Receptores μ-opioides dentro de las subregiones de la formación de enlace del par del estriado mediato a través de mecanismos de recompensa paralelos pero distintos (2015)

J Neurosci. 2013 May 22;33(21):9140-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4123-12.2013.

Resendez SL1, Domo m, Gormley G, Franco d, Nevárez N, Hamid AA, Aragona bj.

Resumen

El ratón de la pradera es un roedor socialmente monógamo que es un excelente modelo animal para los estudios de la neurobiología del apego social. Dichos estudios han demostrado que la activación de los circuitos de recompensa durante las interacciones sociales facilita la formación de enlaces de pares. Dentro de este circuito, los receptores opioides μ (MOR) modulan el comportamiento naturalmente gratificante de una manera anatómicamente segregada; Los MOR ubicados a lo largo del cuerpo estriado (cuerpo estriado dorsal, núcleo NAc y todo el caparazón NAc) están implicados en los procesos motivacionales generales, mientras que aquellos ubicados específicamente dentro del armazón NAc dorsomedial median hedonics positivos (y se conocen como un “hotspot hedónico”). El propósito del presente estudio fue determinar si los MOR dentro de estas subregiones distintas median diferencialmente en la formación de enlaces de pares. Primero utilizamos la autorradiografía del receptor para comparar las densidades de unión de MOR entre estas regiones. La unión a MOR fue significativamente mayor en el núcleo de NAc y la cubierta de NAc dorsomedial en comparación con la cubierta de NAc ventral. A continuación, utilizamos las pruebas de preferencias de los socios para determinar si los MOR dentro de estas subregiones median de manera diferencial el vínculo entre pares. Bloqueo de MOR utilizando 1 o 3 μg de Hd-Phe-Cys-Tyr-d-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-NH2 dentro del cuerpo estriado dorsal disminuyó el apareamiento durante el período de cohabitación e inhibió la formación de preferencias de la pareja. En contraste, el bloqueo de los MOR dentro de la cáscara NAc dorsomedial inhibió la formación de preferencias de pareja sin afectar el comportamiento de apareamiento, mientras que otras regiones no estuvieron involucradas. Por lo tanto, los MOR dentro del cuerpo estriado dorsal median la formación de preferencia de pareja a través del deterioro del apareamiento, mientras que los de la capa de NAc dorsomedial parecen mediar en la formación de enlaces de pares a través de los hedonics positivos asociados con el apareamiento.

Introducción

El campañol de la pradera socialmente monógamo (Microtus ochrogaster) es un excelente modelo animal para estudiar la neurobiología del apego social (Young et al., 2005). Los compañeros de apareamiento de pradera de la pradera forman enlaces de pareja selectiva que comienzan con una preferencia inicial por un compañero de apareamiento. Esta "preferencia de pareja" se asocia con interacciones sociales positivas (Williams et al., 1992; Winslow y otros, 1993) que están regulados por circuitos de recompensa (Aragona y Wang, 2009). Es importante destacar que este circuito está compuesto en parte por sistemas de procesamiento hedónico que codifican la valencia de los estímulos ambientales y, en conjunto, coordinan los comportamientos de búsqueda de objetivos (Dickinson y Balleine, 2010; Leknes y Tracey, 2010). Por ejemplo, la hedónica positiva es importante para el comportamiento apetitivo (Cacioppo et al., 2004; Watson et al., 2010), incluida la de carácter social (Komisaruk et al., 2010). Un mecanismo neural esencial para mediar hedonics positivos es la activación de los receptores opioides μ (MOR) (Panksepp et al., 1980; Bakshi y Kelley, 1993; Pecina y Berridge, 2000) dentro de la porción dorsomedial del núcleo accumbens (NAc) shell (es decir, un punto de acceso hedónico), una subporción del estriado con características funcionales / anatómicas distintas (Pecina y Berridge, 2005; Britt y McGehee, 2008; Smith et al., 2010; Britt et al., 2012; Watabe-Uchida et al., 2012).

Aunque los reguladores neuronales de la recompensa son comúnmente hipotetizados para mediar el comportamiento social apetitivo (Trezza et al., 2011), "Recompensa" no es un concepto psicológico unitario; se ha sugerido que la "recompensa" puede abarcar al menos tres componentes psicológicos: hedonics, motivación y aprendizaje (Berridge y Robinson, 2003). Es importante destacar que los estudios de recompensa de alimentos han identificado que los MOR distribuidos a lo largo del estriado median los componentes motivadores y hedónicos de la recompensa de alimentos de una manera anatómicamente segregada (Kelley y Berridge, 2002). Específicamente, la estimulación de los MOR a lo largo del cuerpo estriado (cuerpo estriado dorsal, núcleo NAc y todo el caparazón NAc) aumenta el estado motivacional general (Bakshi y Kelley, 1993; Zhang y Kelley, 2000; DiFeliceantonio et al., 2012), mientras que solo la estimulación de los MOR dentro de la capa dorsomedial NAc media las respuestas hedónicas positivas asociadas con el consumo de alimentos altamente sabrosos (Kelley et al., 2005; Pecina y Berridge, 2005; Smith y Berridge, 2007). Este marco anatómico se puede utilizar como una herramienta para probar los correlatos neuroquímicos y neuroanatómicos que median otros tipos de recompensa, como la formación de apego.

En el presente estudio, hemos utilizado este mapeo funcional / anatómico bien establecido de la regulación de la recompensa MOR para determinar si subregiones específicas del cuerpo estriado, y por lo tanto, componentes psicológicos específicos de la recompensa, regulan la formación de preferencias de los socios. Este estudio es especialmente importante porque recientemente se sugirió que los MOR en el cuerpo estriado dorsal, pero no el NAc, son importantes para la formación de preferencias de la pareja porque el bloqueo de los MORs dentro del cuerpo estriado dorsal, pero no dentro de la cáscara ventral NAc, impidió la formación de la preferencia de la pareja (Burkett et al., 2011). Sin embargo, este estudio anterior no examinó el papel de los MOR dentro de la capa dorsomedial NAc (es decir, la región crítica para hedonics). Por lo tanto, en el presente estudio, utilizamos la autorradiografía del receptor y la farmacología conductual dirigida al sitio para comparar la participación de los MOR en cuatro regiones del cuerpo estriado en la formación de preferencia de pareja.

Materiales y Métodos

Asignaturas.

Los sujetos para las pruebas de preferencia de pareja fueron las hembras de pradera hembra adultas criadas en la Universidad de Michigan (Resendez et al., 2012). Se utilizaron ratones de la pradera masculinos adultos como animales de estímulo. Los sujetos fueron destetados y alojados como se describió anteriormente (Resendez et al., 2012). Todos los procedimientos se realizaron de acuerdo con las pautas de cuidado de animales de la Universidad de Michigan. Las praderas hembras adultas y los ratones de campo utilizados para la autorradiografía MOR se criaron en la Universidad Estatal de Florida en el laboratorio del Dr. Zouxin Wang, y todos los procedimientos se realizaron de acuerdo con las pautas de cuidado de animales de la Universidad Estatal de Florida.

Autorradiografía del receptor.

Los sujetos fueron asesinados por medio de una rápida decapitación, y los cerebros de praderas femeninas sexualmente ingenuas (n = 5) y mates de prado hembra sexualmente ingenuos (n = 5) se eliminaron, se congelaron inmediatamente en hielo seco y se almacenaron a −80 ° C (Aragona et al., 2006; Lim et al., 2006; Resendez et al., 2012). Los cerebros se seccionaron en un criostato a 15 μm en cuatro secciones en serie y se almacenaron a −80 ° C hasta su procesamiento (Liu et al., 2010). Autorradiografía MOR (DAMGO; PerkinElmer, catalogo #NET 902; lote #3615807) se realizó como se describió anteriormente (Resendez et al., 2012). La película Kodak BioMAx MS se colocó en los portaobjetos y se expuso durante 6 meses (Resendez et al., 2012). Después de completar el período de exposición, las imágenes de la película se capturaron utilizando un escáner Microtek Scan Maker 1000XL. La densidad de la unión de MOR dentro del cuerpo estriado dorsal, el núcleo de NAc, la cubierta de NAc dorsomedial y la cubierta de NAc ventral ( A,B) fue analizado con NIH ImageJ 64 (Bales et al., 2007b). Las densidades de unión de MOR dentro de cada región se midieron en cuatro secciones coronales rostrales seriadas (antes de la fusión del cuerpo calloso) (Aragona et al., 2006), así como cuatro secciones coronales seriales caudales a las fusiones de callosum (cuando la comisura anterior está alineada con el ventrículo). Estas regiones rostrales y caudales se promediaron para cada región respectiva del estriado.

Los marcadores anatómicos anteriores del striatum rostral y caudal se eligieron para ser consistentes con aquellos que se han descrito previamente en ratones (Aragona et al., 2006) así como los que se utilizan actualmente para describir la ubicación del hotspot hedónico NAc en ratas (Richard et al., 2013). Las densidades medias de todas las regiones de interés se restaron de fondo de los tractos de materia blanca (comisura anterior) (Olazábal y Joven, 2006). ImageJ 64 también se usó para generar imágenes compuestas de la densidad de unión MOR promedio de cinco campañoles de pradera hembra dentro del estriado rostral y caudal ( C,D). Las imágenes se hicieron apilando las secciones rostrales o caudales utilizadas para el análisis de cada campañol hembra de la pradera (n = 20; Secciones 4 / hembra) y luego se promedió la densidad de unión a través de las imágenes.

Canulación estereotáxica.

Las ratas de hembras se anestesiaron con una mezcla de ketamina (100 mg / kg) y xilazina (10 mg / kg) y se implantaron con una cánula de guía bilateral de calibre 26 dirigida al estriado dorsal (+ 1.6 mm A / P; ± 1.5 mm) M / L; −3.0 mm D / V), núcleo NAc (+ 1.6 mm A / P; ± 1.2 mm M / L; −3.5 mm D / V), o carcasa NAc (+ 1.7 mm A / P; ± 1 mm M / L; dorsomedial: −4.2 mm D / V; ventral: −4.5 mm D / V) (Aragona et al., 2003; Burkett et al., 2011). A todos los sujetos se les administró 10 mg / kg de ketoprofeno inmediatamente después de la cirugía, así como 24 h más tarde y se les administró 3-5 d para recuperarse en su jaula con su compañero de jaula.

Cohabitación y pruebas de preferencia de pareja.

La regulación MOR de la formación de enlaces de pares se examinó utilizando la manipulación farmacológica dirigida al sitio de las preferencias de la pareja inducida por el apareamiento (Liu y Wang, 2003; Cushing et al., 2008). Después de la cirugía, las mujeres trataron con estrógeno con 2.0 μg de benzoato de estradiol para 3 d antes de la cohabitación con un macho (Fowler y otros, 2005; Burkett et al., 2011). En el día del experimento, líquido cefalorraquídeo artificial (aCSF) (n = 11) o aCSF que contiene 1 o 3 μg del antagonista específico de MOR Hd-Phe-Cys-Tyr-d-Trp-Arg-Thr-Pen-Thr-Pen-NH2 (CTAP) (Sigma-Aldrich) (Burkett et al., 2011; Trezza et al., 2011) se infundió en una de las cuatro regiones del estriado (estriado dorsal n = 6 – 10; Núcleo NAc n = 5 – 6; cáscara dorsomedial NAc: n = 4 – 8; cáscara de NAc ventral: n = 8 – 9).

Inmediatamente después de las inyecciones, los sujetos femeninos se colocaron en una jaula con un macho nuevo (denominado "compañero") y se les permitió cohabitar y aparearse para 24 h, lo que induce de manera confiable la formación de preferencias del compañero (Williams et al., 1992). El primer 6 h de la cohabitación se analizó para el número total de combates de apareamiento, y solo los sujetos que se aparearon durante este período se incluyeron en el estudio (Carter y Keverne, 2002; Aragona et al., 2003; Liu y Wang, 2003; Curtis y Wang, 2005a). Una pelea de apareamiento se describió como la ocurrencia de la siguiente secuencia de eventos: montaje, intromisión y preparación de las áreas genitales. La lordosis es necesaria para que el macho se monte e intromita adecuadamente a la hembra, y este comportamiento también se evaluó durante un combate individual. No hubo diferencia en el número total de animales que se aparearon entre los sujetos que recibieron CTAP en el cuerpo estriado dorsal (χ2 = 3.79, df = 2, p = 0.15), el núcleo NAc (χ2 = 0.55, df = 2, p = 0.76), o el shell NAc (χ2 = 1.29, df = 4, p = 0.86) (Tabla 1). Los primeros minutos de 10 de cada hora durante este período de 6 también se calificaron para cuantificar la duración del comportamiento de afiliación (investigación olfativa y contacto de lado a lado), así como la frecuencia de la actividad locomotora (cruces de jaula) durante el período de cohabitación.

Tabla 1.

Relación de sujetos que se aparearon por grupo de tratamientoa

Después del período de convivencia de 24 h, se realizaron pruebas de preferencia de pareja utilizando un aparato de preferencia de pareja modificado (Ahern y Young, 2009; Burkett et al., 2011). Brevemente, el aparato de preferencia del compañero estaba compuesto por tres compartimentos del mismo tamaño divididos por barreras parciales. Las parejas masculinas estaban amarradas flojamente en un compartimiento, mientras que los machos nuevos (denominados "extraños") estaban amarrados flojamente en el compartimiento opuesto (Donaldson et al., 2010; Keebaugh y Young, 2011). Al comienzo de la prueba, los sujetos femeninos se colocaron en el compartimiento central (neutral) y se les permitió vagar libremente entre los compartimentos para 3 h (Curtis et al., 2001; Bales et al., 2007a). Se determinó una preferencia significativa de pareja comparando estadísticamente (ver más abajo) la duración del tiempo promedio que se pasó en contacto con las parejas con la duración del tiempo que pasamos en contacto con los extraños (Cho et al., 1999; Cushing et al., 2003; Bales et al., 2007a). Se confirmaron las colocaciones de las cánulas mediante el corte de cerebros congelados en secciones de 40 μm usando una Leica Criostato (CM1850). Sólo los sujetos con las ubicaciones correctas fueron utilizados para el análisis. Todas las colocaciones del cuerpo estriado se encontraban en las porciones rostrales de los núcleos (es decir, las regiones que antes habían demostrado ser importantes para la formación de enlaces de pares) (Aragona et al., 2006).

Estadísticas.

Se utilizó un ANOVA de una vía para comparar las densidades de los MOR entre las cuatro regiones del estriado (Heinz et al., 2005). Un pareado t Se usó la prueba para comparar la densidad de unión de MOR entre las porciones rostral y caudal de cada región. Se utilizó un ANOVA de dos vías (especie x región) para comparar la densidad de unión de MOR entre la pradera y los ratones de campo (Insel y Shapiro, 1992). Se utilizó un ANOVA de una vía para comparar las diferencias en los combates de apareamiento entre los grupos de tratamiento, así como el tiempo total de contacto (contacto de la pareja + contacto con un extraño) durante la prueba de preferencia de la pareja (Burkett et al., 2011). Se usó un ANOVA de dos vías (tratamiento x tiempo) para determinar si la inhibición de los MOR afectó los comportamientos de afiliación o la actividad locomotora durante la primera 6 h de cohabitación (Curtis et al., 2001; Aragona et al., 2003). También se utilizó un ANOVA de dos vías (tratamiento × cámara) para determinar si el bloqueo MOR afectaba el tiempo pasado en cada cámara del aparato de preferencia de pareja. Todos los ANOVA fueron seguidos por un Tukey post hoc prueba. Se determinó una preferencia de pareja con un par t prueba comparando la duración del tiempo pasado en contacto con la pareja con la del extraño (Cushing et al., 2003; Curtis y Wang, 2005a). Finalmente, un χ2 se utilizó para comparar el número total de sujetos que se aparearon dentro de un grupo de tratamiento. En todos los casos, la significación estadística se determinó utilizando un nivel α de ≤0.05.

Resultados

Cuantificación de la unión a MOR a lo largo del estriado.

Estudios anteriores han identificado los MOR dentro de la cubierta dorsomedial NAc como importantes para hedonics positivos (es decir, un "hotspot hedónico"), y se ha postulado que esto puede estar asociado con una mayor densidad de MORs en esta región (Pecina y Berridge, 2000; Smith y Berridge, 2007). En nuestro estudio anterior, notamos (cualitativamente) que los ratones de la pradera mostraron una mayor densidad de MOR en la cáscara dorsomedial NAc (Resendez et al., 2012, su Fig. 6), y esto también es evidente en un artículo publicado recientemente por otro grupo (Burkett et al., 2011, Su ). En el presente estudio, proporcionamos la primera cuantificación de la densidad de MOR a través del estriado de los ratones de la pradera femenina ( ANUNCIO) y demostrar que la densidad de MOR varía según la región (F(3,19) = 4.70, p = 0.02). Específicamente, dentro de las regiones rostrales del cuerpo estriado, la unión de MOR dentro de la cáscara NAc dorsomedial es significativamente más alta que la cáscara NAc ventral (p = 0.05; E). La unión a MOR dentro del núcleo NAc también fue significativamente más alta que la capa ventral NAc (p = 0.01; E). La densidad de la unión a MOR no difirió significativamente entre ninguna otra región del estriado. Aunque los MOR en el estriado dorsal no fueron significativamente más altos que el estriado ventral en este documento, es importante tener en cuenta que esto puede ser el resultado de la variación en la distribución parche / matriz porque la densidad de MOR es muy alta en parches (o estriosomas) y baja en la matriz (Graybiel y Chesselet, 1984; Johnston et al., 1990; Gerfen, 1992).

Figura 1. 

Unión MOR dentro del cuerpo estriado. AA la izquierda, imagen representativa de la densidad de unión a MOR dentro del cuerpo estriado rostral. B, Derecha, imagen representativa de la unión de MOR dentro del estriado caudal. En el lado derecho de cada imagen, delineamos las regiones analizadas para obtener la densidad de unión media de MOR. C, Una imagen compuesta de la cáscara rostral de los ratones de la pradera femenina. D, La cáscara caudal. EEn el cuerpo estriado rostral, la unión a MOR fue significativamente mayor en el núcleo de NAc y en la capa de NAc dorsomedial en comparación con la cubierta de NAc ventral (n = 5). F, La unión a MOR fue mayor en todas las regiones en el estriado rostral en comparación con el estriado caudal (n = 5). G, H, No hubo diferencia en la densidad de unión de MOR entre praderas y campos de pradera en (G) rostral oH) regiones caudales del cuerpo estriado (n = 5). *p ≤ 0.05. **p ≤ 0.005.

Las densidades de unión de MOR también variaron a lo largo de un gradiente rostral-caudal. En todas las regiones del cuerpo estriado, la densidad de unión fue significativamente mayor en las regiones rostrales en comparación con las porciones caudales: cuerpo estriado dorsal (t(4) = 4.69, p = 0.009), núcleo NAc (t(4) = 3.41, p = 0.03), concha dorsomedial NAc (t(4) = 3.77, p = 0.02), y cáscara NAc ventral (t(4) = 3.48, p = 0.03) ( F). En conjunto, estos datos demuestran que, dentro del cuerpo estriado, la densidad de unión a MOR es significativamente mayor dentro de las regiones rostrales. Además, dentro de la capa NAc, la densidad de unión a MOR es más alta dentro de la región dorsomedial rostral ( C,D).

Para determinar si hay alguna diferencia en la densidad de unión a los estratosos de MOR entre las especies de vole monógamas y no monógamas, comparamos la densidad de unión de MOR entre los ratones de la pradera hembra y los de las praderas femeninas, una especie de ratón no monógamaBeery y Zucker, 2010). Esta comparación se realizó porque estudios anteriores han identificado relaciones entre los patrones de unión a receptores y las organizaciones sociales de una especie de campañol (Insel y Shapiro, 1992; Insel et al., 1994; Wang et al., 1997; Young et al., 1997, 1999; Lim y Young, 2004; Aragona et al., 2006; Barrett et al., 2013). De manera similar a lo anterior, la unión de MOR se midió en el cuerpo estriado dorsal, el núcleo NAc, la cubierta NAc dorsomedial y la cubierta NAc ventral. Consistente con estudios previos (Insel y Shapiro, 1992), no hubo diferencias de especies en la densidad de unión entre las regiones del cuerpo estriado rostral (F(2,32) = 0.41, p = 0.53; G). Dentro del cuerpo estriado caudal, el ANOVA global para la unión a MOR fue significativo (F(2,32) = 4.12, p = 0.05), pero post hoc La prueba no reveló diferencias específicas de especies entre ninguna región del estriado ( H).

El patrón de unión consistente de estos receptores a través de especies de vole sugiere que los MOR dentro del estriado no desempeñan un papel directo en la organización social específica de la especie, sino que parecen desempeñar un papel más general en el procesamiento natural de recompensas. De acuerdo con esto, dentro de la NAc de otras especies, se puede observar una alta densidad de unión a MOR en la cáscara dorsomedial NAc de la rata (Herkenham et al., 1984) y la unión a MOR dentro de la cáscara de NAc humana también se informa que es altamente heterogénea (Voorn et al., 1996), sugiriendo además que los MOR dentro de regiones estriadas específicas pueden actuar como una moneda neuronal común de recompensa. Para probar si los MOR son importantes para la recompensa social y, por lo tanto, para el vínculo social, realizamos un análisis exhaustivo de los MOR a lo largo del estriado para determinar su papel en la formación de vínculos de pares.

Mors y formación de preferencia de pareja

Cuerpo estriado dorsal

Recientemente se demostró que el bloqueo de MOR en el cuerpo estriado dorsal con 1 μg de CTAP impidió la formación de preferencias de pareja en parejas de praderas femeninas (Burkett et al., 2011). Por lo tanto, primero nos dispusimos a replicar este hallazgo. Como se describió previamente (Burkett et al., 2011), las hembras de control que recibieron aCSF mostraron preferencias de pareja significativas (t(10) = 2.895, p = 0.02; A). Además, también replicamos este estudio demostrando que el bloqueo de los MOR en el cuerpo estriado dorsal con CTAP inhibe la formación de preferencias de los socios (Burkett et al., 2011), aunque nuestra dosis-respuesta fue diferente. Específicamente, no replicamos el hallazgo de que el bloqueo de los MOR en el estriado dorsal con 1 μg de CTAP inhibe la formación de preferencias de los compañeros (t(8) = 3.34, p = 0.01; A). Sin embargo, la dosis más alta de CTAP (3 μg) utilizada en el presente estudio impidió la formación de preferencias de pareja (t(5) = 0.72, p = 0.50; A). El bloqueo de los MOR en el cuerpo estriado dorsal no afectó el tiempo total de contacto (F(2,26) = 2.38, p = 0.114; C) o la cantidad de tiempo empleado en cada cámara (F(2,72) = 9.41, p = 0.97; B) durante la prueba de preferencia de pareja. Por lo tanto, nuestro hallazgo general de que el bloqueo de MOR en el estriado dorsal inhibe la formación de preferencias de los compañeros es consistente con el publicado en un informe anterior (Burkett et al., 2011), y la diferencia en la dosis efectiva puede ser el resultado de ligeras variaciones en la colocación de la sonda ( ), especialmente dada la variación en la activación del parche / matriz (Graybiel, 1990; Gerfen, 1992) ( A, inserto), o siempre es posible que haya pequeñas diferencias entre los sujetos de dos colonias diferentes.

Figura 2. 

Los MOR dentro del cuerpo estriado dorsal regulan la formación de enlaces de par a través de la inhibición del apareamiento. ALas inyecciones de aCSF o la dosis baja de CTAP en el cuerpo estriado dorsal no inhibieron la formación de preferencias de la pareja, mientras que las inyecciones de la dosis alta de CTAP en esta región anularon la preferencia de la pareja. Inserción, sitio de inyección sombreado en gris (izquierda) y la unión de MOR dentro del cuerpo estriado dorsal (derecha). B–D, El bloqueo de MOR no afectó (B) tiempo de jaula oC) tiempo total de contacto (es decir, el tiempo pasado en contacto con el compañero + el extraño) durante la prueba de preferencia del compañero. Sin embargo, el bloqueo de los MOR con la alta dosis de CTAP disminuyó (D) número total de combates de apareamiento durante el período de cohabitación (n = 6 – 10). *p ≤ 0.05.

Figura 5. 

Imágenes de diagrama que representan los sitios de inyección de aCSF, 1 μg CTAP, o 3 μg CTAP en el cuerpo estriado dorsal, el núcleo NAc, la capa NAc dorsomedial o la cubierta ventral NAc.

Es importante destacar que el bloqueo de MOR en el estriado dorsal disminuyó significativamente el número total de episodios de apareamiento durante el período de habituación (F(2,26) = 3.58, p = 0.04; D) sin afectar el nivel de interacciones sociales afiliativas durante el período de habituación (F(2,120) = 0.97, p = 0.40; Tabla 2). Post hoc las pruebas revelaron que los sujetos que recibieron la alta dosis de CTAP en el estriado dorsal se aparearon significativamente menos que los sujetos control (p = 0.05; D). Es importante destacar que la regulación de MOR sobre el comportamiento de apareamiento de las praderas es consistente con un estudio previo (Burkett et al., 2011); y debido a que el apareamiento es importante para la formación de preferencias de pareja, estos datos sugieren que la administración de una dosis de CTAP en el cuerpo estriado dorsal que atenúa el apareamiento es el mecanismo por el cual se interrumpe la formación de preferencias de pareja. Esta disminución en el comportamiento de apareamiento no es secundaria a una disminución general en la actividad motora, ya que el bloqueo de MORS en el cuerpo estriado dorsal no tuvo ningún efecto sobre la actividad locomotora durante el período de habituación (F(2,120) = 1.37, p = 0.27; Tabla 3).

Tabla 2. 

Comportamiento afiliado durante el periodo de convivencia.a

Tabla 3. 

Actividad locomotora durante el periodo de convivencia.a

Núcleo NAc

A continuación, probamos un posible papel para los MOR dentro del núcleo de NAc en la formación de preferencias de los socios ( ). Bloqueo de MORs dentro del núcleo NAc con cualquiera de los bajos (t(5) = 3.07, p = 0.03) o alto (t(5) = 3.07, p = 0.03) la dosis de CTAP no inhibió la formación de preferencias del compañero ( A). Tampoco hubo un efecto general en el tiempo empleado en cada cámara (F(2,57) = 0.03, p = 0.97; B) o tiempo total de contacto (F(2,21) = 0.18, p = 0.88; C) durante la prueba de preferencia de pareja. Durante el período de cohabitación, tampoco hubo efecto en el comportamiento afiliativo (F(2,108) = 0.06, p = 0.94; Tabla 2) o actividad locomotora (F(2,108) = 0.87, p = 0.43; Tabla 3). El ANOVA general indicó una tendencia a una disminución en el comportamiento de apareamiento (F(2,21) = 3.00, p = 0.07; D), y la falta de importancia puede ser el resultado del alto nivel de variabilidad en el comportamiento de apareamiento en sujetos tratados con la dosis baja de CTAP (1 μg). UNA t por lo tanto, se realizó una prueba para comparar directamente la frecuencia de combate de apareamiento entre los sujetos de control y los sujetos tratados con 1 o 3 μg de CTAP. No hubo diferencia en el número de episodios de apareamiento entre las hembras control y las tratadas con 1 μg de CTAP (t(15) = 0.22, p = 0.83), pero hubo una diferencia significativa entre las hembras control y las tratadas con 3 μg de CTAP (t(14) 2.94, p = 0.01). Para ser coherentes con el análisis estadístico utilizado en el resto de los grupos de tratamiento (y con los que se usan generalmente para comparar más de dos grupos), los datos generales se informan como una tendencia, pero es importante tener en cuenta que el efecto del bloqueo MOR dentro del núcleo de NAc parece tener efectos variables sobre el comportamiento de apareamiento y la formación de preferencias de pareja.

Figura 3. 

Los MOR dentro del núcleo de NAc no desempeñan un papel importante en la formación de preferencias de los socios. A, Ni las inyecciones de alta o baja dosis de CTAP en el núcleo de NAc afectaron la formación de preferencia de la pareja. Inserción, sitio de inyección sombreado en gris (izquierda) y la unión de MOR dentro del núcleo NAc (derecha). B–D, El bloqueo de MOR dentro de la NAc no tuvo efecto sobre (B) tiempo de jaula oC) tiempo total de contacto (es decir, el tiempo pasado en contacto con el compañero + el extraño) durante la prueba de preferencia del compañero, aunque hubo una tendencia para un (D) disminución en el número de combates de apareamiento (n = 5 o 6). *p ≤ 0.05 (tendencia). #p = 0.07 (tendencia).

La incapacidad del bloqueo MOR dentro del núcleo de NAc para afectar significativamente la formación de preferencias de pareja es consistente con estudios previos de vinculación de pares que no han identificado un papel para el núcleo de NAc en este comportamiento (Aragona et al., 2006; Aragona y Wang, 2007; Resendez et al., 2012). Sin embargo, cuando se considera la tendencia a una disminución en el apareamiento en relación con la disminución significativa en el estriado dorsal y la falta de un efecto sobre el apareamiento en la concha de NAc (ver más abajo), los datos actuales son consistentes con la noción de que el estriado es Conectado funcionalmente a través de un sistema de espiral ventromedial a dorsolateral, lo que convertiría al núcleo de NAc en una zona de transición estriatal entre la capa de NAc y el estriado dorsal (Haber et al., 2000; Haber, 2003; Everitt y Robbins, 2005; Vanderschuren y Everitt, 2005). Por lo tanto, los MOR dentro de esta región pueden tener efectos intermedios en el apareamiento que no son suficientes para impactar el comportamiento de preferencia del compañero. Los efectos farmacológicos intermedios dentro del núcleo de NAc en el comportamiento de preferencia de la pareja son consistentes con la opinión de que el estriado funciona de manera topográfica, y los efectos intermedios en el comportamiento de recompensa social pueden encontrarse en zonas de transición, como el núcleo de NAc.

Shell NAc

Estudios anteriores han demostrado que la cubierta NAc es una región altamente heterogénea (Ikemoto, 2007; Britt y McGehee, 2008; Resendez et al., 2012; Watabe-Uchida et al., 2012), especialmente en lo que respecta a la función (Pecina y Berridge, 2005; Smith et al., 2010; Lammel et al., 2011; Britt et al., 2012; Richard et al., 2013). Por ejemplo, la cáscara NAc dorsomedial rostral modula hedonics positivos, mientras que la cáscara NAc ventral no lo hace (Pecina y Berridge, 2005; Mahler y otros, 2007; Faure et al., 2010; Smith et al., 2010). Estas regiones también son anatómicamente distintas; difieren significativamente en la unión a MOR, y la cubierta dorsomedial NAc tiene una unión significativamente mayor en comparación con la cubierta ventral NAc (Burkett et al., 2011, Su ). Por lo tanto, a continuación probamos si los MOR dentro de estas subregiones regulan diferencialmente las preferencias de los socios ( ).

Primero replicamos un estudio reciente (Burkett et al., 2011) demostrando que el bloqueo de MORs dentro de la capa ventral NAc con una baja (t(8) = 3.62, p = 0.007) o alto (t(7) = 3.31, p = 0.03) la dosis de CTAP no influyó en la formación de preferencias de la pareja ( A). Sin embargo, a diferencia de la cubierta ventral NAc, el bloqueo de los MOR dentro de la cubierta rostral dorsomedial NAc con la baja (t(7) = 0.80, p = 0.45) o alto (t(4) = 0.46, p = 0.67) la dosis de CTAP abolió la formación de preferencia de pareja ( A). Este efecto no fue el resultado de los efectos de los medicamentos sobre el comportamiento social general o la actividad locomotora porque el bloqueo de los MOR en cualquier región de la capa NAc no afectó el comportamiento de afiliación (F(4,180) = 0.81, p = 0.53; Tabla 2) o actividad locomotora durante el periodo de convivencia (F(4,180) = 0.90, p = 0.48; Tabla 3). Durante la prueba de preferencia de pareja, no hubo una diferencia general en el tiempo empleado en cada cámara entre los grupos de tratamiento (F(4,105) = 0.17, p = 0.96; B) o tiempo total de contacto (F(4,40) = 2.23, p = 0.08; C). Juntos, estos datos indican que, dentro de la NAc, la regulación MOR de la formación de preferencias de pareja es específica de la concha NAc dorsomedial, la región densa con MORs ( ), y, quizás lo más importante, que previamente se ha implicado en hedonics positivos (Pecina y Berridge, 2005).

Figura 4. 

Los MOR dentro de la concha NAc dorsomedial, pero no ventral, son importantes para la formación de preferencias del compañero. ALa inyección específica para el sitio de la dosis baja y alta de CTAP en la cáscara NAc dorsomedial inhibió la formación de preferencia de pareja, mientras que las inyecciones de cualquiera de las dosis de CTAP no tuvieron efecto en la cáscara NAc ventral. Inserción, sitio de inyección en la cáscara Nac dorsomedial (gris oscuro) o la cáscara NAc ventral (gris claro) (izquierda) y la unión de MOR dentro de la cáscara NAc (derecha). B–D, El bloqueo de MOR con cualquier dosis de CTAP en la concha NAc no afectó (B) tiempo de jaula,C) el tiempo total de contacto (es decir, el tiempo pasado en contacto con la pareja + el extraño), o (D) el número de combates de apareamiento (n = 4 – 9). *p ≤ 0.05. **p ≤ 0.005.

A diferencia del estriado dorsal, la inhibición de las preferencias de la pareja inducida por el apareamiento en la cáscara NAc dorsomedial no se asoció con la disminución del apareamiento, ya que la administración de la ATC no alta ni baja ni alta en la cáscara NAc dorsomedial alteró el número total de episodios de apareamiento (F(4,38) = 1.14, p = 0.35; D) durante el periodo de convivencia. Además, debido a que esta inhibición de la preferencia de la pareja (a través del bloqueo MOR en la cáscara NAc dorsomedial) no actúa a través de la regulación del comportamiento de apareamiento, sino que es más bien una consecuencia de la unión, estos datos sugieren que los MORs dentro de la cáscara NAc dorsomedial regulan la formación de preferencia de pareja a través de diferentes mecanismos psicológicos que los ubicados dentro del cuerpo estriado dorsal que afectan directamente el comportamiento de apareamiento, lo más probable es que los hedónicos positivos asociados con el apareamiento.

Discusión

La formación de preferencias de pareja es un poderoso ejemplo de recompensa social, y el estudio actual es uno de los muchos que demuestran que los circuitos de recompensa cerebral son esenciales para este comportamiento. (Wang et al., 1999; Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Liu y Wang, 2003; Lim y Young, 2004; Curtis y Wang, 2005a, b; Aragona et al., 2006; Aragona y Wang, 2007; Lim et al., 2007; Burkett et al., 2011; Hostetler et al., 2011; Keebaugh y Young, 2011; Liu et al., 2011). TEl presente estudio es el primero en demostrar que la especificidad regional en los MOR dentro del estriado de la formación de lazos de pareja es el resultado de diferentes mecanismos subyacentes asociados con la recompensa social.

Primero replicamos un hallazgo reciente (Burkett et al., 2011) demostrando que la formación de preferencias de la pareja requiere la activación de los MOR dentro del estriado dorsal, una región del cerebro donde los MOR median las respuestas de comportamiento motivadas (DiFeliceantonio et al., 2012). LaAdemás, ampliamos este conocimiento actual al proporcionar la primera evidencia de que los opioides endógenos dentro de la NAc también son críticos para la formación de preferencias de los socios; específicamente, se requiere la activación de los MOR dentro de la región de la cubierta NAc implicada en hedonics positivos para la formación de enlaces de pares. Es importante destacar que estos datos proporcionan la primera evidencia de que este parche denso de MORs dentro de la capa dorsomedial NAc no solo media hedonics positivos asociados con la recompensa de alimentos (Pecina y Berridge, 2000; Smith y Berridge, 2007) pero puede jugar un papel general en el procesamiento neuronal de otras recompensas naturales, incluida la recompensa social. Juntos, nuestros datos identifican dos mecanismos paralelos potenciales en los que los MOR regulan la formación de preferencias de pareja: uno en el que los MOR en el cuerpo estriado dorsal regulan la motivación para participar en el comportamiento de apareamiento que facilita la formación de enlaces de pareja y el segundo en el que los MOR en la cáscara dorsomedial NAc regulan procesamiento hedónico positivo que es una consecuencia de actos socialmente gratificantes, como el apareamiento.

Motivación, cuerpo estriado dorsal y formación de preferencias de pareja.

La formación de preferencias de pareja en campañoles de la pradera se facilita mediante el apareamiento (Williams et al., 1992), y el presente estudio demuestra que el bloqueo de los sistemas neuronales que median este comportamiento, como el sistema opioide endógeno dentro del cuerpo estriado dorsal, interfiere con el proceso de formación inicial. Aunque la regulación de los opiáceos en el apareamiento de las praderas de vole ha sido recientemente examinada (Burkett et al., 2011) y, por lo tanto, no se comprende bien, los datos de otras especies han implicado directamente a este sistema como importante tanto para el acto de apareamiento (Coolen et al., 2004; Parra-Gamez et al., 2009; Komisaruk et al., 2010) y la formación de preferencias para ambientes asociados con el apareamiento (Coria-Avila et al., 2008). Durante el apareamiento, los opioides endógenos se liberan en regiones de procesamiento de recompensa del cerebro (Szechtman et al., 1981), y la liberación de estos péptidos es crítica para generar respuestas motivadas sexualmente, ya que el bloqueo periférico de los MOR en ratas aumenta el intervalo de combate de apareamiento y disminuye la frecuencia de episodios (Ismail et al., 2009). LaAdemás, la expresión de encefalina, un ligando endógeno para los MOR (Simantov et al., 1977), aumentos en el cuerpo estriado dorsal de ratas hembras durante el proestroso (Roman et al., 2006): el período del ciclo estral en el que aumentan las concentraciones de hormona lutenizante y progesterona para inducir la ovulación, la receptividad sexual y la motivación (Smith et al., 1975; Becker, 2009). Juntos, estos resultados sugieren que la activación de los MOR dentro del cuerpo estriado dorsal media los aspectos motivacionales del comportamiento sexual.

IDe hecho, la evidencia reciente de los estudios sobre la recompensa de los alimentos implica directamente a los MOR dentro del estriado dorsal en el comportamiento motivadorDiFeliceantonio et al., 2012). Específicamente, la encefalina se libera en el cuerpo estriado dorsal durante el inicio del consumo de alimentos, y esta liberación se correlaciona positivamente con la velocidad a la que comienza el consumo de alimentos. (DiFeliceantonio et al., 2012), lo que indica que la activación de los MOR en esta región es importante para energizar la respuesta apetitiva a estímulos gratificantes (Richard et al., 2013). Por lo tanto, el bloqueo de estos receptores en presencia de un estímulo social muy destacado, como un posible compañero de apareamiento, puede disminuir la motivación para buscar la recompensa (es decir, el apareamiento). Aunque no es posible medir objetivamente la motivación de apareamiento en el paradigma actual, la lordosis por parte de la hembra es necesaria para completar con éxito un combate de apareamiento, y por lo tanto es poco probable que el bloqueo MOR estriado dorsal disminuya el apareamiento a través de una reducción en la movilidad sexual (Becker, 2009). Sin embargo, se necesitan más estudios para separar el papel directo de los MOR estriatales en el comportamiento de apareamiento femenino.

Curiosamente, también se piensa que la activación del cuerpo estriado dorsal regula los aspectos motivacionales de la formación de preferencias de la pareja en los humanos, ya que esta región se activa durante las primeras etapas de una relación romántica, pero esta activación no está correlacionada con el estado hedónico positivo inducido por la pareja (Aron et al., 2005). De manera similar, la encefalina liberada en el cuerpo estriado dorsal durante el consumo de alimentos no está asociada con las respuestas hedónicas a este estímulo. (DiFeliceantonio et al., 2012). Por lo tanto, la activación de los MOR dentro del cuerpo estriado dorsal parece ser específica de los aspectos motivacionales de la búsqueda de recompensas. En general, estos datos sugieren que los MOR dentro del cuerpo estriado dorsal pueden ser críticos para la formación de preferencias del compañero al generar respuestas conductuales motivadas socialmente, como el apareamiento, y las consecuencias posteriores del apareamiento, como la formación de preferencias del compañero.

Hedonics positivos, la cáscara dorsomedial NAc rostral y la formación de preferencias del compañero.

Los MORs dentro de la cáscara dorsomedial NAc se han implicado en hedonics positivos (Berridge y Kringelbach, 2008) tEl sombrero es crítico en las primeras etapas de la formación de apego. (Panksepp et al., 1980; Resendez y Aragona, 2013). Durante el período de cohabitación, las parejas de praderas masculinas y femeninas se involucran en altos niveles de interacciones sociales gratificantes, como el comportamiento de investigación, el apareamiento y el amontonamiento (Carter y Getz, 1993). Estas interacciones son importantes para la formación de un vínculo (Williams et al., 1992), y los datos del presente estudio demuestran que el bloqueo de los MOR dentro de la capa dorsomedial NAc no interfirió con el contacto social y el apareamiento (es decir, el comportamiento de consumo relacionado con la recompensa social). En su lugar, la eliminación de una señal hedónica positiva después del apareamiento mediante el bloqueo de los MOR dentro de la capa dorsomedial NAc interrumpe la recompensa social e interfiere con una decisión social motivada positiva (Aragona y Wang, 2009; Resendez y Aragona, 2013). Estos datos son consistentes con un estudio previo de recompensa social que demostró que la activación de los MOR dentro de la cáscara NAc, y posiblemente la señalización hedónica, es importante para guiar el comportamiento socialmente motivado (Trezza et al., 2011).

El papel de la hedónica en el vínculo social está fuertemente respaldado por la literatura humana, y las interacciones sociales con un compañero de acoplamiento se describen de hecho como placenteras (Fisher et al., 2006). Las interacciones sociales con un compañero o ver fotos de un interés de amor romántico activan los circuitos de recompensa (Panksepp et al., 2002; Fisher et al., 2006). Juntos, estos datos sugieren que los circuitos de recompensa homóloga a través de especies de mamíferos están involucrados en la formación de uniones selectivas. Esto habla de la evolución del papel del afecto positivo en el apego; y dado que un circuito neuronal común puede mediar el placer, nuestro trabajo tiene implicaciones para una "moneda neuronal común" importante para la motivación general, incluidos los comportamientos socialmente motivados (Cabanac, 2002; Burgdorf y Panksepp, 2006).

Procesamiento hedónico y motivacional paralelo en la formación de preferencias de pareja.

El procesamiento apetitoso dentro del cerebro implica interacciones entre el procesamiento paralelo de los circuitos estriatales asociados con las regiones cognitiva, motora y límbica (Flaherty y Graybiel, 1994; Haber, 2003; Kreitzer y Berke, 2011). Con respecto a la formación de apego, la falta de acoplamiento entre el comportamiento motivado consumatorio, como el apareamiento, y la posterior codificación hedónica positiva de ese comportamiento puede ayudar a disminuir la búsqueda de recompensas sociales futuras, como el contacto con el compañero acoplado durante la prueba de preferencia del compañero (Resendez y Aragona, 2013). Curiosamente, las entradas y salidas en el cuerpo estriado se organizan en un patrón topográfico, espiral (Haber et al., 2000; Belin et al., 2009) que pueden explicar las diferencias regionales en la regulación MOR de la formación de enlaces de pares dentro del estriado. Específicamente, el bloqueo de los MOR en el estriado dorsal puede disminuir la motivación para generar respuestas motoras apropiadas a estímulos sociales salientes (es decir, reducción del apareamiento), mientras que los de la capa dorsomedial NAc parecen regular la codificación hedónica positiva de ese mismo estímulo social. Por lo tanto, la coordinación entre distintos sistemas neuronales que codifican diferencialmente los procesos psicológicos de comportamiento relacionados con la recompensa social es importante para la formación de apego.

En conclusión, entre las princesas monógamas (Getz et al., 1981), la elección de una pareja que resultará en una reproducción exitosa es de importancia crítica (Curtis, 2010; Resendez et al., 2012), y el presente estudio demuestra que la activación de MOR apropiada en distintas regiones del estriado ha evolucionado para facilitar la toma de decisiones sociales (Resendez y Aragona, 2013). Dentro del cuerpo estriado, los MOR dentro de las subregiones dorsal y ventral actúan en paralelo para mediar el apareamiento y las consecuencias hedónicas del apareamiento, respectivamente. Juntos, los datos actuales y los datos de los estudios de recompensa de alimentos indican que los MOR dentro del estriado no desempeñan un papel específico en un tipo de recompensa (Berridge y Kringelbach, 2013) sino que más bien actúa como moneda neuronal general para motivar respuestas de comportamiento gratificante / adaptativo, incluida la formación de un vínculo selectivo.

Notas a pie de página

  • Recibido agosto 28, 2012.
  • Revisión recibida abril 16, 2013.
  • Aceptado abril 16, 2013.

  • Este trabajo fue apoyado por la National Science Foundation Grant 0953106 a BJA y Rackham Merit Fellowship a SLR. Agradecemos a Yan Liu por la asistencia con la autorradiografía del receptor de opioides, Kirsten Porter-Stransky para consultas estadísticas, Piper Keyes por el cerebro y Zouxin Wang Donación generosa de las ratas de pradera.

  • Los autores declaran no tener intereses financieros en competencia.

  • La correspondencia debe dirigirse a Brandon J. Aragona o Shanna L. Resendez, Departamento de Psicología, Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI 48109, [email protected] or [email protected]

Referencias

  1. ↵
    1. Ahern TH,
    2. Joven lj

    (2009) El impacto de la estructura familiar de la vida temprana en el apego social de adultos, el comportamiento aloparental y los sistemas neuropéptidos que regulan los comportamientos de afiliación en la pradera monógama (Microtus ochrogaster) Frente Behav Neurosci 3: 17.

  2. ↵
    1. Aragona BJ,
    2. Wang Z

    (2007) Regulación opuesta de la formación de enlace de par por señalización de cAMP dentro del núcleo accumbens shell. J Neurosci 27: 13352-13356.

  3. ↵
    1. Aragona BJ,
    2. Wang Z

    (2009) Regulación de la elección social por parte de la dopamina en una especie de roedor monógamo. Frente Behav Neurosci 3: 15.

  4. ↵
    1. Aragona BJ,
    2. Liu Y,
    3. Curtis JT,
    4. Stephan FK,
    5. Wang Z

    (2003) Un papel crítico para el núcleo accumbens dopamina en la formación de preferencia de pareja en ratones de la pradera masculina. J Neurosci 23: 3483-3490.

  5. ↵
    1. Aragona BJ,
    2. Liu Y,
    3. Yu YJ,
    4. Curtis JT,
    5. Detwiler JM,
    6. Insel TR,
    7. Wang Z

    (2006) La dopamina de Nucleus accumbens media de manera diferencial la formación y el mantenimiento de enlaces de pares monógamos. Nat Neurosci 9: 133-139.

  6. ↵
    1. Aron A,
    2. Fisher H,
    3. Mashek DJ,
    4. Fuerte g,
    5. Li H,
    6. Marrón LL

    (2005) Sistemas de recompensa, motivación y emoción asociados con el amor romántico intenso en etapa temprana. J neurofisiol 94: 327-337.

  7. ↵
    1. Bakshi VP,
    2. Kelley AE

    (1993) Alimentación inducida por la estimulación con opioides del estriado ventral: papel de los subtipos de receptores de opiáceos. J Pharmacol Exp Ther 265: 1253-1260.

  8. ↵
    1. Balas kl,
    2. van Westerhuyzen JA,
    3. Lewis-Reese AD,
    4. Grotte ND,
    5. Lanter JA,
    6. Carter CS

    (2007a) La oxitocina tiene efectos de desarrollo dependientes de la dosis en la unión de parejas y el cuidado aloparental en ratones de campo de las praderas femeninas. Horm Behav 52: 274-279.

  9. ↵
    1. Balas kl,
    2. Plotsky PM,
    3. Joven lj,
    4. Lim mm
    5. Grotte N,
    6. Ferrer E,
    7. Carter CS

    (2007b) Las manipulaciones neonatales de oxitocina tienen efectos dimórficos sexuales de larga duración en los receptores de vasopresina. Neurociencia 144: 38-45.

  10. ↵
    1. Barrett CE,
    2. Keebaugh AC,
    3. Ahern TH,
    4. Bajo CE,
    5. Terwilliger EF,
    6. Joven lj

    (2013) La variación en la expresión del receptor de vasopresina (Avpr1a) crea diversidad en los comportamientos relacionados con la monogamia en ratones de campo. Horm Behav 63: 518-526.

  11. ↵
    1. Becker JB

    (2009) La diferenciación sexual de la motivación: ¿un mecanismo novedoso? Horm Behav 55: 646-654.

  12. ↵
    1. Beery ak,
    2. Zucker I

    (2010) Oxitocina y comportamiento social entre personas del mismo sexo en ratones de campo femeninos. Neurociencia 169: 665-673.

  13. ↵
    1. Belin D,
    2. Jonkman S,
    3. Dickinson A,
    4. Robbins TW,
    5. Everitt BJ

    (2009) Procesos de aprendizaje paralelos e interactivos dentro de los ganglios basales: relevancia para la comprensión de la adicción. Behav Brain Res 199: 89-102.

  14. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Kringelbach ML

    (2008) Neurociencia afectiva del placer: recompensa en humanos y animales. Psicofarmacología (Berl) 199: 457-480.

  15. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Kringelbach ML

    (2013) Neurociencia del afecto: mecanismos cerebrales de placer y desagrado. Curr Opin Neurobiol, Publicación anticipada en línea. Obtenido enero 30, 2013.

  16. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (2003) recompensa de análisis. Tendencias Neurosci 26: 507-513.

  17. ↵
    1. Britt JP,
    2. McGehee DS

    (2008) Opioides presinápticos y modulación del receptor nicotínico del desbordamiento de dopamina en el núcleo accumbens. J Neurosci 28: 1672-1681.

  18. ↵
    1. Britt JP,
    2. Benaliouad F,
    3. McDevitt RA,
    4. Stuber GD,
    5. RA sabio,
    6. Bonci A

    (2012) Perfil sináptico y de comportamiento de múltiples entradas glutamatérgicas al nucelus accumbens. Neurona 76: 790-803.

  19. ↵
    1. Burgdorf J,
    2. Panksepp J

    (2006) La neurobiología de las emociones positivas. Neurosci Biobehav Rev 30: 173-187.

  20. ↵
    1. Burkett JP,
    2. Spiegel LL,
    3. Inoue K,
    4. Murphy AZ,
    5. Joven lj

    (2011) La activación de los receptores opioides mu en el cuerpo estriado dorsal es necesaria para el apego social de adultos en praderas monógamas. Neuropsicofarmacología 36: 2200-2210.

  21. ↵
    1. Cabanac M

    (2002) ¿Qué es la emoción? Procesos de comportamiento 60: 69-83.

  22. ↵
    1. Cacioppo JT,
    2. Larsen JT,
    3. Smith KN,
    4. Berntson GG

    (2004) en Sentimientos y emociones: el Simposio de Ámsterdam, El sistema de afecto: ¿qué se esconde debajo de la superficie de los sentimientos? eds Manstead ASR, Frijda N, Fischer A (Cambridge UP, Cambridge), pp 223 – 242.

  23. ↵
    1. Carter CS,
    2. Getz LL

    (1993) La monogamia y el campañol de la pradera. Sci Am 268: 100-106.

  24. ↵
    1. Carter CS,
    2. Keverne EB

    (2002) en Hormonas, cerebro y comportamiento, La neurobiología de la afiliación social y la unión de parejas, eds Pfaff D, Arnold A, Etgen S, Fahrbach S, Rubin R (Academic, San Diego), pp 299 – 337.

  25. ↵
    1. Cho MM,
    2. DeVries AC,
    3. Williams JR,
    4. Carter CS

    (1999) Los efectos de la oxitocina y la vasopresina en las preferencias de la pareja en ratones de campo masculinos y femeninos (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci 113: 1071-1079.

  26. ↵
    1. Coolen LM,
    2. Fitzgerald ME,
    3. Yu L,
    4. Lehman MN

    (2004) Activación de receptores opioides mu en el área preóptica medial después de la cópula en ratas macho. Neurociencia 124: 11-21.

  27. ↵
    1. Coria-Avila GA,
    2. Solomon CE,
    3. Vargas EB,
    4. Déjame yo,
    5. Ryan r,
    6. Ménard S,
    7. Gavrila AM,
    8. Pfaus JG

    (2008) Bases neuroquímicas de la preferencia de pareja condicionada en la rata hembra: I. Interrupción por naloxona. Behav Neurosci 122: 385-395.

  28. ↵
    1. Curtis JT

    (2010) ¿La fertilidad triunfa sobre la monogamia? Anim Behav 80: 319-328.

  29. ↵
    1. Curtis JT,
    2. Wang Z

    (2005a) Participación del receptor de glucocorticoides en la unión de pares en ratones de la pradera femenina: los efectos del bloqueo agudo y las interacciones con los sistemas de recompensa de dopamina central. Neurociencia 134: 369-376.

  30. ↵
    1. Curtis JT,
    2. Wang Z

    (2005b) Participación del área tegmental ventral en la unión de pares en ratones de campo masculinos. Physiol Behav 86: 338-346.

  31. ↵
    1. Curtis JT,
    2. Liu Y,
    3. Wang Z

    (2001) Las lesiones del órgano vomeronasal interrumpen la unión de pares inducida por el apareamiento en ratones de la pradera hembra (Microtus ochrogaster) Brain Res. 901: 167-174.

  32. ↵
    1. Cushing BS,
    2. Okorie U,
    3. Joven lj

    (2003) Los efectos de la castración neonatal en la respuesta conductual posterior a la arginina vasopresina administrada centralmente y la expresión de los receptores V1a en ratones de la pradera masculina adulta. J neuroendocrinol 15: 1021-1026.

  33. ↵
    1. Cushing BS,
    2. Perry A,
    3. Musatov s,
    4. Ogawa S,
    5. Papademetriou e

    (2008) Los receptores de estrógeno en la amígdala medial inhiben la expresión del comportamiento prosocial masculino. J Neurosci 28: 10399-10403.

  34. ↵
    1. Dickinson A,
    2. Balleine B

    (2010) en Placeres del cerebro, Hedonics: la interfaz cognitivo-motivacional, eds Kringelbach ML, Berridge KC (Oxford UP, Nueva York), pp 74 – 84.

  35. ↵
    1. DiFeliceantonio AG,
    2. Mabrouk OS,
    3. Kennedy RT,
    4. Berridge KC

    (2012) La encefalina surge en el neostriado dorsal como una señal para comer. Curr biol 22: 1918-1924.

  36. ↵
    1. Donaldson ZR,
    2. Spiegel L,
    3. Joven lj

    (2010) La activación del receptor de vasopresina V1a central es independientemente necesaria tanto para la formación de preferencias de pareja como para la expresión en parejas de praderas masculinas socialmente monógamas. Behav Neurosci 124: 159-163.

  37. ↵
    1. Everitt BJ,
    2. Robbins TW

    (2005) Sistemas neuronales de refuerzo para la adicción a las drogas: de las acciones a los hábitos, a la compulsión. Nat Neurosci 8: 1481-1489.

  38. ↵
    1. Faure A,
    2. Richard JM,
    3. Berridge KC

    (2010) El deseo y el temor del núcleo accumbens: el glutamato cortical y el GABA subcortical generan diferencialmente la motivación y el impacto hedónico en la rata. PLoS One. 5: e11223.

  39. ↵
    1. Fisher HE,
    2. Aron A,
    3. Marrón LL

    (2006) Amor romántico: un sistema cerebral de mamíferos para la elección de pareja. Philos Trans R Soc Lond B Biol Ciencia 361: 2173-2186.

  40. ↵
    1. Flaherty AW,
    2. Graybiel soy

    (1994) Organización de entrada-salida del estriatum sensoriomotor en el mono ardilla. J Neurosci 14: 599-610.

  41. ↵
    1. CD de Fowler,
    2. Johnson F,
    3. Wang Z

    (2005) Regulación del estrógeno de la proliferación celular y la distribución del receptor de estrógeno alfa en los cerebros de praderas hembras adultas y ratones de campo. J Comp Neurol 489: 166-179.

  42. ↵
    1. Gerfen CR

    (1992) El mosaico neostriatal: múltiples niveles de organización compartimental. Tendencias Neurosci 15: 133-139.

  43. ↵
    1. Getz LL,
    2. Carter CS,
    3. Gavish l

    (1981) El sistema de apareamiento del ratón de la pradera, Microtus ochrogaster: pruebas de campo y de laboratorio para la unión de pares. Ecol sociobiol 8: 189-194.

  44. ↵
    1. Gingrich B,
    2. Liu Y,
    3. Cascio C,
    4. Wang Z,
    5. Insel TR

    (2000) Los receptores de dopamina D2 en el núcleo accumbens son importantes para el apego social en las praderas femeninas (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci 114: 173-183.

  45. ↵
    1. Graybiel soy

    (1990) Neurotransmisores y neuromoduladores en los ganglios basales. Tendencias Neurosci 13: 244-254.

  46. ↵
    1. Graybiel soy,
    2. Chesselet MF

    (1984) Distribución compartimental de cuerpos celulares estriatales que expresan inmunorreactividad similar a encefalina [Met]. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 81: 7980-7984.

  47. ↵
    1. Haber SN

    (2003) Los ganglios basales primates: redes paralelas e integradoras. J Chem Neuroanat 26: 317-330.

  48. ↵
    1. Haber SN,
    2. Fudge JL,
    3. McFarland NR

    (2000) Las vías estriatonigrostriatales en los primates forman una espiral ascendente desde la cáscara hasta el estriado dorsolateral. J Neurosci 20: 2369-2382.

  49. ↵
    1. Heinz A,
    2. Reimold M,
    3. Wrase J,
    4. Hermann D,
    5. Croissant B,
    6. Mundle G,
    7. Dohmen BM,
    8. Braus DH,
    9. Schumann G,
    10. Machulla HJ,
    11. Bares R,
    12. Mann K

    (2005) Correlación de elevaciones estables en la disponibilidad del receptor de opioides mu estriatales en pacientes alcohólicos detoxificados con ansia de alcohol: un estudio de tomografía por emisión de positrones utilizando carfentanilo marcado con carbono 11 Arch Gen Psychiatry 62: 57-64.

  50. ↵
    1. Herkenham M,
    2. Edley SM,
    3. Stuart j

    (1984) Grupos de células en el núcleo accumbens de la rata, y la relación de mosaico de los receptores de opiáceos, acteilcolinesterasa y terminaciones aferentes subcorticales. Neurociencia 11: 561-593.

  51. ↵
    1. Hostetler CM,
    2. Harkey SL,
    3. Krzywosinski TB,
    4. Aragona BJ,
    5. Balas kl

    (2011) La exposición neonatal al agonista de D1 SKF38393 inhibe la unión de pares en el ratón de la pradera adulta. Behav Pharmacol 22: 703-710.

  52. ↵
    1. Ikemoto S

    (2007) Circuito de recompensa de dopamina: dos sistemas de proyección desde el cerebro medio ventral al complejo de tubérculo olfatorio del núcleo accumbens. Brain Res Rev 56: 27-78.

  53. ↵
    1. Insel TR,
    2. Shapiro LE

    (1992) La distribución del receptor de oxitocina refleja la organización social en voles monógamos y polígamos. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 89: 5981-5985.

  54. ↵
    1. Insel TR,
    2. Wang ZX,
    3. Ferris CF

    (1994) Patrones de la distribución del receptor de vasopresina cerebral asociados con la organización social en roedores de microtina. J Neurosci 14: 5381-5392.

  55. ↵
    1. Ismail N,
    2. Girard-Bériault F,
    3. Nakanishi S,
    4. Pfaus JG

    (2009) La naloxona, pero no el flupentixol, interrumpe el desarrollo de la preferencia eyaculatoria condicionada en la rata macho. Behav Neurosci 123: 992-999.

  56. ↵
    1. Johnston JG,
    2. Gerfen CR,
    3. Haber SN,
    4. van der Kooy D

    (1990) Mecanismos de formación de patrones estriatales: conservación de la compartimentación de mamíferos. Brain Res Dev Brain Res 57: 93-102.

  57. ↵
    1. Keebaugh AC,
    2. Joven lj

    (2011) El aumento de la expresión del receptor de oxitocina en el núcleo accumbens de los ratones de la pradera femenina prepúber aumenta la capacidad de respuesta aloparental y la preferencia de pareja como adultos. Horm Behav 60: 498-504.

  58. ↵
    1. Kelley AE,
    2. Berridge KC

    (2002) La neurociencia de las recompensas naturales: relevancia para las drogas adictivas. J Neurosci 22: 3306-3311.

  59. ↵
    1. Kelley AE,
    2. Baldo BA,
    3. Pratt nosotros

    (2005) Un eje hipotálamo-tálamo-estriado propuesto para la integración del balance energético, la activación y la recompensa de los alimentos. J Comp Neurol 493: 72-85.

  60. ↵
    1. Komisaruk BR,
    2. Whipple B,
    3. Beyer C

    (2010) en Placeres del cerebro, Placer sexual, eds Kringelbach ML, Berridge KC (Oxford UP, Nueva York), pp 169 – 177.

  61. ↵
    1. Kreitzer AC,
    2. Berke JD

    (2011) Investigación de la función estriatal a través de manipulaciones específicas del tipo de célula. Neurociencia 198: 19-26.

  62. ↵
    1. Lammel S,
    2. Ion DI,
    3. Roeper J,
    4. Malenka RC

    (2011) Modulación específica de la proyección de las sinapsis de neuronas de dopamina por estímulos aversivos y gratificantes. Neurona 70: 855-862.

  63. ↵
    1. Leknes S,
    2. Tracey yo

    (2010) en Placeres del cerebro, Dolor y placer: maestros de la humanidad, eds Kringelbach ML, Berridge KC (Oxford UP, Nueva York), pp 320 – 335.

  64. ↵
    1. Lim mm
    2. Joven lj

    (2004) Circuitos neuronales dependientes de la vasopresina que subyacen a la formación de enlaces de pares en la pradera monógama. Neurociencia 125: 35-45.

  65. ↵
    1. Lim mm
    2. Liu Y,
    3. Ryabinin AE,
    4. Bai Y,
    5. Wang Z,
    6. Joven lj

    (2007) Los receptores de CRF en el núcleo accumbens modulan la preferencia de los compañeros en los ratones de campo. Horm Behav 51: 508-515.

  66. ↵
    1. Lim mm
    2. Tsivkovskaia NO,
    3. Bai Y,
    4. Joven lj,
    5. Ryabinin AE

    (2006) Distribución del factor liberador de corticotropina y urocortina 1 en el cerebro del ratón. Brain Behav Evol 68: 229-240.

  67. ↵
    1. Liu Y,
    2. Wang ZX

    (2003) La oxitocina y la dopamina de Nucleus accumbens interactúan para regular la formación de enlaces de pares en ratones de la pradera femenina. Neurociencia 121: 537-544.

  68. ↵
    1. Liu Y,
    2. Aragona BJ,
    3. Joven KA,
    4. Dietz DM,
    5. Kabbaj M,
    6. Mazei-Robison M,
    7. Nestler EJ,
    8. Wang Z

    (2010) La dopamina del núcleo accumbens media el deterioro inducido por las anfetaminas de los vínculos sociales en una especie de roedor monógamo. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 107: 1217-1222.

  69. ↵
    1. Liu Y,
    2. Joven KA,
    3. Curtis JT,
    4. Aragona BJ,
    5. Wang Z

    (2011) La unión social disminuye las propiedades gratificantes de la anfetamina a través de un mecanismo mediado por el receptor D1 de la dopamina. J Neurosci 31: 7960-7966.

  70. ↵
    1. Mahler SV,
    2. Smith KS,
    3. Berridge KC

    (2007) Punto de acceso hedónico endocannabinoide para el placer sensorial: la anandamida en el núcleo accumbens shell mejora el "gusto" de una dulce recompensa. Neuropsicofarmacología 32: 2267-2278.

  71. ↵
    1. Olazábal DE,
    2. Joven lj

    (2006) Los receptores de oxitocina en el núcleo accumbens facilitan el comportamiento materno "espontáneo" en praderas femeninas adultas. Neurociencia 141: 559-568.

  72. ↵
    1. Panksepp J,
    2. Herman BH,
    3. Vilberg T,
    4. Obispo p
    5. DeEskinazi FG

    (1980) Opioides endógenos y comportamiento social. Neurosci Biobehav Rev 4: 473-487.

  73. ↵
    1. Panksepp J,
    2. Knutson B,
    3. Burgdorf J

    (2002) El papel de los sistemas emocionales del cerebro en las adicciones: una perspectiva neuroevolutiva y un nuevo modelo animal de "autoinforme". Adicción 97: 459-469.

  74. ↵
    1. Parra-Gámez L,
    2. García-Hidalgo AA,
    3. Salazar-Juárez A,
    4. Antón B,
    5. Paredes rg

    (2009) Endomorphin-1, efectos en el comportamiento sexual masculino. Physiol Behav 97: 98-101.

  75. ↵
    1. Peciña S,
    2. Berridge KC

    (2000) Sitio opioide en el núcleo accumbens La cáscara media en la alimentación y el "gusto" hedónico por la comida: mapa basado en penachos de microinyección de Fos. Brain Res. 863: 71-86.

  76. ↵
    1. Peciña S,
    2. Berridge KC

    (2005) Punto caliente hedónico en la cáscara del núcleo accumbens: ¿dónde causan los opioides μ el aumento del impacto hedónico del dulzor? J Neurosci 25: 11777-11786.

  77. ↵
    1. Resendez SL,
    2. Aragona bj

    (2013) Motivación aversiva y mantenimiento de la unión monógama de pareja. Rev Neurosci 24: 51-60.

  78. ↵
    1. Resendez SL,
    2. Kuhnmuench M,
    3. Krzywosinski T,
    4. Aragona bj

    (2012) Los receptores κ-opioides dentro del núcleo accumbens shell median mediato mantenimiento de enlace. J Neurosci 32: 6771-6784.

  79. ↵
    1. Richard JM,
    2. Castro DC,
    3. DiFeliceantonio AG,
    4. Robinson MJF,
    5. Berridge KC

    (2013) Mapeo de circuitos cerebrales de recompensa y motivación: tras los pasos de Anne Kelley. Neurosci Biobehav Rev, Publicación anticipada en línea. Recuperado diciembre 19, 2012.

  80. ↵
    1. Romana e,
    2. Ploj K,
    3. Gustafsson L,
    4. Meyerson BJ,
    5. Nylander I

    (2006) Variaciones en los niveles de péptidos opioides durante el ciclo estral en ratas Sprague-Dawley. Neuropéptidos 20: 195-206.

  81. ↵
    1. Simantov R,
    2. Childers SR,
    3. Snyder SH

    (1977) Péptidos opioides: diferenciación por radioinmunoensayo y ensayo de radiorreceptores. Brain Res. 135: 358-367.

  82. ↵
    1. Smith KS,
    2. Berridge KC

    (2007) Circuito límbico opioide para recompensa: interacción entre puntos calientes hedónicos del núcleo accumbens y el pálido ventral. J Neurosci 27: 1594-1605.

  83. ↵
    1. Smith KS,
    2. Mahler SV,
    3. Pecina S,
    4. Berridge KC

    (2010) en Placeres del cerebro, puntos de acceso hedónicos: generando placer sensorial en el cerebro, eds Kringelbach ML, Berridge KC (Oxford UP, Nueva York), pp 27 – 49.

  84. ↵
    1. Smith MS,
    2. Freeman ME,
    3. Neill jd

    (1975) El control de la secreción de progesterona durante el ciclo estral y el pseudopregnamiento temprano en ratas: prolactina, gonadotropina y niveles de esteroides asociados con el rescate del cuerpo lúteo de pseudopregnantes. Endocrinología 96: 219-226.

  85. ↵
    1. Szechtman H,
    2. Hershkowitz M,
    3. Simantov r

    (1981) El comportamiento sexual disminuye la sensibilidad al dolor y estimula los opioides endógenos en ratas macho. Eur J Pharmacol 70: 279-285.

  86. ↵
    1. Trezza V,
    2. Damsteegt R,
    3. Achterberg EJ,
    4. Vanderschuren LJ

    (2011) Los receptores opioides μ de Nucleus accumbens median la recompensa social. J Neurosci 31: 6362-6370.

  87. ↵
    1. Vanderschuren LMJ,
    2. Everitt BJ

    (2005) Mecanismos neurales y de comportamiento de la búsqueda compulsiva de drogas. Eur J Pharmacol 5: 77-88.

  88. ↵
    1. Voorn P,
    2. Brady LS,
    3. Berendse HW,
    4. Richfield EK

    (1996) Análisis densitométrico de la unión del ligando del receptor opioide en el estriado humano: I. La distribución del receptor opioide mu define la concha y el núcleo del estrecho ventral. Neurociencia 75: 777-792.

  89. ↵
    1. Wang Z,
    2. Hulihan TJ,
    3. Insel TR

    (1997) La experiencia sexual y social está asociada con diferentes patrones de comportamiento y activación neural en las praderas masculinas. Brain Res. 767: 321-332.

  90. ↵
    1. Wang Z,
    2. Yu G,
    3. Cascio C,
    4. Liu Y,
    5. Gingrich B,
    6. Insel TR

    (1999) Regulación mediada por el receptor D2 de dopamina de las preferencias de la pareja en ratones de la pradera femenina (Microtus ochrogaster): ¿un mecanismo para la vinculación de pares? Behav Neurosci 113: 602-611.

  91. ↵
    1. Watabe-Uchida M,
    2. Zhu L,
    3. Ogawa SK,
    4. Vamanrao A,
    5. Uchida N

    (2012) Mapeo de todo el cerebro de entradas directas a las neuronas de dopamina del cerebro medio. Neurona 74: 858-873.

  92. ↵
    1. Watson KK,
    2. Sheperd SV,
    3. Platt ML

    (2010) en Placeres del cerebro, Neuroethology of pleasure, eds Kringelbach ML, Berridge KC (Oxford UP, Nueva York), pp 85 – 95.

  93. ↵
    1. Williams JR,
    2. Carter CS,
    3. Insel T

    (1992) El desarrollo de las preferencias de la pareja en las praderas femeninas se facilita mediante el apareamiento o la infusión central de oxitocina. Ann NY Acad Sci 652: 487-489.

  94. ↵
    1. Winslow JT,
    2. Hastings N,
    3. Carter CS,
    4. Harbaugh CR,
    5. Insel TR

    (1993) Un papel para la vasopresina central en la unión de pares en campanas monógamas. Naturaleza 365: 545-548.

  95. ↵
    1. Joven lj,
    2. Winslow JT,
    3. Nilsen R,
    4. Insel TR

    (1997) Diferencias de especies en la expresión del gen del receptor V1a en ratones monógamos y no monógamos: consecuencias conductuales. Behav Neurosci 111: 599-605.

  96. ↵
    1. Joven lj,
    2. Nilsen R,
    3. Waymire KG,
    4. MacGregor GR,
    5. Insel TR

    (1999) Aumento de la respuesta de afiliación a la vasopresina en ratones que expresan el receptor V1a de un ratón monógamo. Naturaleza 400: 766-768.

  97. ↵
    1. Joven lj,
    2. Murphy Young AZ,
    3. Hamaca EA

    (2005) Anatomía y neuroquímica del enlace par. J Comp Neurol 493: 51-57.

  98. ↵
    1. Zhang M,
    2. Kelley AE

    (2000) Ingesta mejorada de alimentos con alto contenido de grasa después de la estimulación del opiáceo μ estriatal: mapeo de microinyección y expresión de fos. Neurociencia 99: 267-277.

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  • Hotspot hedónico de opioides en Nucleus Accumbens Shell: mapas de Mu, Delta y Kappa para mejorar la dulzura del "agrado" y el "deseo" Journal of Neuroscience, 19 March 2014, 34 (12): 4239-4250