos que la experiencia con el comportamiento sexual, seguida de 7 o 28 d de abstinencia, aumenta la recompensa de Amph.

Estos hallazgos tienen similitudes con el papel crítico establecido de un período de abstinencia de las drogas de abuso en la incubación del ansia de drogas. (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Además, el FosB inducido por la recompensa natural en la NAc es crítico para los efectos de sensibilización cruzada de la abstinencia de la recompensa natural en la recompensa psicoestimulante, potencialmente a través de la espinogénesis en la NAc durante un período de abstinencia de recompensa.

Demostramos que la acumulación de FosB en la NAc después de la experiencia sexual es duradera y depende de la actividad de NAc D1R durante el apareamiento.. A su vez, esta regulación por aumento de FosB mediada por D1R en la NAc demostró ser crítica para una recompensa mejorada para Amph y una mayor densidad de la columna vertebral en la NAc, aunque estos resultados de la experiencia sexual dependen de un período de abstinencia de la recompensa sexual (lanzadores et al., 2010a). Finalmente, demostramos que la espinogénesis NAc puede contribuir al desarrollo inicial de la expresión a corto plazo de la recompensa de Amph sensibilizada, pero no es crítica para la expresión continua de la recompensa mejorada del fármaco, ya que la mayor densidad de la columna vertebral en NAc fue transitoria y se observó después de un 7 d, pero No 28 d, periodo de abstinencia.

Desde hace tiempo se sabe que la dopamina se libera en la NAc durante el comportamiento de recompensa natural, incluido el comportamiento sexual. Tras la introducción de una hembra receptiva, la dopamina extracelular en la NAc aumenta y permanece elevada durante el apareamiento (Fiorino et al., 1997). El estudio actual mostró que la infusión de antagonistas de los receptores de dopamina en la NAc durante el apareamiento no tuvo un efecto en el inicio o el desempeño de la conducta sexual, lo cual es consistente con la idea de que la dopamina no está involucrada en la expresión de la conducta de recompensa per se, sino que para la atribución de incentivo prominencia de señales relacionadas con el sexo (Berridge y Robinson, 1998). De hecho, las señales predictivas de la recompensa sexual provocan la activación de las neuronas dentro del sistema mesolímbico de recompensa de la dopamina, incluidas las células dopaminérgicas en el área tegmental ventral y su objetivo, la NAc (Balfour et al., 2004).

El comportamiento sexual repetido induce a FosB en la NAc, que a su vez media el refuerzo del comportamiento sexual inducido por la experiencia (Pitchers et al., 2010b). Los resultados actuales muestran que la regulación al alza de FosB inducida por el apareamiento es, de hecho, dependiente de la activación de D1R en la NAc durante el apareamiento. Este hallazgo es consistente con estudios previos que muestran que la administración repetida de psicoestimulantes incrementó persistentemente? FosB en las neuronas espinosas del medio NAc que expresan D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) y que dicha regulación al alza de FosB depende de la activación de D1R (Zhang et al., 2002). Además, las respuestas al fármaco sensibilizadas, normalmente observadas en un animal experimentado con un fármaco, pueden producirse en ausencia de exposición previa al fármaco por la sobreexpresión de? FosB en neuronas que expresan D1R en el estriado (Kelz et al., 1999). Por lo tanto, tanto las recompensas naturales como las de drogas aumentan? FosB en la NAc a través de un mecanismo dependiente de D1R para sensibilizar las conductas de recompensa.

Además, los hallazgos actuales demuestran que? FosB es un mediador crítico de la sensibilización cruzada entre la experiencia de recompensa natural y la recompensa psicoestimulante. Como se señaló, la actividad de? FosB en la NAc se ha implicado previamente en respuestas de fármacos sensibilizados, ya que la sobreexpresión de? FosB en la NAc sensibiliza la activación locomotora de la cocaína después de una administración previa aguda o repetida (Kelz et al., 1999), aumenta la sensibilidad a la cocaína y la morfina CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), y causa la autoadministración de dosis más bajas de cocaína (Colby et al., 2003). El estudio actual muestra que El bloqueo de la actividad D1R o? FosB en la NAc durante el apareamiento abolió la experiencia sexual. Indució la sensibilización de la recompensa de Amph.. THus, las recompensas naturales y de medicamentos no solo convergen en la misma vía neural, sino también en los mismos mediadores moleculares. (Nestler et al., 2001; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b), y probablemente en las mismas neuronas en el NAc (Frohmader et al., 2010b), para influir en la importancia del incentivo y el "deseo" de ambos tipos de recompensas (Berridge y Robinson, 1998).

El estudio actual demostró que se requiere un período de abstinencia de la recompensa sexual para la sensibilización de Amph recompensa y la espinogénesis NAc. Nuestra hipótesis es que? FosB durante este período de abstinencia afecta la función neuronal al alterar la expresión del gen corriente abajo para iniciar la espinogénesis y alterar la fuerza sináptica. En efecto, el bloqueo de la inducción de? FosB en la NAc durante el apareamiento evitó el aumento de la densidad de la columna vertebral en la NAc detectada después de la abstinencia de recompensa. Por otra parte, yoLa fusión de un antagonista de D1R en el NAc antes de cada sesión de apareamiento impidió el aumento inducido por la experiencia sexual en? FosB y el aumento posterior de la densidad de la columna vertebral. ? FosB es un factor de transcripción que puede actuar como un activador o represor transcripcional para influir en la expresión de una gran cantidad de genes objetivo que a su vez pueden influir en la densidad de la columna y la fuerza sináptica en la NAc (Nestler, 2008). Más específicamente,? FosB activa la quinasa dependiente de ciclos 5 (Bibb y otros, 2001; Kumar y otros, 2005), factor nuclear? B (NF-? B) (Russo et al., 2009b), y la subunidad GluA2 del receptor de glutamato AMPA (Vialou et al., 2010) y reprime la transcripción del gen inmediato inmediato c-fos (Pitchers et al., 2010b) e histona metiltransferasa G9 (Maze et al., 2010). La cinasa dependiente del ciclo 5 regula las proteínas del citoesqueleto y el crecimiento de las neuritas (Taylor et al., 2007). Además, la activación de NF-? B aumenta el número de espinas dendríticas en la NAc, mientras que la inhibición de NF-? B disminuye las espinas dendríticas basales y bloquea el aumento inducido por la cocaína en las espinas (Russo et al., 2009b). Por lo tanto, la recompensa sexual aumenta? FosB en la NAc, que puede alterar la densidad de la columna vertebral NAc a través de múltiples objetivos (es decir, cinasa-5 dependiente de ciclo, NF-? B) ay que la consecuencia global es la recompensa de drogas sensibilizada., como fue hipotetizado por Russo et al. (2009a) para las acciones de cocaína repetida.

Una observación inesperada en el estudio actual fue que el aumento de la densidad de la columna vertebral en el NAc fue transitorio y ya no se detectó en 28 d después de la experiencia sexual. Por lo tanto, el aumento de la densidad de la columna vertebral se correlacionó con el inicio de la mejora de la recompensa de Amph y puede contribuir al desarrollo inicial o la expresión a corto plazo de las respuestas de Amph sensibilizadas. Sin embargo, yono se requirió un aumento de la densidad de la columna vertebral para la persistencia de la recompensa de Amph sensibilizada después de períodos prolongados de abstinencia. Previamente, hemos demostrado que la experiencia sexual causa un aumento a corto plazo (7, pero no 28, días después del último acoplamiento) de la subunidad del receptor NMDA NR-1 en la NAc, que volvió a los niveles de referencia después de períodos prolongados de abstinencia de recompensa. (Pitchers et al., 2012). Este aumento en la expresión del receptor de NMDA se consideraba que era indicativo de sinapsis silenciosas inducidas por el sexo (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), y sugiere la posibilidad de que el sexo sea inducido por la experiencia. el crecimiento de la columna vertebral depende de una mayor actividad del receptor de NMDA (Hamilton et al., 2012).

En conclusión, el estudio actual resalta la sensibilidad cruzada de la recompensa de drogas por una recompensa natural (sexo) y su dependencia en un período de abstinencia de recompensa. Además, esta plasticidad de comportamiento fue mediada por? FosB a través de la activación D1R en la NAc. Por lo tanto, los datos sugieren que la pérdida de una recompensa natural después de la experiencia de la recompensa puede hacer que las personas sean vulnerables al desarrollo de la adicción a las drogas y que un mediador de esta mayor vulnerabilidad es FosB y sus objetivos transcripcionales posteriores.