La vinculación social disminuye las propiedades gratificantes de la anfetamina a través de un mecanismo mediado por el receptor D1 de dopamina (2011)

J Neurosci. Manuscrito del autor; disponible en PMC Dic 1, 2011.

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PMCID: PMC3114880

NIHMSID: NIHMS300918

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Resumen

Aunque los efectos protectores de los vínculos sociales sobre el uso / abuso de drogas han sido bien documentados, sabemos poco sobre los mecanismos neuronales subyacentes. Utilizando el ratón de la pradera (Microtus ochrogaster): Un roedor socialmente monógamo que forma enlaces de pareja a largo plazo después del apareamiento. Demostramos que el condicionamiento de anfetamina (AMPH) indujo una preferencia de lugar condicionada (CPP) en hombres sexualmente ingenuos (SN), pero no en pares (PB). Aunque el tratamiento con AMPH indujo una magnitud similar de la liberación de DA en el núcleo accumbens (NAcc) de los machos SN y PB, tuvo efectos diferenciales sobre la unión del receptor NAcc D1 (D1R). Específicamente, el tratamiento con AMPH aumentó la unión a D1R en SN, pero disminuyó la unión a D1R en machos PB. El antagonismo NAcc D1R, pero no D2R, bloqueó la CPP inducida por AMPH en los machos SN y la activación de NAcc D1R antes del acondicionamiento de AMPH permitió la CPP inducida por AMPH en los machos PB. Juntos, nuestros datos demuestran que la experiencia de vinculación de pares disminuye las propiedades gratificantes de AMPH a través de un mecanismo mediado por D1R.

INTRODUCCIÓN

Es bien sabido que el uso y abuso de drogas tiene profundas consecuencias en una variedad de comportamientos sociales, incluidos los vínculos sociales (Young et al., 2011a). Recíprocamente, los factores sociales, como la presencia o ausencia de vínculos sociales fuertes durante el desarrollo o durante la edad adulta, pueden afectar el uso de drogas y la vulnerabilidad al abuso de drogas. Por ejemplo, los adjuntos fuertes entre padres y adolescentes se han asociado con menores probabilidades de problemas de uso de sustancias (Ellickson et al., 1999; Bell et al., 2000). Además, en individuos que ya son adictos, las relaciones cercanas entre los cónyuges ayudan en la recuperación de la adicción a las drogas (Kosten et al., 1987). Por el contrario, los vínculos sociales débiles pueden aumentar la vulnerabilidad del abuso de sustancias, ya que los estilos de apego de adultos inseguros se asocian positivamente con el alcohol y el abuso de sustancias ilícitas (Brennan y Shaver, 1995; Vungkhanching et al., 2004; Caspers et al., 2005).

Los mecanismos neuronales que subyacen a la interacción entre la vinculación social y el uso / abuso de drogas aún son en gran parte desconocidos, sin embargo, el sistema de dopamina mesolímbica (DA), particularmente la neurotransmisión de DA dentro del núcleo accumbens (NAcc), puede estar involucrado (Young et al., 2011a). Estudios en el campañol de la pradera (Microtus ochrogaster): Un roedor socialmente monógamo que forma enlaces duraderos entre parejas adultas (es decir, enlaces de pareja) (Insel y Hulihan, 1995; Mattson et al., 2001): Se ha demostrado que NAcc DA media tanto la formación como el mantenimiento de los enlaces de pares (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Además, la neurotransmisión NAcc DA se activa con todas las drogas de abuso conocidas (Di Chiara y Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Koob y Nestler, 1997; Nestler, 2005) y la exposición repetida al fármaco psicoestimulante altera la liberación de DA y la sensibilidad del receptor, así como la morfología de las neuronas NAcc (Henry et al., 1989; Robinson y Kolb, 1999). Se cree que estos cambios subyacen a las modificaciones inducidas por fármacos en los comportamientos (Robinson y Becker, 1986), incluidas las conductas sociales (Fiorino y Phillips, 1999).

Como el comportamiento de unión de ambos pares y su regulación por la neurotransmisión de DA dentro del NAcc se han caracterizado bien en el ratón de la pradera (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006), se han realizado esfuerzos recientes para establecer esta especie como un modelo animal para examinar la interacción conductual entre la vinculación social y el uso / abuso de drogas, así como sus mecanismos neuronales subyacentes. Se ha demostrado que AMPH tiene propiedades gratificantes en ratas de la pradera, ya que el condicionamiento de AMPH induce una preferencia de lugar condicionado (CPP) en ambos sexos (Aragona et al., 2007; Liu et al., 2010; Young et al., 2011b), y este proceso está mediado por la neurotransmisión de DA en el NAcc (Curtis y Wang, 2007; Liu et al., 2010). Lo más interesante es que la exposición repetida al AMPH inhibe la formación de preferencias de pareja inducidas por el apareamiento en ratones de la pradera masculina y este deterioro inducido por AMPH de la unión de pares está regulado, al menos en parte, por la activación del receptor tipo DAcX DAX de NAcc (D1R)Liu et al., 2010). En el presente estudio, investigamos los efectos de la experiencia de vinculación de pares en la CPP inducida por AMPH. Supusimos que la experiencia de vinculación de pares disminuiría los efectos gratificantes de AMPH y que NAcc DA podría estar involucrada en este fenómeno de comportamiento.

MATERIALES Y MÉTODOS

Materias

Los sujetos fueron prados masculinos de la pradera (M. ochrogaster) de una colonia de cría de laboratorio. Los sujetos fueron destetados a los 21 días de edad y alojados en parejas de hermanos del mismo sexo en jaulas de plástico (12 × 28 × 16 cm). Agua y comida fueron provistas. ad libitum. Todas las jaulas se mantuvieron bajo un ciclo 14: 10 claro-oscuro y la temperatura se mantuvo a 20 ° C. Los sujetos alrededor de los días de edad de 75 se alojaron continuamente con su hermana del mismo sexo (y por lo tanto se mantuvieron sexualmente ingenuos (SN)) o se emparejaron con una mujer intacta no relacionada durante dos semanas para formar pareja (PB). Ambos sujetos, SN y PB, fueron evaluados aproximadamente a los 90 días de edad.

AMPH acondicionado y pruebas de CPP

Estos procedimientos se realizaron como se describió anteriormente (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b). Brevemente, el aparato de prueba para CPP consistió en dos jaulas (12 × 28 × 16 cm); una negra con una tapa de metal y otra blanca con una malla, unida por un tubo hueco (7.5 × 16 cm). Aunque los ratones de campo en general tienden a preferir el blanco sobre la jaula oscura (Aragona et al., 2007), hay una gran cantidad de diferencias individuales en esta preferencia. Por lo tanto, el día 1, evaluamos a todos los sujetos para sus preferencias iniciales en la jaula durante una prueba previa de 30 min. Durante esta prueba, a todos los sujetos se les permitió el acceso gratuito a ambas jaulas y cuantificamos la cantidad de tiempo que cada individuo pasó en cada jaula. En los días 2 – 4, los sujetos recibieron dos sesiones de acondicionamiento mín. 40, con 6 hrs de diferencia. En la sesión de la mañana, los sujetos recibieron 1.0 mg / kg AMPH (Sigma, St. Louis, MO, EE. UU.) Disuelto en 0.9% de solución salina (grupos SN-AMPH y PB-AMPH) o solución salina sola (grupos SN-solución salina y PB-solución salina). ) y se colocaron en la jaula en la que pasaron menos tiempo durante la prueba previa (jaula acondicionada). En la sesión de la tarde, todos los sujetos recibieron una inyección de solución salina y se colocaron en la otra jaula. El día 5, los sujetos fueron examinados nuevamente para determinar las preferencias de jaula en una prueba posterior de 30 min. Inmediatamente después de la prueba posterior, los sujetos se decapitaron rápidamente y sus cerebros se congelaron en hielo seco. Las secciones del cerebro se procesaron posteriormente para la unión autorradiográfica del receptor tipo D1R y DA D2 (D2R).

Microdiálisis cerebral y análisis por HPLC-ECD.

Las sondas de microdiálisis se construyeron como se describió anteriormente (Curtis y Wang, 2007) y se implantaron en el NAcc izquierdo (coordenadas estereotáxicas de bregma: 2.1 mm anterior, 0.6 mm lateral, 6.3 mm ventral) bajo anestesia con pentabarbitol sódico (1mg / 10kg peso corporal). Se dejó que los animales se recuperaran durante la noche y luego se analizaron a la mañana siguiente. Las sondas se perfundieron continuamente a 2.3 µl / min con una solución isotónica para sodio, potasio, calcio y magnesio (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2 y 0.9 mM MgCl2 (Sved y Curtis, 1993)).

Tras la recuperación durante la noche, se recogieron cuatro muestras basales mínimas de 20 en viales que contenían 5µl de ácido perclórico 0.1N. Posteriormente, los sujetos recibieron una inyección intraperitoneal (ip) de AMPH (1.0mg / kg) y las muestras de dializado se recogieron continuamente a intervalos mínimos de 20 durante 3 hrs. Las muestras de dializado se congelaron inmediatamente a -80 ° C hasta que se analizaron. Las cantidades de DA y DOPAC en cada muestra se determinaron mediante cromatografía líquida de alto rendimiento con detección electroquímica (HPLC-ECD) como se describió anteriormente (Curtis y Wang, 2007). Al final del período de muestreo, los sujetos se sacrificaron para evaluar la colocación de la sonda.

Autorradiografía del receptor DA

Las secciones del cerebro coronal (20 µm) a intervalos 120-µm se procesaron para la unión autorradiográfica del receptor DA utilizando un método establecido (Aragona et al., 2006). Brevemente, las secciones se enjuagaron en 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) y se incubaron en 50 mM Tris-HCl tampón iónico que contiene 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 y 1 mM MgCl2 con cualquiera [125I] SCH23982 (ligando D1R) o [125I] 2'-iodospiperone (ligando D2R) (PerkinElmer). Después de eso, las secciones se fijaron en 0.1% paraformaldehído y se enjuagaron a fondo en tampón iónico Tris-HCl. Los portaobjetos se sumergieron en agua destilada, se secaron por soplado y se expusieron a una película BioMax MR (Kodak) para generar autorradiogramas. Las densidades ópticas de la unión de D1R y D2R en NAcc y CP se cuantificaron en secciones de cerebro anatómicamente pareadas 3 por animal de autorradiogramas usando un programa de imágenes computarizado (NIH IMAGE 1.64).

Canulación estereotáxica y microinyección.

Los sujetos fueron anestesiados con pentobarbital sódico y se implantaron estereotaxicamente cánulas bilaterales de acero inoxidable de calibre 26 (Plastics One Inc., Roanoke, VA) y se dirigieron a la NAcc, como se describió anteriormente (Aragona et al., 2003). Se permitió que los sujetos se recuperaran durante los días 3 – 7. En cada uno de los días de acondicionamiento de 3, 30 min antes de las inyecciones de AMPH, los sujetos recibieron microinyecciones de líquido cefalorraquídeo artificial (CSF; 200nl / side) o CSF ​​que contiene el agonista de D1R, SKF 38393, el antagonista de D1R, SCH 23390R, o el Antagonista de D2R, eticloprida (Sigma, St. Louis, OH). Después de la prueba de CPP, todos los sujetos fueron rápidamente decapitados y sus cerebros fueron extraídos para verificar los sitios de inyección histológicamente. Los sujetos con cánulas fuera de lugar fueron excluidos del análisis de datos.

Cuantificación de datos y análisis estadístico.

CPP fue determinado por una muestra pareada t prueba que compara el tiempo que los sujetos pasaron en la jaula condicionada entre las pruebas previas y posteriores. Las entradas de jaulas entre las pruebas previas y posteriores también fueron analizadas por un t prueba para evaluar si AMPH o un agonista de D1R o D1R o antagonista de D2R afectaron la actividad locomotora. Las cantidades absolutas de DA basal y DOPAC en los dializados se compararon entre los grupos utilizando un t prueba. Para la evaluación de los efectos del AMPH a lo largo del tiempo, las cantidades de DA y DOPAC en cada muestra de referencia y posterior a la AMPH se expresaron como un porcentaje de la cantidad de referencia promedio. Luego, estos valores se analizaron mediante ANOVA de medidas repetidas, seguido de una prueba posthoc de Student-Neuman-Keuls (SNK). Finalmente, las diferencias de grupo en las densidades de D1R y D2R en el NAcc y CP se analizaron mediante un ANOVA de dos vías seguido de una prueba posthoc de SNK.

Diseño experimental

El experimento 1 se diseñó para revelar los efectos de la experiencia de vinculación de pares en la CPP inducida por AMPH. Los machos SN y PB se probaron previamente en el aparato de CPP. Luego se dividieron en grupos 4 que recibieron inyecciones de solución salina (n = 5 para SN y n = 9 para machos PB) o AMPH (1.0mg / kg; n = 8 para SN yn = 8 para machos PB) durante las sesiones de acondicionamiento de la mañana durante los próximos tres días (Liu et al., 2010). A partir de entonces, todos los sujetos recibieron una prueba posterior de CPP.

El experimento 2 comparó la liberación de DA inducida por AMPH en el NAcc entre los machos SN (n = 6) y PB (n = 5). A los sujetos se les implantó una sonda de microdiálisis dirigida a la NAcc. Después de la recuperación durante la noche con perfusión continua de una solución isotónica a través de las sondas, se recogieron cuatro muestras de dializado basal mín. 20. Después de eso, los sujetos recibieron una inyección ip de AMPH (1.0mg / kg) y las muestras de dializado se recogieron continuamente cada 20 minutos durante 3 horas. Estas muestras se analizaron posteriormente para determinar las concentraciones de DA y 3,4-ácido dihidroxifenilacético (DOPAC) mediante el análisis de HPLC-ECD (Curtis y Wang, 2007).

El experimento 3 examinó el efecto de las interacciones entre la unión de pares y el tratamiento con AMPH sobre la unión del receptor DA en el NAcc. Las secciones de cerebro de los sujetos analizados en el Experimento 1 se procesaron para la unión a D1R y D2R mediante autorradiografía del receptor.

El experimento 4 probó el papel de los receptores NAcc DA en la CPP inducida por AMPH. Los machos SN fueron implantados con cánulas de guía bilateralmente dirigidas hacia el NAcc. Después de una recuperación de 3 d, los sujetos recibieron una prueba previa de CPP y luego se asignaron al azar a uno de los grupos experimentales de 5 que recibieron inyecciones intra-NAcc de CSF (n = 8) o CSF ​​que contenía un valor bajo (4ng / side; n = 8 ) o una dosis alta (100ng / side; n = 6) de un antagonista de D1R, SCH 23390, o una dosis baja (4ng / side; n = 8) o alta (100ng / side; n = 7) de un antagonista de D2R eticlopride. Treinta minutos más tarde, los sujetos recibieron una inyección de AMPH (1.0mg / kg; ip). Este procedimiento se repitió durante 3 días consecutivos durante el acondicionamiento con AMPH. A partir de entonces, los sujetos recibieron una prueba posterior de CPP.

El experimento 5 examinó el papel de NAcc D1R en la mediación de CPP inducida por AMPH en machos PB. Los sujetos PB se dividieron en tres grupos que recibieron inyecciones intra-NAcc de CSF (n = 10) o CSF ​​que contiene un agonista de D1R, SKF 38393 (0.4ng / side; n = 12), o un antagonista de D1R, SCH 23390 (4ng / side , n = 10), antes del acondicionamiento AMPH. La canulación del cerebro, las inyecciones de AMPH y las pruebas de CPP fueron las mismas que se describen en el Experimento 4.

RESULTADOS

La experiencia de vinculación de pares disminuye las propiedades gratificantes de AMPH

En nuestro estudio anterior, el tratamiento con AMPH afectó las preferencias de la pareja inducida por el apareamiento en ratones de la pradera masculina, lo que indica un efecto inhibitorio de la exposición al AMPH en el comportamiento de unión de pares (Liu et al., 2010). En el presente estudio, probamos la relación recíproca: los efectos de la experiencia de vinculación de pares en la recompensa de AMPH. Tres días de acondicionamiento con 1.0 mg / kg AMPH indujeron una CPP en varones SN (t = 2.45, p <0.05) pero no en machos que habían estado emparejados con una hembra durante 2 semanas (es decir, machos PB)Figura 1a). Las inyecciones de solución salina no tuvieron efecto en ninguno de los grupos. Es importante destacar que no se encontraron diferencias en las frecuencias de cruce de la jaula de los animales entre las pruebas previas y posteriores, lo que sugiere que la CPP alterada en machos PB no se debió a una actividad locomotora alterada durante la prueba de comportamiento (Figura 1b).

Figura 1 y XNUMX  

El acondicionamiento con anfetaminas (AMPH) induce una preferencia de lugar condicionada (CPP) en ratas de machos masculinas (SN) sexualmente ingenuas (SN) pero no vinculadas entre sí. (a) Machos SN o PB que recibieron solución salina (solución salina SN o solución salina PB, respectivamente) durante los días de acondicionamiento de 3 ...

El tratamiento con AMPH induce la liberación de DA en el NAcc tanto en hombres SN como PB

No hubo diferencias significativas entre los machos SN y PB en las cantidades absolutas de DA o DOPAC en muestras de referencia de microdiálisis (Figura 2 y XNUMX, inserciones). La administración de AMPH produjo aumentos significativos en la DA extracelular (F(12, 108) = 8.42, p <0.001). Sin embargo, la magnitud y la duración de estos aumentos no difirieron entre los hombres SN y PB; los niveles de DA fueron significativamente más altos que el valor inicial en ambos grupos para cada uno de los dos primeros períodos de muestreo (40 min en total) y luego regresaron lentamente al valor inicial (Figura 2 y XNUMX, panel superior). La administración de AMPH disminuyó significativamente el DOPAC extracelular en el NAcc tanto en hombres SN como en PB (F(12, 108) = 13.54, p <0.001) y, nuevamente, estos efectos fueron similares en ambos grupos. Ni los machos SN ni PB recuperaron los niveles basales antes del final del muestreo (Figura 2 y XNUMX, panel inferior).

Figura 2 y XNUMX  

Niveles de dopamina extracelular (DA) y ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC) en el núcleo accumbens (NAcc) de machos sexualmente naïve (SN) y par bond (PB) después del tratamiento con anfetaminas. Cantidades absolutas de DA y DOPAC en dializados de referencia. ...

El tratamiento con AMPH altera de manera diferencial la unión a D1R en varones NAcc de SN y PB

Estudios previos han demostrado que el tratamiento con AMPH mejora la expresión del gen y proteína NAcc D1R (Liu et al., 2010). Además, la experiencia de vinculación de pares eleva el enlace D1R (Aragona et al., 2006) en el ncc de praderas masculinas. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que las alteraciones en la unión del receptor DA en el NAcc pueden subyacer a la interacción de comportamiento entre la unión de pares y la recompensa de AMPH. Procesamos secciones cerebrales de sujetos utilizados en las pruebas de CPP para la unión autorradiográfica del receptor DA. El análisis de ANOVA de dos vías indicó una interacción significativa entre la experiencia social (SN o PB) y el tipo de inyección (solución salina o AMPH) en la unión de D1R en el NAcc (F(1, 29) = 17.63, p <0.01). La prueba posthoc reveló que las densidades de unión de D1R en el NAcc de los grupos SN-AMPH y PB-salino eran comparables y significativamente más altas que las de los grupos SN-salino y PB-AMPH (Figura 3a). Ni el tratamiento con AMPH ni la experiencia de unión de pares alteraron la densidad de la unión a D2R en el NAcc (Figura 3b). Además, no se encontraron diferencias de grupo en la unión de D1R o D2R en el putamen caudado (no se muestran los datos).

Figura 3 y XNUMX  

La unión de pares y el AMPH interactúan para afectar la unión del receptor DA. (a) El acondicionamiento con AMPH aumentó significativamente la densidad de la unión de NAcc D1R en varones SN (SN-AMPH), en comparación con los controles inyectados con solución salina (solución salina SN). Sin embargo, los machos PB inyectados con solución salina. ...

La activación NAcc D1R media la recompensa de AMPH en varones SN

En los ratones de campo de las praderas, las inyecciones subcutáneas de un D1R, pero no de D2R, antagonista antes de las sesiones de acondicionamiento con AMPH eliminaron la CPP inducida por AMPH (Liu et al., 2010). Dado el papel establecido de NAcc DA en la recompensa de AMPH en otras especies de roedores (Yokel y Wise, 1975; Kehoe y otros, 1996), planteamos la hipótesis de que el acceso a los D1R en el NAcc durante el condicionamiento es esencial para la CPP inducida por AMPH en ratones de la pradera masculina SN. Encontramos que los hombres con SN que recibieron inyecciones de líquido cefalorraquídeo (LCR) en el NAcc mostraron CPP inducida por AMPH (t = 2.90, p <0.01) (Figura 4 y XNUMX). Sin embargo, la administración intra-NAcc de un antagonista de D1R, SCH 23390, ya sea en una dosis baja (4 ng / lado) o alta (100 ng / lado) antes de las sesiones de acondicionamiento, eliminó la CPP inducida por AMPH (Figura 4 y XNUMX). Por el contrario, la administración intra-NAcc de un antagonista de D2R, eticloprida, a un nivel bajo (4 ng / side; t = 3.25, p <0.01) o alto (100 ng / lado; t = 2.30, p <0.05) dosis, no bloqueó la CPP inducida por AMPH (Figura 4 y XNUMX). No se encontraron diferencias en las frecuencias de los cruces de jaula entre las pruebas previas y posteriores en ningún grupo, lo que indica que el tratamiento no tiene ningún efecto sobre la actividad locomotora (no se muestran los datos).

Figura 4 y XNUMX  

La participación de los receptores de tipo NAcc DA D1 (D1R) y de tipo D2 (D2R) en la CPP inducida por AMPH en ratones de la pradera masculinos sexualmente ingenuos. Todos los sujetos recibieron AMPH durante las sesiones de acondicionamiento. En cada uno de los días de acondicionamiento 3, 30 min antes de AMPH ...

La activación de D1R en el NAcc permite la CPP inducida por AMPH en machos PB

Estudios anteriores han demostrado que la activación de NAcc D1R es esencial para la CPP inducida por AMPH y la agresión selectiva, y perjudica la formación de preferencias de la pareja en ratones de la pradera masculina (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). Dado el papel de los D1R en esos comportamientos y el hallazgo de que la unión de NAcc D1R es menor en los machos con PB-AMPH que en los machos con solución salina PB y SN-AMPH (Figura 3a), planteamos la hipótesis de que la disminución de la actividad de D1R en el NAcc puede ser responsable de la falta de CPP inducida por AMPH en los machos PB. Para probar esta hipótesis, inyectamos CSF o CSF ​​que contenía un agonista o antagonista D1R específicamente en el NAcc antes de cada una de las tres sesiones de acondicionamiento y luego probamos la presencia de CPP inducida por AMPH. Como era de esperar, los machos PB que recibieron inyecciones de LCR no mostraron CPP inducida por AMPH (Figura 5 y XNUMX). Sin embargo, los machos PB que recibieron inyecciones intra-NAcc del agonista D1R (t = 4.69, p <0.001), pero no antagonista, mostró CPP inducida por AMPH (Figura 5 y XNUMX). No hubo diferencias en las frecuencias de los cruces de jaula entre la prueba previa y posterior para ningún grupo (no se muestran los datos).

Figura 5 y XNUMX  

La activación del receptor tipo DA D1 (D1R) en el NAcc permite la CPP inducida por AMPH en pares de ratones de la pradera unidos por pares. Todos los sujetos fueron vinculados por pares y recibieron AMPH durante las sesiones de acondicionamiento. En cada uno de los días de acondicionamiento 3, 30 min antes de AMPH ...

DISCUSIÓN

Los estudios en humanos y modelos animales han demostrado una fuerte relación entre el uso / abuso de drogas y el comportamiento social (Young et al., 2011a). Debido a su papel bien conocido en la generación de comportamientos motivados, el sistema mesolímbico DA se encuentra en una posición clave para mediar en la interacción entre las drogas de abuso y el comportamiento social. Recientemente hemos demostrado que la exposición repetida al AMPH deteriora la formación de enlaces de pareja en los ratones de campo de las praderas y que NAcc DA media este efecto (Liu et al., 2010). En el presente estudio, demostramos que la experiencia de vinculación de pares afecta la CPP inducida por AMPH y que este efecto también está mediado por NAcc DA. En conjunto, estos estudios demuestran una interacción recíproca entre la vinculación de pareja y la recompensa de AMPH y sugieren un papel para NAcc DA en la regulación de tales interacciones.

En el estudio actual, utilizamos un paradigma de CPP previamente establecido (Liu et al., 2010; Young et al., 2011b) para investigar los efectos de la experiencia de unión de pares en las propiedades gratificantes de AMPH. Utilizamos el término ambiguo 'propiedades gratificantes' para describir el impacto del AMPH en el acondicionamiento del lugar porque nos permite abordar simultáneamente los componentes individuales de la recompensa, que incluyen hedonics, aprendizaje asociativo y motivación de incentivos (Berridge y Robinson, 2003) —Se han implicado en los procesos subyacentes al acondicionamiento del lugar (Hnasko et al., 2005; White et al., 2005; Cunningham y Patel, 2007), sin distinguir entre ellos. Nuestros resultados demuestran que el condicionamiento de AMPH indujo un CPP en SN, pero no PB, pares masculinos, y como tal, ofrece la primera evidencia empírica de que la experiencia de vinculación de pares disminuye las propiedades gratificantes de AMPH. Aunque este es el único estudio que investiga los efectos de la experiencia de vinculación de pareja en las propiedades gratificantes de las drogas de abuso, estudios anteriores han demostrado que otras experiencias / factores sociales también pueden influir en la recompensa de las drogas. Por ejemplo, las ratas criadas con múltiples cohortes sociales se autoadministraron menos AMPH (Bardo et al., 2001) y cocaína (Schenk et al., 1987) durante las sesiones repetidas que las ratas criadas solas. De manera similar, las ratas criadas en un ambiente enriquecido que contenía objetos nuevos y cohortes sociales se autoadministraron menos AMPH, extinguieron antes el comportamiento de autoadministración y requirieron dosis más altas de AMPH para restablecer la búsqueda de drogas que las ratas alojadas solas (Bardo et al., 2001; Green et al., 2002; Escaleras et al., 2006; cf Schenk et al., 1988; Bardo et al., 1995). Además, las ratas entrenadas para presionar con palanca para la cocaína mostraron marcadamente menos respuestas después de quedar embarazadas y después del parto (Hecht et al., 1999), sugiriendo que el proceso reproductivo y los cambios neurobiológicos relacionados con la experiencia materna pueden disminuir las propiedades de refuerzo de la cocaína. Esta noción está respaldada por el hallazgo de que las ratas vírgenes preferían un ambiente asociado con la cocaína y expresaban fácilmente un CPP inducido por la cocaína (Seip et al., 2008), mientras que las madres lactantes prefirieron fuertemente un ambiente asociado con los cachorros en lugar de uno asociado con la cocaína (Mattson et al., 2001). En conjunto, estos estudios implican que los factores sociales pueden reducir las propiedades gratificantes de los psicoestimulantes. Nuestros resultados amplían estos hallazgos y demuestran que la experiencia de emparejamiento de pareja afecta la recompensa de AMPH en las praderas.

Las propiedades gratificantes de las drogas de abuso psicoestimulante, como el AMPH, dependen de los aumentos inducidos por las drogas en la liberación de DA de NAcc y la posterior activación de los receptores de DA (Yokel y Wise, 1975; Di Chiara y Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Kehoe y otros, 1996). Por lo tanto, las alteraciones en cualquiera de estos factores pueden subyacer a los efectos de la experiencia de unión de pares en la recompensa de AMPH. Los niveles de DA liberados se han relacionado estrechamente con los efectos subjetivos positivos de las drogas de abuso (Volkow et al., 1999; Drevets et al., 2001; Leyton, 2010) y la liberación de NAcc DA inducida por psicoestimulantes se ha visto alterada por la experiencia social en algunos casos (p. ej., aislamiento temprano en la vida: (Kehoe y otros, 1996; Kosten et al., 2005)), pero no otros (por ejemplo, vivienda social enriquecida: (Bardo et al., 1995)). En el presente estudio, el tratamiento con AMPH aumentó el nivel de DA extracelular en el NAcc, lo cual es consistente con los informes anteriores (Di Chiara y Imperato, 1988; Curtis y Wang, 2007; McKittrick y Abercrombie, 2007). Además, AMPH indujo una disminución inmediata y prolongada en el nivel de DOPAC extracelular en ambos grupos. Este hallazgo es consistente con los de estudios previos y el papel conocido de AMPH en la inhibición de la monoamino oxidasa, una enzima involucrada en la degradación de la DA (Verde y el Hait, 1978; Jones et al., 1998; Curtis y Wang, 2007). En ambos casos, la magnitud y el patrón temporal de los cambios extracelulares en el NAcc fueron comparables entre los machos SN y PB, lo que sugiere que es poco probable que los efectos de la unión de pares en la recompensa de AMPH estén relacionados con la liberación o el metabolismo de DAcc DA.

Aunque la experiencia de vinculación de pares no influyó en la liberación de DA o el metabolismo inducidos por AMPH, sí influyó en los efectos de AMPH sobre la unión del receptor DA de NAcc (es decir, la expresión y / o afinidad del receptor DA). Por ejemplo, en consonancia con estudios anteriores, el tratamiento con AMPH aumentó la expresión de NAcc D1R en hombres SN (Liu et al., 2010) y la experiencia de vinculación de pares también elevó el enlace NAcc D1R (Aragona et al., 2006). Sin embargo, el efecto de AMPH en la unión de NAcc D1R se revirtió en los machos PB en comparación con los varones SN, ya que los machos PB mostraron una disminución significativa en la unión a D1R después del tratamiento con AMPH. No se encontraron diferencias de grupo en la unión de NAcc D2R en los estudios actuales o anteriores (Aragona et al., 2006; Liu et al., 2010). Juntos, estos datos demuestran que la experiencia de vinculación de pares y la exposición a AMPH conducen a cambios específicos de D1R dentro de los varones NAcc de SN. Además, como AMPH afectó de manera opuesta a la unión de NAcc D1R en voleas SN y PB, nuestros datos indican que la vinculación social puede ser un importante factor mediador en los efectos de AMPH en el sistema mesolímbico DA. En consecuencia, se ha encontrado que la cocaína induce un cambio de señal robusto positivo en el nivel de oxígeno en sangre (BOLD) en todo el sistema mesolímbico DA en hembras vírgenes, pero una respuesta BOLD en gran medida negativa en las madres lactantes, según lo medido por imágenes de resonancia magnética funcional (Ferris et al., 2005): Lo que indica que la experiencia social / sexual puede jugar un papel importante en la respuesta neurobiológica a las drogas de abuso. Las alteraciones en la unión del receptor, como las descritas anteriormente, pueden tener efectos profundos en el comportamiento porque modifican la capacidad de respuesta del cerebro a los neurotransmisores liberados. En los machos SN, por ejemplo, los aumentos inducidos por AMPH en la unión a D1R pueden jugar un papel importante durante el condicionamiento de AMPH como el bloqueo intra-NAcc de D1R, pero no D2R, inhibió la CPP inducida por AMPH, un hallazgo consistente con los de otras especies (Baker et al., 1998; Lanzadores et al., 2010). En consecuencia, en los machos PB, la disminución de la unión de NAcc D1R puede subyacer a la falta de una CPP inducida por AMPH, ya que la activación de NAcc D1R durante el acondicionamiento de AMPH permitió la CPP inducida por AMPH en machos PB. En conjunto, estos datos indican que las disminuciones inducidas por AMPH en la expresión / afinidad de NAcc D1R pueden subyacer a los efectos de la experiencia de vinculación de pares en la recompensa de AMPH.

Vale la pena mencionar dos paralelos interesantes entre nuestros hallazgos y los de otros estudios que han investigado la relación entre las drogas de abuso y el comportamiento social. Primero, la unión por pares y la exposición repetida al AMPH dieron como resultado, de manera independiente, cambios similares en el sistema mesolímbico DA de los ratones de campo de la pradera masculina (es decir, la unión mejorada a D1R (Aragona et al., 2006) y la expresión (Liu et al., 2010) en el NAcc). De manera similar, la experiencia sexual y la exposición repetida a psicoestimulantes aumentaron la densidad de las espinas dendríticas en neuronas espinosas medias dentro de la cáscara de NAcc en ratas (Robinson y Kolb, 1999; Lanzadores et al., 2010). Además, la cría de cachorros en madres lactantes y la administración de cocaína en hembras vírgenes indujeron patrones similares de activación positiva de BOLD en el sistema mesocorticolímbico (Ferris et al., 2005). En conjunto, estos datos apoyan la idea de que las drogas de abuso usurpan los mecanismos neuronales y los circuitos que median las conductas adaptativas (Panksepp et al., 2002). En segundo lugar, nuestros datos sugieren que las respuestas neurobiológicas diferenciales al AMPH en varones SN y PB pueden ser la base de las diferencias grupales en el comportamiento inducido por AMPH. De manera similar, las ratas lactantes mostraron una supresión de la actividad dentro del sistema mesocorticolímbico DA en respuesta a la cocaína (en oposición al aumento de la actividad observado en las mujeres vírgenes) (Ferris et al., 2005) y una reducción de la autoadministración de cocaína (Hecht et al., 1999), apoyando aún más la noción de que los cambios fisiológicos asociados con la experiencia social pueden atenuar las propiedades gratificantes de las drogas de abuso.

La presencia de fuertes lazos sociales en la edad adulta puede disminuir la vulnerabilidad al abuso de drogas (Kosten et al., 1987). Sin embargo, los mecanismos neuronales que subyacen a este fenómeno de comportamiento son relativamente desconocidos, tal vez debido a la falta de un modelo animal apropiado. En el presente estudio, establecimos el ratón de la pradera como un modelo animal para investigar los mecanismos neuronales que subyacen a los efectos protectores de los vínculos sociales de adultos sobre la vulnerabilidad al abuso de drogas. Nuestros hallazgos indican que la experiencia de unión de pares disminuye las propiedades gratificantes de AMPH y que el sistema mesolímbico DA, en particular la neurotransmisión de DA en el NAcc, media este efecto. Estos hallazgos, junto con los de nuestros estudios anteriores (Liu et al., 2010), establecer una base para la investigación futura de los mecanismos neuronales subyacentes a la relación recíproca entre el uso / abuso de drogas y la vinculación social, que en última instancia puede proporcionar información importante sobre la prevención o el tratamiento del abuso de drogas.

Agradecimientos

Agradecemos a Claudia Lieberwirth, Kelly Lei, Melissa Martin y Adam Smith por su lectura crítica de este manuscrito. Además, agradecemos a Terry E. Robinson por leer un borrador inicial de este manuscrito y por proporcionar sus valiosas sugerencias. Este trabajo fue apoyado por National Institutes of Health y otorga DAF31-25570 a KAY, HDR01-48462 a JTC, y DAR01-19627, DAK02-23048 y MHR01-58616 a ZXW.

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