Neuroplasticidad en el sistema mesolímbico inducido por la recompensa natural y la abstinencia posterior de la recompensa. (2010)

COMENTARIOS: El estudio muestra que los cambios neuroplásticos y de comportamiento en el circuito de recompensa pueden surgir de la actividad sexual. Estos incluyen el crecimiento de las ramas neuronales y una reacción más fuerte a las drogas. Como de costumbre, los refuerzos naturales y las drogas tienen efectos similares en el cerebro.


Estudio completo

Lanzadores KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.

Psiquiatría Biol. 2010 mayo 1; 67 (9): 872-9. Epub 2009 Dec 16.

Departamento de Anatomía y Biología Celular, Escuela de Medicina y Odontología Schulich, Universidad de Western Ontario, London, Ontario, Canadá.

RESUMEN

FONDO: La recompensa natural y las drogas de abuso convergen en el sistema mesolímbico, donde las drogas de abuso inducen alteraciones neuronales. Aquí, probamos la plasticidad en este sistema después de la recompensa natural y el impacto posterior en las respuestas a los medicamentos.

MÉTODOS: Se determinaron los efectos de la experiencia sexual en ratas macho en la sensibilización del comportamiento y la preferencia de lugar condicionado asociada con d-anfetamina (AMPH) y dendritas impregnadas de Golgi y espinas de células del núcleo accumbens (NAc). Además, se probó el impacto de la abstinencia de la conducta sexual en hombres con experiencia en estos parámetros.

RESULTADOS: En primer lugar, el comportamiento sexual repetido indujo una respuesta locomotora sensibilizada. a AMPH en comparación con los sujetos de control sexualmente ingenuos observaron 1, 7 y 28 días después de la última sesión de apareamiento. En segundo lugar, los animales con experiencia sexual formaron una preferencia condicionada por las dosis más bajas de AMPH que los machos sexualmente ingenuos, lo que indica un mayor valor de recompensa de AMPH. Finalmente, el análisis de Golgi-Cox demostró un mayor número de dendritas y espinas en el núcleo de NAc y la cáscara con la experiencia sexual. Las últimas dos alteraciones dependieron de un período de abstinencia de días 7-10.

CONCLUSIONES: La experiencia sexual induce alteraciones funcionales y morfológicas en el sistema mesolímbico similar a la exposición repetida a los psicoestimulantes. Además, la abstinencia de la conducta sexual después del apareamiento repetido fue esencial para una mayor recompensa por las drogas y los arbustos dendríticos de las neuronas NAc, lo que sugiere que la pérdida de la recompensa sexual también podría contribuir a la neuroplasticidad del sistema mesolímbico. Estos resultados sugieren que algunas alteraciones en el sistema mesolímbico son comunes para la recompensa natural y de las drogas y podrían desempeñar un papel en el refuerzo general.

Copyright 2010 Society of Biological Psychiatry. Publicado por Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: dopamina, núcleo accumbens, psicoestimulante, comportamiento sexual, abuso de sustancias, espina dendrítica

INTRODUCCIÓN

El sistema de dopamina mesolímbica (DA), que consiste en neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral (VTA) con proyecciones al núcleo accumbens (NAc) y la corteza prefrontal medial (mPFC), desempeña un papel fundamental en los aspectos motivadores y gratificantes del comportamiento, incluidos agresión1), alimentación (2,7), bebiendo8), apareamiento9,11) y la vinculación social (12,13). Las drogas de abuso convergen en el sistema mesolímbico DA (14,15). Además, la administración repetida de fármacos puede inducir alteraciones neuronales en estas vías, que a su vez desempeñan un papel putativo en el aumento de la susceptibilidad a la recaída de fármacos, o en la transición del consumo de drogas a la adicción a las drogas (16,18). Los efectos de comportamiento de rla administración de fármacos epeated incluye una respuesta locomotora sensibilizada a los psicoestimulantes y opiáceos (19,21), una recompensa de drogas condicionada mejorada (22,24), Land aumento de respuestas operantes para señales asociadas con la ingesta previa de drogas (25). Además, la administración repetida de fármacos da como resultado cambios duraderos en la morfología dendrítica y la densidad de la columna vertebral a lo largo del circuito mesolímbico.t (16, 26,31), e induce cambios en la expresión génica. (32,35). Finalmente, la administración repetida de medicamentos altera la fuerza sináptica en las sinapsis excitadoras e inhibitorias en las neuronas de la dopamina del cerebro medio (36,41), y las neuronas en la NAc (42,44). Actualmente no está claro si se producen alteraciones similares en el sistema mesolímbico con la exposición repetida a recompensas naturales. Determinar si dichas alteraciones se superponen o son exclusivas de las drogas de abuso puede llevar a una mejor comprensión de los mecanismos celulares que subyacen a las diferencias entre el refuerzo de recompensa normal y la búsqueda compulsiva de una recompensa particular.

Respaldando la hipótesis de que otros estímulos distintos a los fármacos pueden causar alteraciones neuronales en el sistema mesolímbico, se encuentra que los estímulos estresantes activan los sistemas de dopamina (45,47), y causan sensibilización psicomotora estimulante (21, 48,50) y recaída en modelos de autoadministración (51,54). Sin embargo, pocos estudios han investigado si los comportamientos naturales gratificantes también pueden producir cambios funcionales en el sistema DA (6, 55,56). Por lo tanto, se probó la hipótesis de que la experiencia sexual masculina causa alteraciones neuronales en el sistema mesolímbico DA a través del análisis de los efectos de la experiencia sexual en la sensibilización locomotora, la preferencia de lugar condicionada y la morfología dendrítica de las neuronas NAc.. Además, planteamos la hipótesis de que un período de abstinencia de la conducta sexual (recompensa sexual) es crítico para el inicio de estos cambios, según las observaciones recientes de que la abstinencia de drogas juega un papel clave en el desarrollo de la plasticidad neural asociada con la exposición repetida a las drogas (40, 57,59).

FORMAS DE PAGO

Animales

Se obtuvieron ratas Sprague Dawley macho adultas (210 – 250 gramos) de Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, EE. UU.) O Charles River Laboratories (Senneville, QC, Canadá) y se alojaron en jaulas de plexiglás con tubos de túnel. Los machos se alojaron en parejas del mismo sexo a lo largo de los experimentos (experimentos 2-5), excepto el experimento 1 en el que los machos se alojaron solos al inicio del estudio. La sala de colonias de temperatura regulada se mantuvo en el ciclo de oscuridad de la luz 12 / 12 hr con alimentos y agua disponibles ad libitum Excepto durante las pruebas de comportamiento. Las hembras de estímulo (210 – 220 gramos) para las sesiones de comportamiento de apareamiento fueron ovariectomizadas bilateralmente y recibieron un implante subcutáneo que contiene 5% de benzoato de estradiol y 95% de colesterol. Se indujo la receptividad sexual mediante la administración de 500μg de progesterona en 0.1 ml de aceite de sésamo aproximadamente 4 horas antes de la prueba. Todos los procedimientos fueron aprobados por los Comités de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Cincinnati y la Universidad de Western Ontario, y se ajustaron a las pautas de los NIH y CCAC que involucran animales vertebrados en la investigación.

Tratamiento farmacológico

Se disolvió sulfato de D-anfetamina (AMPH) (Sigma, St. Louis, MO) en solución salina al 0.9 estéril (SAL). Los animales recibieron dosis de AMPH que oscilan entre 0.5 y 5.0 mg / kg de peso corporal, calculadas en base a la base libre, en un volumen de 1mL / kg de peso corporal. Los animales de control recibieron SAL. Todas las inyecciones se administraron por vía subcutánea durante la primera mitad de la fase de luz (2 – 6 horas después de que se encendieron las luces), inmediatamente antes de colocarlas en el aparato conductual.

Pruebas de actividad locomotora

La actividad locomotora se midió utilizando cámaras de actividad locomotora (LAC) diseñadas a medida, modeladas en cámaras diseñadas por Segal y Kuczenski (60). La actividad locomotora se midió utilizando una matriz de fotobos 16 × 16 (San Diego Instruments, San Diego, CA) y se expresó como cruces por minuto (s). Se registró un cruce cada vez que el animal entraba en cualquiera de las "zonas activas" de la cámara, representadas como áreas sombreadas en Figura 1A (61).

Figura 1     

Respuesta locomotora de animales sexualmente experimentados e ingenuos a la administración de solución salina o anfetamina. A es un diagrama esquemático del mapa de zona utilizado para medir la actividad locomotora. Se registra un cruce cada vez que el animal entra en uno de los negros. ...

Pruebas de comportamiento sexual

En todos los experimentos, las ratas macho sexualmente ingenuas se dividieron aleatoriamente en grupos que ganaron experiencia sexual o se mantuvieron ingenuas. Por experiencia, todas las pruebas de apareamiento se realizaron durante la primera mitad de la fase oscura (3 – 8 horas después de apagar las luces) con luz roja tenue. Los animales que permanecieron sexualmente ingenuos fueron manipulados y alojados en las mismas habitaciones que los machos con experiencia sexual, por lo tanto, expuestos a niveles similares de perturbación, novedad ambiental y olores femeninos distantes como los animales experimentados. Para todos los experimentos, los grupos de varones con experiencia sexual se combinaron para la experiencia sexual (según el número de eyaculaciones y las latencias a la eyaculación e intromisión durante la última sesión de apareamiento).

Experiment 1

Los experimentos 1 y 2 utilizaron diferentes paradigmas para probar los efectos del apareamiento intermitente y el entorno. En el experimento 1, los animales en los grupos con experiencia sexual recibieron 5 sesiones de apareamiento intermitentes espaciadas 3-4 días, durante el cual se aparearon en sus jaulas con hembras receptivas para las series copulatorias de 3 (incluida la eyaculación) o los minutos de 60, cualquiera que sea el primero. Los animales que completaron más de cinco series copulatorias acumulativas se consideraron con experiencia sexual. Los animales sexualmente ingenuos no recibieron parejas femeninas. Una semana después de la última sesión de apareamiento, los animales con experiencia sexual e ingenuos se subdividieron en grupos que recibieron AMPH (0.5 mg / kg) o SAL para un total de cuatro grupos (Naïve Amphetamine: NA; Amphetamine experimentado: EA; Naïve Saline: NS; Solución salina experimentada: ES; n = 6 cada uno).

Experiment 2

Este experimento difería del experimento 1 en tres formas: 1. Los animales se aparearon a una eyaculación durante días consecutivos; 2. Los animales se aparearon en la misma jaula en la que recibieron AMPH (en los LAC); 3. La actividad locomotora después de AMPH se analizó en tres momentos diferentes después de la experiencia sexual. Los animales con experiencia sexual recibieron 7 sesiones de apareamiento diarias consecutivas en los LAC y se registró la actividad locomotora durante los minutos 15 entre la colocación en LAC y la introducción de hembras. Los animales sexualmente ingenuos se colocaron en las LAC durante siete sesiones consecutivas sin apareamiento. El día siguiente a la sesión de apareamiento final (día 8 del experimento), los animales se colocaron en los LAC inmediatamente después de la inyección de AMPH (0.5 mg / kg) o SAL (anfetamina naïve: NA; anfetamina experimentada: EA; solución salina naïve: NS; y solución salina experimentada: ES; n = 8 – 9 cada uno) y se registró la actividad locomotora. Los animales se probaron en los LAC una vez más una semana después de la sesión de apareamiento final (Día 14). Los animales que recibieron AMPH en el Día 8 recibieron SAL en el Día 14, y los animales que recibieron SAL en el Día 8 recibieron AMPH en el Día 14. La mitad de los animales ingenuos y experimentados se sacrificaron un día después por la extracción de ARN (datos no incluidos en este informe). Un mes después de la sesión de apareamiento final (Día 35), la mitad restante de los animales (Naïve, n = 8; Experienced, n = 9) recibió AMPH y se registró la actividad locomotora.

Análisis de Datos

Actividad locomotora

Los datos se recopilaron en contenedores de 3 por minuto para 90 minutos después de la inyección de AMPH o SAL. Los resultados se muestran como la media ± SEM para cada grupo y se analizan utilizando ANOVA de dos vías (experimento 1, experimento 2 días 8 – 14: factores: experiencia sexual, tratamiento farmacológico), o ANOVA de una vía (experimento 2 día 35 y actividad Antes de las sesiones de apareamiento; factor: experiencia sexual). Post hoc Las comparaciones se realizaron utilizando pruebas de Fisher LSD con significancia establecida en un valor de p <0.05.

Prueba de Preferencia de Lugar Acondicionado (CPP)

aparato

La CPP se realizó en un aparato de tres compartimientos (Med Associates Inc., St. Albans, VT, EE. UU.) Que consistía en dos cámaras externas más grandes (28 × 22 × 21cm) distinguibles por señales visuales y táctiles, separadas por una pequeña central compartimiento (13 × 12 × 21cm). El aparato estaba equipado con haces de fotos para el análisis automatizado del seguimiento y la medición de la actividad locomotora.

Acondicionamiento y Pruebas

El acondicionamiento y las pruebas de CPP se realizaron durante la primera mitad del período de luz. Se realizó una prueba previa para determinar la preferencia inicial de cada animal. No se detectaron diferencias significativas entre los tiempos pasados ​​en ninguna de las cámaras. Al día siguiente, las ratas macho se limitaron a la cámara emparejada con AMPH o a la cámara emparejada con SAL durante minutos 30. Las ratas recibieron el tratamiento opuesto al día siguiente de manera equilibrada. El último día se realizó una prueba posterior que fue idéntica a la de la prueba previa al procedimiento.

Experiment 3

Los animales en los grupos con experiencia sexual recibieron 5 sesiones de apareamiento diarias consecutivas en jaulas de prueba. El día 1 se asignó al primer día de apareamiento. Los machos de control permanecieron sexualmente ingenuos, pero se colocaron en una jaula de prueba limpia durante la hora 1 cada día durante 5 días consecutivos. Los animales se dividieron en grupos que recibieron diferentes dosis de AMPH (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 o N5.0, n = 7 – 8 cada uno; Experiencia: E0, E0.5, E1.0, E2.5 o E5.0, n = 6 –9 cada uno). La prueba previa se realizó el día 14, las pruebas de acondicionamiento en los días 15 y 16 y la prueba posterior en el día 17. Este horario permitía 10 días de abstinencia de la conducta sexual antes del condicionamiento.

Experiment 4

Los machos con experiencia sexual ganaron experiencia sexual a través de 5 días consecutivos de apareamiento idéntico al Experimento 3. La diferencia clave con el experimento 4 fue que las pruebas de CPP ocurrieron mientras los animales ganaban experiencia sexual, por lo que no hubo un período de abstinencia de la conducta sexual. En cambio, las pruebas de acondicionamiento comenzaron después de las primeras sesiones de apareamiento de 3. Los animales se dividieron en grupos que recibieron diferentes dosis de AMPH (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 o N5.0, n = 6 – 8 cada uno; Experiencia: E0, E0.5, E1.0, E2.5 o E5.0, n = 7 –11 cada uno).

Análisis de Datos

Las puntuaciones de CPP se calcularon para cada animal como el tiempo pasado (segundos) en la cámara emparejada durante la prueba posterior menos la prueba previa. Se calcularon las medias de los grupos y se compararon con el grupo tratado con SAL (E0) utilizando pruebas t para datos no apareados. Para todos los experimentos, la significancia se fijó en un valor de p <0.05.

Experimento de Golgi

Experiment 5

Los machos en los grupos con experiencia sexual se colocaron en una jaula de prueba con una hembra receptiva y se les permitió aparearse hasta una eyaculación o minutos de 60, lo que ocurriera primero, durante los días consecutivos de 7. Los machos de control permanecieron sexualmente ingenuos, pero fueron sacados de la jaula de su casa y colocados en la jaula de prueba limpia por minutos de 30 cada día durante siete días consecutivos. Se sacrificaron grupos de animales experimentados o ingenuos un día (N1; n = 5; E1; n = 7) o 7 días (N7, E7; n = 5 cada uno) después de la última sesión de apareamiento o exposición a la jaula de prueba. Los grupos con experiencia sexual no difirieron en la experiencia.

Procesamiento de tejidos

Un día o una semana después de la última sesión de apareamiento o la exposición a la jaula de prueba, a los animales se les administró una sobredosis de pentobarbital sódico (ip) y se perfundieron con 500 mL de solución salina. Los cerebros se procesaron para la tinción de Golgi-Cox utilizando un método adaptado de Pugh y Rossi (62). Para más detalles ver Suplemento 1.

El análisis de datos

Los dibujos de Camera Lucida se realizaron con neuronas 5-7 en el núcleo NAc caudal y subregiones de concha en cada animal. Se seleccionaron células para las cuales la totalidad o la mayoría de las ramas dendríticas eran visibles y fáciles de distinguir de las células vecinas. Las ramas dendríticas se cuantificaron por orden centrífugo (63) y se calcularon los promedios por animal. Las espinas dendríticas se cuantificaron en una longitud 40 μm de dos dendritas de segundo orden por célula (células 4 – 7 por animal). Las medias grupales se compararon mediante un ANOVA de dos vías (factores: experiencia sexual y período de abstinencia) y las pruebas de Fisher LSD para post hoc análisis.

RESULTADOS

Experiment 1

El objetivo del Experimento 1 fue determinar si la experiencia sexual afecta la respuesta locomotora al AMPH en ratas macho. La actividad locomotora durante un período de 90-minuto se midió en ratas con experiencia sexual e ingenuas después del tratamiento con 0.5 mg / kg AMPH o SAL. Los resultados del Experimento 1 se ilustran en Figura 1. Experiencia de ambos sexos (F1,22= 15.88; p = 0.0006) y tratamiento farmacológico (F1,22= 45.00; p <0.0001) tuvo efectos significativos sobre la actividad locomotora y se observó una interacción bidireccional entre la experiencia sexual y el tratamiento farmacológico (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). Específicamente, tanto los animales ingenuos como los experimentados mostraron una respuesta locomotora significativamente mayor al AMPH en comparación con los controles SAL apropiados. Además, las ratas con experiencia sexual mostraron un aumento en la respuesta locomotora al AMPH en comparación con los animales ingenuos. Las ratas con experiencia sexual e ingenuas no difirieron en sus respuestas a SAL.

El análisis de las respuestas locomotoras a AMPH en intervalos de tiempo más pequeños de minutos 30 y minutos 3 se ilustran en Figura 1, paneles CF. Los machos con experiencia sexual mostraron un aumento en la respuesta locomotora al AMPH en comparación con ratas ingenuas durante todo el período de prueba de 90-minuto. Además, las ratas con experiencia sexual mostraron una mayor respuesta locomotora a AMPH en comparación con sus controles SAL durante todo el período de prueba de 90 minutos, mientras que los animales ingenuos solo mostraron una respuesta locomotora significativamente mayor durante el último intervalo de 30 minutos (Figura 1; Los valores de p se enumeran en la leyenda de la figura).

Experiment 2

El objetivo del experimento 2 fue probar si la experiencia sexual produce sensibilización locomotora en animales que se aparearon durante días consecutivos y en el mismo entorno en el que están expuestos a AMPH. La exposición al entorno emparejado por sexo provocó un aumento de la actividad locomotora durante los minutos 15 antes de cada sesión de apareamiento (Figura S1 en el Suplemento 1), que ilustra la asociación aprendida entre el comportamiento sexual y el medio ambiente. Además, el experimento 2 investigó el patrón temporal de la sensibilización locomotora al AMPH en ratas macho con experiencia sexual. La respuesta locomotora a AMPH o SAL se midió un día (Día 8), una semana (Día 14) y un mes (Día 35) después de la última sesión de apareamiento. Como en el experimento 1, las ratas con experiencia sexual mostraron una mayor respuesta locomotora al AMPH en comparación con los animales ingenuos. Además, este efecto fue evidente en los tres días de prueba. Figura 2 ilustra la actividad locomotora durante los últimos minutos 60 de las pruebas durante las cuales se observaron las diferencias más sólidas, y los datos de los primeros minutos 30 se muestran en Figura S2 (Suplemento 1). Los animales ingenuos y experimentados no difirieron en su respuesta a SAL en ninguno de los días de prueba, y las ratas que recibieron AMPH mostraron una mayor actividad locomotora en comparación con sus controles de SAL (Figura 2; Los valores de p se enumeran en la leyenda de la figura).

Figura 2     

Respuesta locomotora de animales con experiencia sexual e ingenuos a solución salina o anfetamina administrada un día (Día 8; A, B), una semana (Día 14; C, D) o un mes (Día 35; E, F) después de la última sesión de apareamiento . Media +/− SEM del número total ...

Experiment 3

El experimento 3 investigó el efecto de la experiencia sexual en la recompensa AMPH condicionada. AMPH CPP se probó en días de 10 sexualmente ingenuos y con experiencia en machos después de la última sesión de apareamiento. Los animales con experiencia sexual muestran una recompensa AMPH condicionada mejorada. Específicamente, los machos con experiencia sexual formaron una fuerte preferencia por la cámara emparejada con AMPH con las dosis más bajas de 0.5 y 1.0 mg / kg pero no con las dosis más altas 2.5 o 5.0 mg / kg. En contraste, los hombres sexualmente ingenuos solo formaron una fuerte preferencia por la cámara emparejada con AMPH con las dosis más altas, 2.5 y 5.0 mg / kg, y no las dosis más bajas (Figura 3A; Los valores de p se enumeran en la leyenda de la figura).

Figura 3     

Preferencia de lugar condicionado de animales con experiencia sexual e ingenuos en respuesta a la anfetamina, ya sea 10 días después de (A) o durante (B) sesiones de apareamiento. La media de la puntuación de +/- SEM de CPP, definida como el tiempo pasado en la cámara emparejada con AMPH en el ...

Experiment 4

El experimento 3 demostró que la experiencia sexual seguida de un período de abstinencia dio como resultado una mayor recompensa condicionada por AMPH. El experimento 4 investigó si el efecto de la experiencia sexual en la recompensa condicionada por AMPH dependía de este período de abstinencia. Los resultados indicaron que los animales con experiencia sexual no mostraron un aumento del valor de recompensa condicionada de AMPH. Los animales con experiencia sexual e ingenuos mostraron una fuerte preferencia por la cámara emparejada con AMPH con las dosis más altas de 2.5 y 5.0 mg / kg. Sin embargo, ni los hombres con experiencia sexual ni los ingenuos mostraron una puntuación de CPP aumentada con las dosis más bajas de dosis de 0.5 y 1.0 mg / kg. La dosis más baja de 0.5 mg / kg incluso causó una respuesta de aversión, pero solo alcanzó significación en los animales con experiencia sexual para la cámara emparejada con AMPH (Figura 3B; Los valores de p se enumeran en la leyenda de la figura).

Experiment 5

El propósito del Experimento 5 fue examinar las alteraciones morfológicas en el sistema mesolímbico, específicamente la NAc, luego de la experiencia sexual. Las alteraciones morfológicas fueron evidentes una semana (Figura 4H, J y L; Los valores de p se muestran en la leyenda de la figura), pero no un día (Figura 4G, I y K), siguiendo la última sesión de apareamiento. En particular, se detectaron aumentos significativos en el número de dendritas (indicativo de una mayor ramificación dendrítica) en el núcleo y la cubierta de NAc (Figura 4H y J). Además, el número de espinas dendríticas aumentó significativamente tanto en la región de la concha como en la del núcleo, una semana, pero no un día, después de la experiencia sexual (Figura 4L).

Figura 4     

Morfología dendrítica en la NAc de animales sexualmente experimentados e ingenuos. La experiencia sexual causó un aumento en el número de dendritas y espinas dendríticas, ilustradas por imágenes (A, B) y dibujos de cámara lucida (C, D) de una cáscara de NAc representativa ...

DISCUSIÓN

Este estudio demuestra que la experiencia sexual y la abstinencia posterior a la experiencia del comportamiento sexual inducen alteraciones funcionales y morfológicas en el sistema mesolímbico de ratas macho. Los cambios funcionales fueron evidentes en forma de una respuesta locomotora sensibilizada y una recompensa condicionada mejorada con AMPH después de la experiencia sexual.

La respuesta locomotora sensibilizada se observó tan pronto como el día 1 y se mantuvo hasta los días 28 después de la última sesión de apareamiento.. Por el contrario, la mayor recompensa condicionada por AMPH solo fue evidente después de un período de abstinencia de la conducta sexual. Se observaron alteraciones morfológicas en las subregiones del núcleo y la concha de NAc días 7, pero no días 1, después de la última sesión de apareamiento en animales con experiencia sexual. Juntos, estos datos demuestran que la experiencia sexual induce plasticidad en el sistema mesolímbico y que un período de abstinencia del apareamiento es crítico para el desarrollo de algunos, pero no todos los cambios del sistema mesolímbico.

Es bien sabido que los comportamientos naturales de recompensa y las drogas de abuso actúan dentro de las mismas vías neuronales (64). De hecho, se ha demostrado que las drogas de abuso afectan la expresión de comportamientos gratificantes (65,67), incluyendo el comportamiento sexual de ratas macho (67,70). Las alteraciones en el comportamiento sexual y la motivación causadas por la administración repetida de drogas dependen de un período de abstinencia o abstinencia de la droga, así como del entorno en el que se presentó la droga. El estudio actual mostró que la exposición al comportamiento sexual altera la capacidad de respuesta a las drogas de abuso. Se determinó que las ratas macho con experiencia sexual están sensibilizadas a los efectos locomotores del AMPH, y que este fenómeno es de larga duración e independiente de un período de abstinencia de apareamiento. Además, la respuesta locomotora sensibilizada fue independiente del calendario de apareamiento o del entorno de apareamiento y se observó luego de sesiones de apareamiento consecutivas o intermitentes que tuvieron lugar en el mismo o diferente entorno que la exposición al fármaco. SLos estudios realizados en hámsters hembras mostraron que los hámsters hembras con experiencia sexual muestran un inicio más rápido de la respuesta locomotora inducida por AMPH en comparación con los controles sexualmente ingenuos (71). Sin embargo, los roedores muestran respuestas dimorfas sexuales a los psicoestimulantes (72,73). Por lo tanto, los estudios actuales amplían los hallazgos en hámsters hembras y demuestran en ratas macho el inicio rápido y la larga duración de las respuestas locomotoras mejoradas a los psicoestimulantes que siguen el comportamiento sexual.

No está claro a partir de los estudios actuales qué elementos del comportamiento sexual contribuyen a la sensibilización locomotora AMPH y si las interacciones sociales son suficientes. Los animales en el experimento 2 que no alcanzaron los criterios para la experiencia sexual (exhibieron monturas e intromisiones, pero no copularon a las eyaculaciones de 5 durante las sesiones de apareamiento) no mostraron una respuesta sensibilizada (Figura S3 en el Suplemento 1). Por lo tanto, se realizó un experimento adicional durante el cual los machos fueron expuestos a una hembra receptiva sin interacción física, o mostraron montajes e intromisiones, ninguno de los cuales dio como resultado respuestas locomotoras sensibilizadas al AMPH (Figura S4 en el Suplemento 1). Por lo tanto, las interacciones sociales no parecen contribuir a los efectos de la experiencia sexual en la sensibilización al AMPH, sino que la copulación, incluida la eyaculación, parece esencial para esta forma de plasticidad.

Además de una respuesta conductual sensibilizada, la experiencia sexual mejora el valor de la recompensa condicionada del AMPH, pero solo sigue la abstinencia de la recompensa sexual. Trabajos previos en el uso de CPP han demostrado que las exposiciones repetidas a psicoestimulantes u opiáceos aumentan los efectos de recompensa inducidos por el fármaco en línea con la sensibilización locomotora inducida por el fármaco (22,24). La administración repetida para los días 5 de cocaína (10 mg / kg), d-anfetamina (0.5 mg / kg) o morfina (5 mg / kg) sensibiliza los efectos gratificantes de la cocaína cuando se analizan 3 días después del cese del pretratamiento con medicamentos. . El efecto sensibilizado se demostró observando una preferencia condicionada con menos ensayos de acondicionamiento (de 3 a 2) y con dosis de fármaco más bajas en comparación con los animales de control tratados previamente con SAL. La recompensa condicionada sensibilizada causada por la cocaína repetida se encontró 7 días, pero no 14 días, después del tratamiento previo final de la cocaína (23). Un estudio similar que utiliza 5 días de morfina (5.0 mg / kg) muestra una respuesta de recompensa condicionada aumentada a la morfina cuando el acondicionamiento comenzó 3, 10 o 21 días después del tratamiento previo con el medicamento. Esta respuesta aumentada estuvo ausente 1 el día después del tratamiento previo con morfina (24). SEstos hallazgos sugieren que se requiere un período de retiro del fármaco de al menos 3 días para la recompensa condicionada sensibilizada o con sensibilización cruzada tanto para los psicoestimulantes como para los opiáceos.s. SLa experiencia sexual, al igual que la administración repetida de medicamentos, puede estar inculcando neuroadaptaciones similares en el sistema mesolímbico responsable de esta sensibilidad al fármaco sensibilizado una vez que se ha eliminado la recompensa. Actualmente no está claro si la abstinencia de recompensa está asociada con el estrés y, por lo tanto, actúa como un factor de estrés psicológico que contribuye a las alteraciones observadas.

Claramente, hay una interacción entre los efectos de la recompensa natural y de la droga. La sensibilización cruzada de Recompensa sugiere que los efectos a largo plazo tanto del comportamiento sexual como de las drogas están mediados por mecanismos celulares o moleculares comunes. Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que las alteraciones inducidas por el comportamiento sexual regulan los componentes de refuerzo del comportamiento sexual y, por lo tanto, pueden ser críticas para el refuerzo positivo de comportamientos gratificantes en general. HSin embargo, una abstinencia posterior de la recompensa sexual puede inducir a un estado de mayor búsqueda de recompensa, o vulnerabilidad a los efectos de sustancias adictivas similares a los efectos de la abstinencia y la 'incubación del deseo de drogas' (25, 33, 74). En general, el comportamiento sexual en roedores machos no provoca la búsqueda compulsiva de sexo, que se demuestra mediante experimentos de condicionamiento asociativo de cópula-malestar (75), aunque la influencia de la abstinencia no ha sido probada.

La morfología dendrítica ha sido examinada en profundidad en los campos del aprendizaje y la memoria (76,77) y la adicción (59, 78,79), y se sabe que está influenciado por el medio ambiente (80) y factores hormonales (81,82). Dado que las entradas sinápticas son predominantemente en dendritas o espinas dendríticas, son el objetivo más probable de la neuroplasticidad inducida por la experiencia. (26, 83). Se ha encontrado que las fluctuaciones naturales o la administración de hormonas gonadales causan cambios dendríticos dentro de varias horas (84,87). LaAdemás, perturbaciones del sistema, tales tensiones (88) o cocaína crónica (79), causan alteraciones dendríticas detectables dentro de las horas 24.

Aquí, los cambios en la morfología dendrítica de las neuronas espinosas medias tanto en el núcleo como en el cuerpo de NAc no se observaron en las horas 24, y en su lugar requirieron un período de abstinencia después de la experiencia sexual. Las alteraciones estructurales inducidas por la experiencia sexual y la abstinencia posterior se asemejan a las observadas después de la exposición repetida a psicoestimulantes. (16,17, 26, 30). Por el contrario, el agotamiento de la DA en la NAc da como resultado un número reducido de dendritas y complejidad en la concha (18, 89). Por lo tanto, los cambios inducidos por la experiencia sexual pueden depender de la acción endógena de la DA en la NAc. Sin embargo, las alteraciones morfológicas inducidas por el apareamiento solo fueron evidentes días 7 después de la última sesión de apareamiento y coinciden con la recompensa AMPH condicionada mejorada en animales con experiencia sexual. Estos datos sugieren que estos aumentos en la arborización dendrítica y las espinas no son necesarios para la expresión de la sensibilización locomotora a corto plazo al AMPH, yet puede desempeñar un papel en el mantenimiento y la expresión a largo plazo de la sensibilización. Estudios previos sobre la administración repetida de fármacos también observaron una desconexión entre la sensibilización a largo plazo y las alteraciones morfológicas en el NAc (89,94). No está claro cuál es la relevancia funcional de las alteraciones morfológicas, pero puede desempeñar un papel en los cambios a largo plazo en la función y la expresión génica.

En resumen, los datos presentados aquí demuestran que el comportamiento sexual, un estímulo natural gratificante, puede inducir neuroadaptaciones de larga duración en el sistema mesolímbico. Nuestros hallazgos sugieren que la plasticidad conductual, en particular una respuesta locomotora sensibilizada, es un resultado inmediato y a largo plazo de la experiencia sexual. Además, un período de abstinencia puede permitir neuroadaptaciones críticas para los cambios morfológicos observados en la NAc y la posterior mejora de la recompensa condicionada de la droga. Esta plasticidad neural y de comportamiento sigue un perfil similar, pero no idéntico, como se ve en animales sensibilizados con fármacos. Estos datos son de particular interés ya que demostramos que una abstinencia de la recompensa natural induce un estado vulnerable a la administración de drogas. Comprender cómo tanto los comportamientos naturales como las drogas de abuso activan estos sistemas que causan neuroadaptaciones puede proporcionarnos una mejor comprensión del refuerzo y la recompensa en general, y proporcionar una mayor comprensión de los mecanismos de la adicción a las drogas.

Material suplementario

AGRADECIMIENTOS

El Dr. Richtand ha recibido una subvención del NIH y del Servicio de Investigación Médica del Departamento de Asuntos de Veteranos. El Dr. Richtand informa haber servido como asesor de Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb y Gerson Lehrman Group; en la oficina del orador de Bristol Meyer's Squibb y Schering-Plough Corporation; Presentaciones de Grand Rounds a: Sanford School of Medicine de la University of South Dakota y Scius, LLC; y ha recibido una subvención de: Janssen Pharmaceutics Research Foundation y Astra Zeneca Pharmaceuticals (solo fármaco de estudio). Todos los demás autores no informan intereses financieros biomédicos o posibles conflictos de interés, excepto las siguientes subvenciones para apoyar esta investigación: los Institutos Nacionales de la Salud (R01 DA014591), los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (RN 014705) y el Consejo Nacional de Investigación de Ciencias e Ingeniería Subvención de descubrimiento de Canadá (NSERC) (341710) al Dr. Lique Coolen, y beca PGS-M de NSERC (360696) a lanzadores de Kyle. Agradecemos a la Sra. Maureen 1 Fitzgerald por su asistencia con el procesamiento de Golgi y a la Dra. Christine Tenk por su ayuda con experimento suplementario 1.

Notas a pie de página

Descargo de responsabilidad del editor: Este es un archivo PDF de un manuscrito sin editar que ha sido aceptado para publicación. Como servicio a nuestros clientes, proporcionamos esta primera versión del manuscrito. El manuscrito se someterá a revisión, composición y revisión de la prueba resultante antes de que se publique en su forma final. Tenga en cuenta que durante el proceso de producción se pueden descubrir errores que podrían afectar el contenido, y todas las exenciones de responsabilidad legales que se aplican a la revista pertenecen.

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