La vinculación social disminuye las propiedades gratificantes de la anfetamina a través de un mecanismo mediado por el receptor D1 de dopamina (2011)

Yan Liu , ^{1, 2} Kimberly A Young , ^{1, 2} J Thomas Curtis , ³ Brandon J Aragona , ⁴ y Zuoxin Wang ^{2, 5}

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Aunque los efectos protectores de los vínculos sociales sobre el consumo/abuso de drogas han sido ampliamente documentados, se sabe poco sobre los mecanismos neuronales subyacentes. Utilizando el topillo de la pradera ( Microtus ochrogaster ), un roedor socialmente monógamo que forma vínculos de pareja a largo plazo tras el apareamiento, demostramos que el condicionamiento con anfetamina (AMPH) indujo una preferencia de lugar condicionada (CPP) en machos sexualmente ingenuos (SN), pero no en machos con vínculos de pareja (PB). Si bien el tratamiento con AMPH indujo una liberación de dopamina (DA) de magnitud similar en el núcleo accumbens (NAcc) de los machos SN y PB, tuvo efectos diferenciales sobre la unión del receptor D1 (D1R) del NAcc. Específicamente, el tratamiento con AMPH aumentó la unión del D1R en los machos SN, pero la disminuyó en los machos PB. El antagonismo del D1R del NAcc, pero no del D2R, bloqueó la CPP inducida por AMPH en los machos SN, y la activación del D1R del NAcc previa al condicionamiento con AMPH permitió la CPP inducida por AMPH en los machos PB. En conjunto, nuestros datos demuestran que la experiencia de establecer vínculos de pareja disminuye las propiedades gratificantes de la anfetamina a través de un mecanismo mediado por el receptor D1.

Materias

Los sujetos fueron topillos de pradera machos ( M. ochrogaster ) de una colonia de cría de laboratorio. Los sujetos fueron destetados a los 21 días de edad y alojados en parejas de hermanos del mismo sexo en jaulas de plástico (12 × 28 × 16 cm). Se les proporcionó agua y alimento ad libitum . Todas las jaulas se mantuvieron bajo un ciclo de luz-oscuridad de 14:10 y la temperatura se mantuvo a 20 °C. Los sujetos de alrededor de 75 días de edad fueron alojados continuamente con su hermano del mismo sexo (y por lo tanto se mantuvieron sexualmente ingenuos (SN)) o emparejados con una hembra intacta no emparentada durante dos semanas para formar un vínculo de pareja (PB). Tanto los sujetos SN como los PB fueron evaluados alrededor de los 90 días de edad.

AMPH acondicionado y pruebas de CPP

Estos procedimientos se realizaron como se describió previamente ( Liu et al., 2010 ; Young et al., 2011b ). Brevemente, el aparato de prueba para CPP consistió en dos jaulas (12 × 28 × 16 cm); una negra con una tapa de metal y una blanca con una tapa de malla, unidas por un tubo hueco (7.5 × 16 cm). Aunque los topillos de la pradera generalmente tienden a preferir la jaula blanca sobre la oscura ( Aragona et al., 2007 ), hay una gran cantidad de diferencias individuales en esta preferencia. Por lo tanto, el día 1, evaluamos a todos los sujetos para determinar sus preferencias iniciales de jaula durante una prueba previa de 30 min. Durante esta prueba, todos los sujetos tuvieron libre acceso a ambas jaulas y cuantificamos la cantidad de tiempo que cada individuo pasó en cada jaula. En los días 2 a 4, los sujetos recibieron dos sesiones de condicionamiento de 40 min, con 6 horas de diferencia entre sí. En la sesión matutina, los sujetos recibieron 1.0 mg/kg de AMPH (Sigma, St. Louis, MO, EE. UU.) disuelto en solución salina al 0.9 % (grupos SN-AMPH y PB-AMPH) o solo solución salina (grupos SN-saline y PB-saline) y fueron colocados en la jaula en la que pasaron menos tiempo durante la prueba previa (jaula condicionada). En la sesión de la tarde, todos los sujetos recibieron una inyección de solución salina y fueron colocados en la otra jaula. El día 5, los sujetos fueron evaluados nuevamente para determinar sus preferencias de jaula en una prueba posterior de 30 minutos. Inmediatamente después de la prueba posterior, los sujetos fueron decapitados rápidamente y sus cerebros fueron congelados en hielo seco. Posteriormente, las secciones cerebrales fueron procesadas para la unión autorradiográfica de los receptores D1R y D2 (D2R) de dopamina.

Microdiálisis cerebral y análisis por HPLC-ECD.

Las sondas de microdiálisis se construyeron como se describió previamente ( Curtis y Wang, 2007 ) y se implantaron en el NAcc izquierdo (coordenadas estereotáxicas desde el bregma: anterior 2.1 mm, lateral 0.6 mm, ventral 6.3 mm) bajo anestesia con pentabarbital sódico (1 mg/10 kg de peso corporal). Se permitió que los animales se recuperaran durante la noche y se les realizaron las pruebas a la mañana siguiente. Las sondas se perfundieron continuamente a 2.3 µl/min con una solución isotónica de sodio, potasio, calcio y magnesio (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl₂ _y 0.9 mM MgCl₂ ₍ Sved y Curtis, 1993 )).

Después de la recuperación nocturna, se recolectaron cuatro muestras basales de 20 min en viales que contenían 5 µl de ácido perclórico 0.1 N. Posteriormente, los sujetos recibieron una inyección intraperitoneal (ip) de AMPH (1.0 mg/kg) y se recolectaron continuamente muestras de dializado a intervalos de 20 min durante 3 horas. Las muestras de dializado se congelaron inmediatamente a −80 °C hasta su análisis. Las cantidades de DA y DOPAC en cada muestra se determinaron usando cromatografía líquida de alta resolución con detección electroquímica (HPLC-ECD) como se describió previamente ( Curtis y Wang, 2007 ). Al final del período de muestreo, los sujetos fueron sacrificados para evaluar la colocación de la sonda.

Autorradiografía del receptor DA

Se procesaron secciones coronales del cerebro (20 µm) a intervalos de 120 µm para la unión autorradiográfica del receptor DA utilizando un método establecido ( Aragona et al., 2006 ). Brevemente, las secciones se enjuagaron en Tris-HCl 50 mM (pH 7.4) y se incubaron en tampón iónico Tris-HCl 50 mM que contenía NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl₂ 2 mM _y MgCl₂ 1 mM _con [ ^¹²⁵I ]SCH23982 (ligando D1R) o [ ^¹²⁵I ]2'-iodospiperona (ligando D2R) (PerkinElmer). Posteriormente, las secciones se fijaron en paraformaldehído al 0.1% y se enjuagaron a fondo en tampón iónico Tris-HCl. Las láminas se sumergieron en agua destilada, se secaron con aire y se expusieron a la película BioMax MR (Kodak) para generar autorradiogramas. Las densidades ópticas de la unión de D1R y D2R en el NAcc y el CP se cuantificaron en 3 secciones cerebrales anatómicamente coincidentes por animal a partir de autorradiogramas utilizando un programa informático de procesamiento de imágenes (NIH IMAGE 1.64).

Canulación estereotáxica y microinyección.

Los sujetos fueron anestesiados con pentobarbital sódico y se les implantaron cánulas bilaterales de acero inoxidable de calibre 26 (Plastics One Inc., Roanoke, VA) mediante estereotaxia, dirigidas al NAcc, como se describió previamente ( Aragona et al., 2003 ). Se permitió a los sujetos recuperarse durante 3 a 7 días. En cada uno de los 3 días de condicionamiento, 30 minutos antes de las inyecciones de AMPH, los sujetos recibieron microinyecciones de líquido cefalorraquídeo artificial (LCR; 200 nl/lado) o LCR que contenía el agonista del receptor D1, SKF 38393, el antagonista del receptor D1, SCH 23390, o el antagonista del receptor D2, eticloprida (Sigma, St. Louis, OH). Después de la prueba de CPP, todos los sujetos fueron decapitados rápidamente y sus cerebros fueron extraídos para verificar histológicamente los sitios de inyección. Los sujetos con cánulas mal colocadas fueron excluidos del análisis de datos.

Cuantificación de datos y análisis estadístico.

El CPP se determinó mediante una prueba t de muestras pareadas que comparó el tiempo que los sujetos pasaron en la jaula condicionada entre las pruebas pre y post. Las entradas a la jaula entre las pruebas pre y post también se analizaron mediante una prueba t para evaluar si la AMPH o un agonista del D1R o un antagonista del D1R o D2R afectaron la actividad locomotora. Las cantidades absolutas de DA y DOPAC basales en los dializados se compararon entre grupos mediante una prueba t . Para evaluar los efectos de la AMPH a lo largo del tiempo, las cantidades de DA y DOPAC en cada muestra basal y post-AMPH se expresaron como un porcentaje de la cantidad basal media. Estos valores se analizaron mediante un ANOVA de medidas repetidas seguido de una prueba post hoc de Student-Newman-Keuls (SNK). Finalmente, las diferencias de grupo en las densidades de unión de D1R y D2R en el NAcc y CP se analizaron mediante un ANOVA de dos vías seguido de una prueba post hoc SNK.

Diseño experimental

El experimento 1 se diseñó para revelar los efectos de la experiencia de vinculación de pareja en el CPP inducido por AMPH. Los machos SN y PB fueron pre-evaluados en el aparato de CPP. Luego se dividieron en 4 grupos que recibieron inyecciones de solución salina (n=5 para los machos SN y n=9 para los machos PB) o AMPH (1.0 mg/kg; n=8 para los machos SN y n=8 para los machos PB) durante las sesiones de condicionamiento matutinas durante los siguientes tres días ( Liu et al., 2010 ). Posteriormente, todos los sujetos recibieron una prueba posterior de CPP.

El experimento 2 comparó la liberación de DA inducida por AMPH en el NAcc entre machos SN (n=6) y PB (n=5). A los sujetos se les implantó una sonda de microdiálisis dirigida al NAcc. Después de una recuperación nocturna con perfusión continua de una solución isotónica a través de las sondas, se recolectaron cuatro muestras basales de dializado de 20 min. Posteriormente, los sujetos recibieron una inyección ip de AMPH (1.0 mg/kg) y se recolectaron muestras de dializado continuamente cada 20 min durante 3 h. Estas muestras se analizaron posteriormente para determinar las concentraciones de DA y ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC) mediante análisis HPLC-ECD ( Curtis y Wang, 2007 ).

El experimento 3 examinó el efecto de las interacciones entre la unión de pares y el tratamiento con AMPH sobre la unión del receptor DA en el NAcc. Las secciones de cerebro de los sujetos analizados en el Experimento 1 se procesaron para la unión a D1R y D2R mediante autorradiografía del receptor.

El experimento 4 probó el papel de los receptores NAcc DA en la CPP inducida por AMPH. Los machos SN fueron implantados con cánulas de guía bilateralmente dirigidas hacia el NAcc. Después de una recuperación de 3 d, los sujetos recibieron una prueba previa de CPP y luego se asignaron al azar a uno de los grupos experimentales de 5 que recibieron inyecciones intra-NAcc de CSF (n = 8) o CSF ​​que contenía un valor bajo (4ng / side; n = 8 ) o una dosis alta (100ng / side; n = 6) de un antagonista de D1R, SCH 23390, o una dosis baja (4ng / side; n = 8) o alta (100ng / side; n = 7) de un antagonista de D2R eticlopride. Treinta minutos más tarde, los sujetos recibieron una inyección de AMPH (1.0mg / kg; ip). Este procedimiento se repitió durante 3 días consecutivos durante el acondicionamiento con AMPH. A partir de entonces, los sujetos recibieron una prueba posterior de CPP.

El experimento 5 examinó el papel de NAcc D1R en la mediación de CPP inducida por AMPH en machos PB. Los sujetos PB se dividieron en tres grupos que recibieron inyecciones intra-NAcc de CSF (n = 10) o CSF ​​que contiene un agonista de D1R, SKF 38393 (0.4ng / side; n = 12), o un antagonista de D1R, SCH 23390 (4ng / side , n = 10), antes del acondicionamiento AMPH. La canulación del cerebro, las inyecciones de AMPH y las pruebas de CPP fueron las mismas que se describen en el Experimento 4.

La experiencia de vinculación de pares disminuye las propiedades gratificantes de AMPH

En nuestro estudio anterior, el tratamiento con AMPH afectó las preferencias de pareja inducidas por el apareamiento en los topillos de la pradera machos, lo que indica un efecto inhibitorio de la exposición a AMPH en el comportamiento de vinculación de pareja ( Liu et al., 2010 ). En el presente estudio, probamos la relación recíproca: los efectos de la experiencia de vinculación de pareja en la recompensa de AMPH. Tres días de condicionamiento con 1.0 mg/kg de AMPH indujeron un CPP en los machos SN ( t = 2.45, p < 0.05) pero no en los machos que habían sido emparejados con una hembra durante 2 semanas (es decir, machos PB) ( Figura 1a ). Las inyecciones de solución salina no tuvieron efecto en ninguno de los grupos. Es importante destacar que no se encontraron diferencias en las frecuencias de cruce de jaula de los animales entre las pruebas pre y post, lo que sugiere que el deterioro del CPP en los machos PB no se debió a una actividad locomotora alterada durante la prueba de comportamiento ( Figura 1b ).

  

Figura 1 y XNUMX

El acondicionamiento con anfetaminas (AMPH) induce una preferencia de lugar condicionada (CPP) en ratas de machos masculinas (SN) sexualmente ingenuas (SN) pero no vinculadas entre sí. (a) Machos SN o PB que recibieron solución salina (solución salina SN o solución salina PB, respectivamente) durante los días de acondicionamiento de 3 ...

El tratamiento con AMPH induce la liberación de DA en el NAcc tanto en hombres SN como PB

No hubo diferencias significativas entre los machos SN y PB en las cantidades absolutas de DA o DOPAC en las muestras basales de microdiálisis ( Figura 2 , recuadros). La administración de AMPH produjo aumentos significativos en DA extracelular ( F _{(12, 108)} = 8.42, p < 0.001). Sin embargo, la magnitud y la duración de estos aumentos no difirieron entre los machos SN y PB: los niveles de DA fueron significativamente más altos que el nivel basal en ambos grupos para cada uno de los dos primeros períodos de muestreo (40 min en total) y luego regresaron lentamente al nivel basal ( Figura 2 , panel superior). La administración de AMPH disminuyó significativamente el DOPAC extracelular en el NAcc tanto en los machos SN como en los PB ( F _{(12, 108)} = 13.54, p < 0.001) y, nuevamente, estos efectos fueron similares en ambos grupos. Ni los machos SN ni los PB recuperaron los niveles basales antes del final del muestreo ( Figura 2 , panel inferior).

  

Figura 2 y XNUMX

Niveles de dopamina extracelular (DA) y ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC) en el núcleo accumbens (NAcc) de machos sexualmente naïve (SN) y par bond (PB) después del tratamiento con anfetaminas. Cantidades absolutas de DA y DOPAC en dializados de referencia. ...

El tratamiento con AMPH altera de manera diferencial la unión a D1R en varones NAcc de SN y PB

Estudios previos han demostrado que el tratamiento con AMPH aumenta la expresión del gen y la proteína D1R del NAcc ( Liu et al., 2010 ). Además, la experiencia de vinculación de pareja eleva la unión de D1R ( Aragona et al., 2006 ) en el NAcc de los topillos de la pradera machos. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que las alteraciones en la unión del receptor de DA en el NAcc pueden subyacer a la interacción conductual entre la vinculación de pareja y la recompensa de AMPH. Procesamos secciones cerebrales de sujetos utilizados en las pruebas CPP para la unión autorradiográfica del receptor de DA. El análisis ANOVA de dos vías indicó una interacción significativa entre la experiencia social (SN o PB) y el tipo de inyección (solución salina o AMPH) en la unión de D1R en el NAcc ( F _{(1, 29)} = 17.63, p < 0.01). La prueba post hoc reveló que las densidades de unión de D1R en el NAcc de los grupos SN-AMPH y PB-saline fueron comparables y significativamente mayores que las de los grupos SN-saline y PB-AMPH ( Figura 3a ). Ni el tratamiento con AMPH ni la experiencia de formación de pares alteraron la densidad de unión de D2R en el NAcc ( Figura 3b ). Además, no se encontraron diferencias entre los grupos en la unión de D1R ni de D2R en el núcleo caudado-putamen (datos no mostrados).

  

Figura 3 y XNUMX

La unión de pares y el AMPH interactúan para afectar la unión del receptor DA. (a) El acondicionamiento con AMPH aumentó significativamente la densidad de la unión de NAcc D1R en varones SN (SN-AMPH), en comparación con los controles inyectados con solución salina (solución salina SN). Sin embargo, los machos PB inyectados con solución salina. ...

La activación NAcc D1R media la recompensa de AMPH en varones SN

En los topillos de pradera machos, las inyecciones subcutáneas de un antagonista de D1R, pero no de D2R, antes de las sesiones de condicionamiento con AMPH eliminaron el CPP inducido por AMPH ( Liu et al., 2010 ). Dado el papel establecido de la DA del NAcc en la recompensa de AMPH en otras especies de roedores ( Yokel y Wise, 1975 ; Kehoe et al., 1996 ), planteamos la hipótesis de que el acceso a los D1R en el NAcc durante el condicionamiento es esencial para el CPP inducido por AMPH en los topillos de pradera machos SN. Encontramos que los machos SN que recibieron inyecciones de líquido cefalorraquídeo (LCR) en el NAcc mostraron CPP inducido por AMPH ( t = 2.90, p < 0.01) ( Figura 4 ). Sin embargo, la administración intra-NAcc de un antagonista del receptor D1, SCH 23390, en dosis bajas (4 ng/lado) o altas (100 ng/lado) antes de las sesiones de condicionamiento, eliminó el CPP inducido por AMPH ( Figura 4 ). Por el contrario, la administración intra-NAcc de un antagonista del receptor D2, eticloprida, en dosis bajas (4 ng/lado; t = 3.25, p < 0.01) o altas (100 ng/lado; t = 2.30, p < 0.05), no bloqueó el CPP inducido por AMPH ( Figura 4 ). No se encontraron diferencias en las frecuencias de cruces de jaula entre las pruebas pre y post en ningún grupo, lo que indica que el tratamiento no tuvo efecto sobre la actividad locomotora (los datos no se muestran).

  

Figura 4 y XNUMX

La participación de los receptores de tipo NAcc DA D1 (D1R) y de tipo D2 (D2R) en la CPP inducida por AMPH en ratones de la pradera masculinos sexualmente ingenuos. Todos los sujetos recibieron AMPH durante las sesiones de acondicionamiento. En cada uno de los días de acondicionamiento 3, 30 min antes de AMPH ...

La activación de D1R en el NAcc permite la CPP inducida por AMPH en machos PB

Estudios previos han demostrado que la activación del NAcc D1R es esencial para el CPP inducido por AMPH y la agresión selectiva, y afecta la formación de preferencia de pareja en los topillos de la pradera machos ( Aragona et al., 2006 ; Liu et al., 2010 ). Dado el papel de los D1R en esos comportamientos y el hallazgo de que la unión del NAcc D1R es menor en los machos PB-AMPH que en los machos PB-saline y SN-AMPH ( Figura 3a ), planteamos la hipótesis de que la disminución de la actividad del D1R en el NAcc puede ser responsable de la falta de CPP inducido por AMPH en los machos PB. Para probar esta hipótesis, inyectamos CSF o CSF ​​que contenía un agonista o antagonista del D1R específicamente en el sitio del NAcc antes de cada una de las tres sesiones de condicionamiento y luego probamos la presencia de CPP inducido por AMPH. Como era de esperar, los machos PB que recibieron inyecciones de CSF no mostraron CPP inducido por AMPH ( Figura 5 ). Sin embargo, los machos PB que recibieron inyecciones intra-NAcc del agonista D1R ( t = 4.69, p < 0.001), pero no del antagonista, mostraron CPP inducido por AMPH ( Figura 5 ). No hubo diferencias en las frecuencias de cruces de jaula entre la prueba previa y posterior para ningún grupo (los datos no se muestran).

  

Figura 5 y XNUMX

La activación del receptor tipo DA D1 (D1R) en el NAcc permite la CPP inducida por AMPH en pares de ratones de la pradera unidos por pares. Todos los sujetos fueron vinculados por pares y recibieron AMPH durante las sesiones de acondicionamiento. En cada uno de los días de acondicionamiento 3, 30 min antes de AMPH ...

Agradecemos a Claudia Lieberwirth, Kelly Lei, Melissa Martin y Adam Smith por su lectura crítica de este manuscrito. Además, agradecemos a Terry E. Robinson por leer un borrador inicial de este manuscrito y por proporcionar sus valiosas sugerencias. Este trabajo fue apoyado por National Institutes of Health y otorga DAF31-25570 a KAY, HDR01-48462 a JTC, y DAR01-19627, DAK02-23048 y MHR01-58616 a ZXW.

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