| J Psiquiatría Neurosci. 2011 marzo; 36 (2): 78 – 86. | PMCID: PMC3044191 |
Derechos de Autor © 2011 Canadian Medical Association
Olivia Dean, BSc, PhD, Frank Giorlando, MBBS, BMedSc, y Michael Berk, MBBCh, MMed (Psych), PhD
Dean, Berk - Instituto de Investigación de Salud Mental, Parkville; Dean, Giorlando, Berk - Departamento de Ciencias Clínicas y Biomédicas, Barwon Health, Universidad de Melbourne, Geelong; Berk - Centro de Investigación de Orygen para la Salud de los Jóvenes, Parkville, y la Facultad de Medicina, Facultad de Salud, Medicina, Enfermería y Ciencias del Comportamiento, Universidad Deakin, Geelong, Victoria, Australia
Correspondencia a: Dr. O. Dean, Instituto de Investigación de Salud Mental, 155 Oak St., Parkville, Victoria, Australia; Email: [email protected] '+ reverseAndReplaceString (' ua.gro.htlaehnowrab / ta / daivilo ',' / at / ',' @ ') +' ')} catch (e) {} // ->
Recibido 30 de marzo, 2010; Revisado junio 2, 2010; Revisado junio 22, 2010; Aceptado junio 24, 2010.
Resumen
Existe un campo de investigación en expansión que investiga los beneficios de las alternativas a las terapias farmacológicas actuales en psiquiatría. La N-acetilcisteína (NAC) está emergiendo como un agente útil en el tratamiento de trastornos psiquiátricos. Al igual que muchas terapias, los orígenes clínicos de la NAC están muy alejados de su uso actual en psiquiatría. Mientras que los mecanismos de la NAC apenas comienzan a entenderse, es probable que la NAC esté ejerciendo beneficios más allá de ser un precursor del antioxidante, el glutatión, la modulación de las vías glutamatérgica, neurotrópica e inflamatoria. Esta revisión describe la literatura actual sobre el uso de NAC en trastornos que incluyen adicción, trastornos compulsivos y de aseo, esquizofrenia y trastorno bipolar. La N-acetilcisteína ha mostrado resultados prometedores en poblaciones con estos trastornos, incluidos aquellos en los que la eficacia del tratamiento ha sido limitada anteriormente. El potencial terapéutico de este aminoácido acetilado está comenzando a emerger en el campo de la investigación psiquiátrica.
Uso histórico de la N-acetilcisteína.
La N-acetilcisteína (NAC) se ha utilizado como un precursor antioxidante del glutatión (γ-glutamilcisteinilglicina; GSH) en el tratamiento de la sobredosis de paracetamol durante más de 30 años.1 A medida que se entiende más sobre las acciones de NAC, las aplicaciones clínicas también se han ampliado. La N-acetilcisteína ahora se usa ampliamente como mucolítico y en el tratamiento del VIH, y ha reportado su eficacia en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y en la nefropatía inducida por contraste.2 Específicamente para los trastornos cerebrales, NAC se ha probado con cierta eficacia en pacientes con enfermedad de Alzheimer.3 La presente revisión explorará el papel de la NAC en el tratamiento de afecciones psiquiátricas y los posibles mecanismos de beneficio para estos trastornos.
Papel en la homeostasis oxidativa
El uso de NAC para restablecer los niveles de GSH está bien establecido ( ). El glutatión es el principal antioxidante endógeno. El glutatión neutraliza las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno de la célula a través de la eliminación directa e indirecta. Como el antioxidante más abundante y ubicuo, es responsable de mantener el equilibrio oxidativo en la célula. Esto ocurre tanto a través de la eliminación directa de especies reactivas a través de la formación y la descomposición de los aductos y también es catalizada por la glutatión peroxidasa (GPx) en una nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) - reacción dependiente. El glutatión oxidado resultante se reduce luego por la glutatión reductasa para comenzar el ciclo nuevamente.4 Las células gliales contienen niveles mucho más altos de GSH que las células neuronales y apoyan la producción neuronal de GSH. Los astrocitos liberan GSH en el espacio extracelular y la γ-glutamiltranspeptidasa descompone el GSH en un dipéptido de cisteína-glicina y glutamato. El dipéptido se hidroliza a glicina y cisteína, y todos los aminoácidos 3 están disponibles para la síntesis de GSH neuronal. Se cree que la producción de GSH neuronal está mediada principalmente por la liberación de GSH astrocítica, y la producción de GSH astrocítica está limitada por la cisteína y la enzima glutamato-cisteína ligasa.4,5
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Mecanismos de acción de la N-acetilcisteína (NAC). De arriba a abajo: el aumento de la actividad del antiportador de cistina-glutamato aumenta la activación de los receptores metabotrópicos de glutamato en las neuronas inhibitorias y facilita la liberación de dopamina vesicular; (más …) |
Además de proporcionar cisteína para la producción de GSH, se ha demostrado que NAC elimina los oxidantes directamente, en particular la reducción del radical hidroxilo, OH y ácido hipocloroso.6
La administración oral de GSH sola no restaura adecuadamente los niveles de GSH. Se hidroliza rápidamente por el hígado y los intestinos,7 y la penetración a través de la barrera hematoencefálica es pobre. De manera similar, también se ha demostrado que la administración oral de L-cisteína tiene poco efecto sobre los niveles de GSH en el cerebro debido al metabolismo de primer paso.8–10 La administración oral de NAC produce un aumento de los niveles plasmáticos de cisteína, lo que finalmente conduce a aumentos en el GSH plasmático.11,12 Se ha demostrado que la N-acetilcisteína penetra con éxito en la barrera hematoencefálica y eleva los niveles de GSH en el cerebro en modelos animales.13–15 que puede ser relevante para la psiquiatría, donde se han demostrado alteraciones en el GSH cerebral y otras vías redox.
Interacción con mediadores inflamatorios.
Se han notificado alteraciones en citoquinas pro y antiinflamatorias, como interleucina (IL) -6, IL-1β y factor de necrosis tumoral (TNF) -α, en poblaciones con depresión y, en menor medida, trastorno bipolar y esquizofrenia.16,17 Estas citoquinas inflamatorias son contribuyentes potenciales a la fisiopatología subyacente de estos trastornos. Se ha demostrado que la N-acetilcisteína tiene propiedades antiinflamatorias ( ) que están vinculados a vías oxidativas, que pueden proporcionar otro mecanismo de acción potencial en los beneficios de NAC en psiquiatría.
Se ha demostrado que la N-acetilcisteína reduce los niveles de IL-6 en pacientes en hemodiálisis,18 aunque no se informaron cambios en estos niveles después del tratamiento con NAC en un modelo de rata de lesión cerebral traumática.19 Por el contrario, el aumento del TNF-α y los niveles de IL-1β se redujeron después del tratamiento con NAC en modelos de ratas de lesión cerebral traumática e isquemia cerebral focal.19,20 También se ha demostrado que la N-acetilcisteína mejora los resultados en los modelos de inflamación de lipopolisacáridos. El tratamiento previo con NAC previno el estrés oxidativo y la pérdida de potenciación a largo plazo después de la exposición a la inflamación prenatal.21 Además, el tratamiento con lipopolisacáridos inhibe el desarrollo de las células oligodendrogliales y la mielinización que se atenúa por la administración de NAC en cultivos gliales mixtos de rata.22
Las reducciones en las citocinas inflamatorias por el tratamiento con NAC pueden ser un mecanismo potencial por el cual la NAC modula los síntomas de los trastornos psiquiátricos. Esto puede asociarse directamente con la vía inflamatoria, o trabajar a través de procesos oxidativos asociados con la inflamación. Se requieren investigaciones adicionales para dilucidar estos mecanismos.
Efectos sobre la neurotransmisión.
Glutamato
Además de los efectos sobre el equilibrio oxidativo, también se ha demostrado que las alteraciones en los niveles de cisteína modulan las vías de neuro-transmisor, incluyendo el glutamato y la dopamina (DA; ).23,24 La cisteína ayuda en la regulación del intercambio neuronal intra y extracelular de glutamato a través del antiporter cistina-glutamato. Mientras que este antiportador es ubicuo en todos los tipos de células, en el cerebro se encuentra preferentemente en las células gliales.25 El dímero, la cistina, es captado por astrocitos e intercambiado por glutamato, que se libera en el espacio extracelular. Este glutamato libre parece estimular los receptores metabotrópicos inhibidores de glutamato en los terminales nerviosos glutamatérgicos y, por lo tanto, reducir la liberación sináptica de glutamato.26 Dada esa relación, la cantidad de cisteína en el sistema, así como la retroalimentación a través de la producción de GSH por parte de las neuronas, pueden regular directamente la cantidad de glutamato presente en el espacio extracelular. Además, se ha demostrado que el propio GSH potencia la respuesta del receptor cerebral de N-metil-d-aspartato al glutamato en ratas.27,28 Los cambios en los niveles de GSH neuronal pueden no solo alterar los niveles de glutamato disponibles, sino que también tienen consecuencias directas sobre la función glutamatérgica.
La dopamina
Además de modular los niveles de glutamato a través del antiporter de cistina-glutamato, también se ha demostrado que NAC altera la liberación de DA. Después del tratamiento con anfetamina en rodajas del estriado de rata, se ha demostrado que la NAC facilita la liberación vesicular de DA a dosis bajas en neuronas del estriado e inhibe la liberación en concentraciones milimolares.29 En monos, se ha demostrado que NAC protege contra las reducciones en los niveles de transportadores de DA después de la administración repetida de metanfetamina,30 sugiriendo un mecanismo por el cual se facilitó el aumento de la liberación de DA en el estudio anterior. También se ha demostrado que el glutatión aumenta la liberación de DA evocada por los agonistas de glutamato en las neuronas del estriado del ratón.23
Uso en psiquiatría.
Existe un creciente cuerpo de literatura que explora el uso de NAC en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas. Existe evidencia provisional del beneficio potencial de NAC en una amplia gama de trastornos. Muchos de estos trastornos tienen opciones de tratamiento limitadas o resultados subóptimos con los tratamientos actuales. La presente revisión describe el uso clínico de la NAC en psiquiatría (resumen en Tabla 1).
| Tabla 1
Resumen de los hallazgos clínicos del tratamiento con N-acetilcisteína (NAC) en la enfermedad psiquiátrica |
Adicción
Hay una gran cantidad de literatura que implica anormalidades glutamatérgicas en la adicción.47,48 Más recientemente, están surgiendo datos que sugieren un papel del estrés oxidativo en la fisiopatología de la adicción a las drogas de abuso.32,49–51 La investigación ha explorado la modulación de las vías glutamatérgicas por NAC en modelos pre-clínicos.52,53 Se ha demostrado que la N-acetilcisteína revierte el declive en el intercambio de cistina-glutamato a través del antiporter cistina-glutamato y, por lo tanto, ayuda en la restauración de las vías glutamatérgicas en la adicción.32,52 Estas propiedades lo han convertido en una posibilidad potencial para el tratamiento de la adicción. Gran parte de la siguiente literatura se basa en ensayos clínicos pequeños, cohortes no aleatorizadas o informes de casos, pero es lo suficientemente prometedor como para sugerir la necesidad de estudios más grandes bien diseñados.
Dependencia de la marihuana
Un estudio reciente de Gray y colegas31 investigaron el uso de NAC (2400 mg / d) en un estudio abierto de usuarios de marihuana dependientes de 24 que informaron su interés en reducir su uso. Después del tratamiento, los usuarios informaron reducciones en los días / semana de uso y el "número de aciertos". Por el contrario, las medidas de cannabinoides en la orina no cambiaron significativamente durante el período de tratamiento, aunque los autores afirman que los niveles de cannabinoides en la orina en los usuarios de 13 se mantuvieron más altos que el rango de detección de la prueba, proporcionando así resultados ambiguos en cuanto a disminuciones en el uso. Además del uso general, se informaron reducciones en la compulsividad, la emocionalidad y la determinación intencionadas informadas con respecto al uso de marihuana (medido con el Cuestionario de deseo de marihuana), lo que refleja una mejora en 3 de los dominios 4 de la escala.31
Adicción a la nicotina
La N-acetilcisteína también se ha investigado como un tratamiento para la adicción a la nicotina. Además de la modulación del glutamato para reducir los antojos y recompensar los comportamientos, la NAC puede desempeñar un papel como antioxidante en un trastorno en el que está marcado el estrés oxidativo. Ha habido un estudio controlado con placebo 1 (n = 29) que investiga 2400 mg / día de NAC como tratamiento para el abandono del tabaco.32 Este estudio registró las calificaciones de uso y los antojos de los participantes, así como las medidas bioquímicas para confirmar el uso informado. No hubo diferencias significativas en el número de cigarrillos fumados o en los niveles de monóxido de carbono entre los grupos NAC y placebo. La adherencia al tratamiento y los efectos secundarios no fueron reportados. Los autores notaron que el alcohol era una covariable significativa, y después de la eliminación de los valores atípicos de 2 basados en el consumo de alcohol y el uso de nicotina resultante, solo hubo una tendencia post hoc hacia una menor cantidad de cigarrillos fumados en el grupo NAC, y esto no se correspondió con disminución de los niveles de monóxido de carbono. Debido a la exclusión de los participantes del análisis y la variabilidad de la muestra en términos de factores extraños como el consumo de alcohol, el tamaño de la muestra de este estudio fue demasiado pequeño para establecer conclusiones definitivas.
Hay otro estudio a pequeña escala que incluyó específicamente a fumadores que no estaban planeando dejar de fumar e investigaron biomarcadores en fumadores después del tratamiento con NAC.33 El resultado del estudio fue evaluar los efectos de la NAC en los aspectos biofísicos perjudiciales del tabaquismo. Los participantes se asignaron aleatoriamente a grupos de placebo o NAC (1200 mg / d) y se trataron durante los meses de 6. El estudio encontró que en el grupo NAC, hubo una disminución en los aductos de ADN lipófilo entre la línea de base y el punto final. Además, los niveles de 8-OH-dG se redujeron entre la línea de base y el punto final, y en comparación con el grupo de placebo. Estos datos indican una disminución en el daño del ADN a lo largo del estudio. Además, hubo una disminución en el número de micronúcleos presentes en la mucosa oral en el grupo NAC después del tratamiento en comparación con la línea de base.
Adicción a la cocaína
En un pequeño estudio cruzado (n = 13), diseñado para determinar la tolerabilidad y la seguridad, los participantes (que actualmente se abstienen del consumo de cocaína) recibieron 2400 mg de NAC o placebo durante los días 2.34 Cuatro días después, los participantes fueron cruzados al brazo alternativo. Si bien no hubo cambios entre los grupos en la reducción de los antojos en comparación con el placebo, el análisis dentro del grupo mostró que el grupo NAC tuvo una reducción significativa en los antojos, los retiros y el uso autoinformado en comparación con el valor inicial, que no se observó en el placebo grupo. Si bien este estudio no pretendía investigar la eficacia, se encontró una señal que proporcionaba algunas pruebas para justificar una investigación adicional.
En un estudio de seguimiento, una muestra similar se trató con 2400 mg de NAC.35 Los resultados de este estudio mostraron que, en base a las diapositivas de reactividad de señal, NAC redujo el deseo y el interés por la cocaína, y también redujo la cantidad de tiempo que pasaba mirando las diapositivas relacionadas con la cocaína.
Después de estos estudios, este grupo de investigación llevó a cabo un ensayo abierto más amplio de NAC utilizando dosis de 3 durante semanas 4.36 Inicialmente, los participantes de 8 recibieron 1200 mg / día de NAC. Después del establecimiento de la tolerabilidad a esta dosis, otros participantes de 9 recibieron 1800 mg / día de NAC, y finalmente los participantes de 6 recibieron 3600 mg / día de NAC. Aunque no es estadísticamente significativo, este estudio encontró reducciones en la cantidad gastada en cocaína, el número de días de uso y las mejoras basadas en la Evaluación de gravedad selectiva de cocaína. Los investigadores observaron que este estudio tenía poca potencia y que requería un diseño controlado con placebo para hacer afirmaciones concretas sobre la eficacia de NAC en el tratamiento de la adicción a la cocaína. Teniendo en cuenta estos resultados, se requieren ensayos más grandes y bien diseñados.
Juego patológico
En un estudio abierto en el que participaron participantes de 29 con una adicción patológica confirmada al juego, Grant y sus colegas37 administró 1800 mg (dosis titulada) de NAC durante 8 semanas. Luego se realizó un ensayo aleatorizado de pacientes que respondieron a 13 durante las siguientes semanas de 6 (dosis constante de 1800 mg / kg de NAC en comparación con placebo). Durante el estudio abierto, los participantes de 16 experimentaron reducciones significativas en el comportamiento del juego. De ellos, 13 aceptó participar en el estudio aleatorizado. Después de otras 6 semanas de tratamiento con NAC, 83% del grupo NAC todavía se consideraba respondedores, con solo 28% en el grupo placebo.
Desorden obsesivo compulsivo
Existen similitudes entre las regiones del cerebro implicadas en la adicción y el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), incluidos el núcleo accumbens y la corteza cingulada anterior.54,55 Ha habido informes de estrés oxidativo en poblaciones con TOC, que incluyen un aumento de la peroxidación lipídica;56–59 disminución de la vitamina E,58 catalasa, GPx y selenio;59 aumento de superóxido dismutasa;59 y cambios en el estado oxidativo general.60 Algunas de estas alteraciones se han relacionado con la gravedad de los síntomas.57,59
Las terapias estándar de primera línea para el TOC generalmente incluyen una combinación de inhibidores de la recaptación de serotonina (ISR) y psicoterapia. Si bien este régimen de tratamiento tiene cierta eficacia, hasta el 20% de los individuos con TOC son resistentes al tratamiento y obtienen pocos beneficios.61 Existe alguna evidencia que sugiere anormalidades glutamatérgicas en individuos con TOC; sin embargo, se requiere una caracterización adicional para determinar si se trata de un efecto causal primario o un subproducto del hipermetabolismo y la neurotransmisión alterada en otras vías.62
En la actualidad, solo hay un informe de casos de 1 con respecto al uso de NAC en pacientes con TOC.38 Este informe mostró beneficios notables en un individuo que era refractario al tratamiento. El participante experimentó un beneficio parcial del tratamiento con fluvoxamina, y continuó con fluvoxamina durante un ensayo de 13 en la semana de 3 g de NAC (incluida la titulación de dosis a 3 g). Durante el curso del ensayo, el participante mejoró tanto en la escala obsesiva compulsiva de Yale-Brown como en la escala de calificación de Hamilton para las puntuaciones de depresión. El tratamiento continuado con fluvoxamina y NAC condujo a mejoras dramáticas en el control del lavado compulsivo y los desencadenantes obsesivos.
Tricotilomanía y trastornos del aseo.
Se describe una relación espectral entre el TOC y la tricotilomanía (TTM), y se informa la eficacia de los SRI en el TTM, al igual que con el OCD.63 Sin embargo, la respuesta al tratamiento con IRS en individuos con TTM es inconsistente.64 También se han hecho comparaciones entre el TTM y los trastornos adictivos, dado que la impulsividad y las vías de recompensa disfuncionales pueden ser operativas en ambos tipos de trastorno, y ha habido algún beneficio en el tratamiento del TTM con antagonistas opioides.65 La tricotilomanía puede tener una naturaleza heterogénea, con un subgrupo más similar al TOC y otro subgrupo más similar a la adicción.66 Dos estudios de caso sugirieron beneficios del tratamiento con NAC en individuos con TTM.39 El primero involucró a un hombre de 28 años y el segundo a una mujer de 40 años. Estos autores informaron que 1800 mg de NAC (titulado durante un período de varias semanas) mejoró la extracción del cabello.
Se ha realizado un ensayo 1 doble ciego controlado con placebo de NAC para el tratamiento de TTM.40 En este estudio, los individuos 50 (mujeres 45 y hombres 5) recibieron 1200 mg de NAC o placebo durante semanas 6, seguido de otras 6 semanas de 2400 mg de NAC o placebo. La mitad de la muestra estaba tomando simultáneamente medicación, incluidos los ISR, los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina y los estimulantes. Cuatro participantes fueron sometidos a psicoterapia. La N-acetilcisteína se administró en combinación con estos tratamientos. En el transcurso del estudio, se encontró que el tratamiento con NAC disminuía los síntomas de TTM en comparación con el placebo. La mayoría (88%) de los participantes completaron el estudio de la semana 12. Los efectos del tratamiento se observaron en la semana 9 y continuaron durante el resto del estudio. En general, NAC parecía ser eficaz en el tratamiento de TTM.
Además de los TTM, los resultados preliminares prometedores sugieren la necesidad de estudios controlados en otros trastornos del aseo, que incluyen morderse las uñas y cortarse la piel.39,41 Se publicó un informe de un caso con respecto a un individuo con TTM y comportamientos de morderse las uñas, en quienes las mordidas de uñas cesaron después de 9 semanas de tratamiento con NAC.39 El participante recayó después de una pausa en el tratamiento, pero la reanudación de la NAC dio lugar a una remisión de los síntomas.39 Se informó un hallazgo fortuito del beneficio del tratamiento con NAC en la reducción de mordeduras de uñas en un estudio que investiga principalmente NAC (2000 mg / d) en el tratamiento de trastornos del estado de ánimo.41 Tres participantes que tomaron NAC informaron reducciones significativas en morderse las uñas durante el curso de tratamiento de 6-mes. Todos los participantes de 3 aún se abstuvieron de morder las uñas con 1 un mes después de la suspensión de NAC.
Finalmente, hay un informe de un caso relacionado con la selección de la piel y el tratamiento NAC.39 En una mujer que no estaba recibiendo intervenciones farmacológicas, se administró 600 mg / día de NAC. Durante las siguientes semanas de 4, la dosis se aumentó a 1800 mg / día, después de lo cual el impulso y los comportamientos reales con respecto a la selección de la piel habían remitido por completo.
Esquizofrenia
Las anomalías dopaminérgicas históricamente han estado en primer plano como objetivos de investigación para la esquizofrenia, aunque todos los demás sistemas de neurotransmisores principales, incluido el ácido γ-aminobutírico, la serotonina, la acetilcolina, el glutamato y la noradrenalina también han sido implicados.65 Se ha informado un aumento del metabolismo dopaminérgico en el cuerpo estriado. Se ha demostrado que este estado hiperdopaminérgico se correlaciona inversamente con la hipodopaminergia en la corteza prefrontal. Se cree que estos cambios median las alteraciones en la función ejecutiva y muchos de los síntomas positivos del trastorno.
En poblaciones con esquizofrenia, se han notificado disfunciones en el metabolismo del glutamato y niveles reducidos de glutamato en la corteza prefrontal.68 Se ha demostrado que la adición de cisteína modula los niveles de glutamato a través del intercambio de glutamato-cistina, y se ha demostrado que GSH modula la unión del glutamato a los receptores de N-metil-d-aspartato.69 La N-acetilcisteína puede ser beneficiosa en el tratamiento de la esquizofrenia al atacar tanto el estrés oxidativo como la disfunción glutamatérgica, lo que sugiere que el fenotipo es el resultado de interacciones de múltiples vías de neurotransmisores70 que interactúan con los sistemas oxidativos e inflamatorios, que además están implicados en el trastorno.
Existe un cuerpo de evidencia en expansión que sugiere que el estrés oxidativo ocurre en individuos con esquizofrenia, y hay vínculos entre la gravedad de los síntomas del estrés oxidativo y el subtipo de diagnóstico.45,71–74 Si los efectos son sincrónicos con la neurotransmisión alterada o el resultado de estas anomalías requiere más investigación. La evidencia del papel del estrés oxidativo en las poblaciones con esquizofrenia incluye polimorfismos en los genes clave de la vía de GSH y niveles alterados de antioxidantes (con correlaciones entre los niveles y la gravedad de los síntomas).75 El estrés oxidativo puede provocar cambios en las membranas lipídicas, disfunción mitocondrial y alteraciones en el ADN y las proteínas. En individuos con esquizofrenia, se cree que mientras que hay pocos cambios en los cuerpos de las células neuronales, las conexiones y la brotación dendrítica pueden verse afectadas. Este es un mecanismo potencial por el cual el estrés oxidativo está involucrado en este trastorno. De manera similar, se han informado cambios en la función mitocondrial, y el vínculo con la generación de energía puede proporcionar una pista sobre la patología subyacente de la esquizofrenia. Además, comienzan a identificarse los vínculos entre el estrés oxidativo y la neurotransmisión en las enfermedades psiquiátricas.
Se ha realizado un estudio a gran escala que investiga la NAC como terapia complementaria para la esquizofrenia.42 que empleó un mg de 1000, un régimen de dos días (en comparación con el placebo) además de la medicación existente durante los meses de 6. En total, los participantes de 140 participaron en este ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. De estos, 60% completó la prueba de tratamiento del mes de 6. Se observaron mejoras en los síntomas negativos, medidos en la Escala de síntomas positivos y negativos. Además, también se informaron mejoras en la función global y movimientos anormales mejorados, en particular acatisia. Estos tamaños del efecto fueron moderados y las mejoras se perdieron 1 un mes después de la interrupción del tratamiento. Esta muestra se consideró refractaria al tratamiento, con una duración promedio de la enfermedad de 12 años y más del 60% de participantes medicados con clozapina. Teniendo en cuenta esto, los resultados de la adición de NAC son notables. Los efectos secundarios gastrointestinales fueron los más comúnmente informados; sin embargo, los grupos NAC y placebo no difirieron estadísticamente.
Estos hallazgos fueron respaldados por un análisis cualitativo de los datos de los participantes. En este informe, utilizando una metodología novedosa, el análisis cualitativo de los informes de los pacientes y las observaciones del clínico se realizó de forma ciega, y se compararon los grupos NAC y placebo. Los temas emergentes mostraron que los participantes tratados con NAC demostraron mejoras en la percepción, autocuidado, interacción social, motivación, voluntad, estabilidad psicomotora y estabilización del estado de ánimo.76 En un subconjunto del estudio primario, la NAC pareció modular el procesamiento sensorial auditivo, medido utilizando la negatividad de la falta de coincidencia, un marcador de la función glutamatérgica y un endofenotipo de la psicosis. En comparación con los controles sanos, se demostró que los individuos con esquizofrenia tenían una reducción de la negatividad de desajuste al inicio del estudio. Después de 8 semanas de tratamiento con NAC (2000 mg / d), se demostró que la negatividad del desajuste mejoró significativamente.12 Un informe de caso reciente también ha mostrado mejoras significativas en los síntomas después de 600 mg / día de NAC en una mujer joven con esquizofrenia resistente al tratamiento. Sin embargo, no se proporcionan detalles de la duración total del tratamiento.43
El trastorno bipolar
Las alteraciones en el metabolismo oxidativo también se han descrito en poblaciones con trastorno bipolar.61,77 Al igual que en la esquizofrenia, se han informado cambios en los niveles de antioxidantes, aumento de los marcadores de la peroxidación lipídica y la carbonilación de proteínas. Estos cambios parecen estar relacionados con el estado, particularmente en la manía, donde el aumento del estrés oxidativo parece ser evidente. Esto es congruente con los informes de estados hiperdopaminérgicos durante los episodios maníacos.46 Además, también se han encontrado vínculos entre el estado oxidativo y la duración de la enfermedad.78
Se realizó un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de NAC en participantes con 75 con trastorno bipolar.44 Este ensayo de 6 durante un mes incluyó la adición de 2000 mg / d de NAC o placebo al tratamiento habitual. Durante el período de 6-mes no hubo diferencias entre los grupos en las tasas de abandono, con 64% de la muestra total que completó el ensayo. Las puntuaciones de calificación en la Escala de Clasificación de Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) y la Escala de Clasificación de Depresión Bipolar mostraron grandes disminuciones en los síntomas depresivos (aproximadamente 9 puntos en la MADRS entre los grupos NAC y placebo en el punto final). Al igual que en el ensayo de esquizofrenia, se observaron mejoras en la mejora global, la gravedad y las escalas de función; sin embargo, estos efectos fueron proporcionalmente más grandes, con tamaños de efecto grandes en la mayoría de las medidas. Nuevamente, después de la interrupción del tratamiento con NAC, hubo una convergencia con las puntuaciones entre los grupos NAC y placebo, lo que muestra una pérdida de beneficio después del lavado.
Discusión
La N-acetilcisteína parece ser prometedora en el tratamiento de varios trastornos psiquiátricos. Muchos de los trastornos psiquiátricos discutidos han mostrado solo datos preliminares con respecto a la eficacia de la NAC en su tratamiento, y se requieren investigaciones adicionales. Sin embargo, la NAC parece ser un objetivo terapéutico prometedor y brinda una ventana de oportunidad de tratamiento en un campo donde los tratamientos actuales son limitados o han permanecido subóptimos.
La aparente falta de especificidad de NAC en los estudios iniciales es intrigante y sugiere que puede estar apuntando a vías que son comunes en todos los trastornos; el estrés oxidativo parece ser un hallazgo bastante inespecífico en una variedad de psicopatologías, y la desregulación del glutamato, las vías inflamatorias y la DA también se informan ampliamente. Dado que los sistemas de diagnóstico actuales tienen una base fenomenológica, y que en ninguna otra rama de la medicina la fenomenología y la fisiopatología están vinculadas linealmente, esto puede reflejar una limitación intrínseca de nuestro sistema de clasificación. Esto se destaca por el hecho de que existe una superposición extensa de otros tratamientos y biomarcadores en todos los trastornos. Como el cuerpo de evidencia es actualmente provisional para muchos trastornos, a medida que la base de evidencia se expande, es posible que la eficacia parezca ser mayor en algunas áreas que en otras. Además, la dosis precisa de NAC queda por establecer definitivamente. Los estudios de búsqueda de dosis pueden revelar una mayor eficacia a dosis más altas o igual eficacia a dosis más bajas. Si bien el perfil de tolerabilidad de la NAC parece benigno, debe destacarse que no existe una base de pruebas extensa con el uso a más largo plazo. Algunos eventos adversos, como la hipertensión pulmonar, se informan en estudios con animales en dosis muy altas, pero no se han observado en estudios en humanos.79 Mientras que NAC parece ser antiepiléptico en dosis bajas,80 Las convulsiones se reportan con sobredosis.81 La vigilancia es necesaria.
Dado que muchos de estos trastornos tienen muchas vías patofisiológicas potenciales que interactúan, se requiere más investigación para determinar cómo NAC está ejerciendo los beneficios. Las plataformas de marcadores biológicos y neuroimágenes tienen la capacidad de iluminar estos problemas. En trastornos como la adicción, el glutamato ha sido el principal candidato para el mecanismo de acción, mientras que en la esquizofrenia y los trastornos del estado de ánimo, la hipótesis GSH ha sido la que postula que explica el mecanismo de acción de la NAC. Sin embargo, dada la interacción entre el glutamato, el neurotransmisor más abundante y otras vías de neurotransmisores, incluida la DA y la serotonina, los individuos con trastornos como la depresión y la esquizofrenia pueden beneficiarse de la modulación indirecta de estas vías a través de cambios en la función glutamatérgica. Un vínculo común en la eficacia del tratamiento puede ser el estrés oxidativo, que se ha demostrado que está alterado en la mayoría de estos trastornos. Sin embargo, en la adicción a la cocaína, la mayor parte de las investigaciones que se centran en los mecanismos de acción han implicado que la modulación del antiporter de cistina-glutamato por la NAC es la causa más probable de beneficio.26,82,83 Considerando que existen similitudes entre estos trastornos con alteraciones en la biología oxidativa y la neurotransmisión, y cambios en la potenciación a largo plazo dependiente de glutamato y la plasticidad neuronal,84 tal vez la heterogeneidad de las patologías subyacentes, especialmente en las regiones cerebrales implicadas, puede llevar a la revelación de diferentes acciones de NAC dependiendo del trastorno.
De manera similar, la modulación de las vías inflamatorias también puede desempeñar un papel en los beneficios observados después del tratamiento con NAC. El papel de la inflamación en la depresión ha recibido la mayor atención; sin embargo, las vías inflamatorias están implicadas en la etiología de otros trastornos, como la esquizofrenia. Al igual que con los antipsicóticos atípicos, que tienen datos nuevos que muestran una diversidad de mecanismos de acción, incluida la inflamación,85 factor neurotrófico derivado del cerebro86 y estrés oxidativo,87 La eficacia puede resultar ser una interacción sumativa de los efectos en varias vías.
En general, esta improbable herramienta terapéutica está implicando nuevas vías como dianas terapéuticas viables. Esto abre el camino para el desarrollo de otras terapias racionales basadas en hipótesis. El hecho de que NAC parezca seguro, tolerable y asequible y esté disponible de manera inmediata aumenta su interés.
Notas a pie de página
Intereses en competencia: este trabajo fue apoyado en parte por una subvención del Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia (OD y MB, NHMRC No. 509109) y una Beca de Investigación de Melbourne (FG) a la Universidad de Melbourne. El Dr. Berk declara haber sido consultor para AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag y Servier; su institución ha recibido subvenciones del Stanley Medical Research Institute, MBF, National Health and Medical Research Council, Beyond Blue, Geelong Medical Research Foundation, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Organon, Novartis, Mayne Pharma y Servier; ha recibido honorarios de Astra Zeneca, Eli Lilly, Janssen Cilag, Lundbeck, Pofizer, Sanofi Synthelabo, Servier, Solvay y Wyeth; y tiene fondos para viajes de Janssen Cilag, Astra Zeneca, Wyeth y Pfizer.
Colaboradores: los Dres. Dean y Berk diseñaron el estudio. El Dr. Dean adquirió los datos y los analizó con los Dres. Giorlando y Berk. Todos los autores escribieron y revisaron el artículo y aprobaron su publicación.
Referencias
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