中毒：学習と記憶の病気（2005）

中毒は負の結果にもかかわらず強迫的な薬物使用として定義されています。 中毒者の目的は、生活上の役割の失敗、医学的疾患、投獄の危険性、およびその他の問題にもかかわらず、薬物の入手、使用、および回復からなるようになりました。 中毒の重要な特徴は、その頑固な持続性です。 (1, 2)。 遺伝的要因と非遺伝的要因の両方の影響を受けやすい多数の個人に対して、タバコ、アルコール、または違法薬物の強制使用を自分でやめることができる人もいますが (3–5)、中毒は、反抗的、慢性、そして再発状態であることが証明されています (2)。 依存症の治療における中心的な問題は、最後の禁断症状が後退した後も長期間の無薬物期間の後でさえ、しばしば薬物関連の手がかりによって引き起こされる再発の危険性が非常に高いままであるということである (6, 7)。 そうでない場合、治療は単に禁断症状が彼らの後ろに快適になるまで保護環境に閉じ込められ、将来の行動について厳しい警告を発し、それを終えたことから成り得る。

記憶障害はしばしば記憶喪失を伴う状態と考えられていますが、脳があまりにも強力に記憶し過ぎて病理学的関連を記録したとしたらどうでしょうか。 過去10年間で、報酬関連学習におけるドーパミンの役割の理解の進歩 (8) 中毒の人々の行動についての長年の観察と一致している中毒の「病理学的学習」モデルのために説得力のあるケースを作りました (6)。 この作品は、ドーパミン作用のより最近の計算解析と一緒に (9, 10）は、薬物および薬物関連刺激がそれらの動機づけ力を獲得し得るメカニズムを示唆している。 同時に、細胞内および分子内の調査により、中毒性薬物の作用と通常の形態の学習および記憶との間の類似点が明らかにされている。 （11–14）メモリがどのようにエンコードされているかについての現在の知識であるという警告付き (15) そしてそれがどのように持続するか （15, 16） どんな哺乳類の記憶システムのための完全からも程遠いです。 ここで私は、中毒は、通常の状況下では報酬の追求に関連する生存行動とそれを予測する手がかりを形成するのに役立つ学習と記憶の神経機構の病理学的侵害を表すと主張する。 （11, 17-20）.

報酬の追求に関連する神経系のハイジャック

個体と種の生存は、コストとリスクにもかかわらず、生物が必要な資源（例えば、食物と避難所）と交尾の機会を見つけて獲得することを要求します。 そのような生存に関連する自然の目標は「報酬」として機能します。つまり、消費（または完了）が望ましい結果を生み出す（つまり、「物事をより良くする」）ことを期待して追求されます。 やりがいのある目標を持つ行動は、結論まで強く持続し、時間の経過とともに増加する傾向があります（つまり、積極的に強化しています） (21)。 飢餓、のどの渇き、性的興奮などの内部的な動機づけ状態は、目標に関連する合図や目標物自体のインセンティブ価値を高め、消費の喜びを増やします（例えば、空腹時の方が食べ物の味がよくなるなど）。 (22)。 食物の視力や匂い、発情している女性の匂いなどの報酬（インセンティブ刺激）に関連する外部の手がかりは、やる気を起こさせる状態を開始または強化することがあり、たとえ障害物に直面しても、食物は首尾よく結論に達するでしょう。 所望の報酬を得ることに関与する行動シーケンス（例えば、狩猟または採餌に関与するシーケンス）は、過剰に学習されるようになる。 その結果、アスリートが自動であるが多くの不測の事態に対応するのに十分柔軟であるという点までルーチンを習得するのと同様に、複雑なアクションシーケンスを円滑かつ効率的に実行することができる。 そのような前向きで自動化された行動レパートリーは、報酬を予測する手がかりによっても活性化されます。 （19, 23）.

中毒性の薬物は、自然の報酬によって引き出される行動のパターンを連想させる行動のパターンを引き出すが、薬物に関連する行動のパターンは、他のほとんどすべての目標に取って代わるそれらの力によって区別される。 自然の見返りと同じように、（有害な現実にもかかわらず）積極的な結果を見越して薬物が求められていますが、薬物捜索は親に子供を無視するよう動機付けることができます。そして、飲酒や喫煙を続けなければならないアルコールやタバコに苦しむ病気の人 (24)。 アルコールとオピオイドの場合には、薬物の服用を繰り返すと依存症を引き起こす恒常性の順応が起こり、薬物の中止を伴う苦痛な禁断症状を引き起こす可能性があります。 撤退、特に情緒的要素は、動機付けの状態を構成すると見なすことができます (25) そして飢餓や渇きにたとえることができます。 禁断症状の回避または中止は薬物を得るための動機を高めるが (26)、依存および撤退は中毒を説明しない (7, 19）。 動物モデルでは、薬物中止後の薬物自己投与の再開は、離脱によるよりも薬物への再曝露により強く動機付けられている。 (27)。 おそらくもっと重要なことは、依存と離脱は解毒後ずっと再発リスクの特徴的な持続を説明できない (6, 7, 19）.

解毒後の再発は、人、場所、道具、または以前の薬物使用に関連した身体的感情などの合図によって引き起こされることが多い (6, 7) そしてまたストレスによって (28)。 コルチゾールのようなストレスやストレスホルモンは報酬経路に生理的効果がありますが、ストレスが中毒性の薬とドパミンの放出を誘発する能力を共有することに注目するのは興味深いです。 (28) 腹側被蓋野のドーパミンニューロンの興奮性シナプスの強度を高める (29)。 手がかりが欲しい薬を活性化 （11, 30）、薬物探索 （19, 31）、そして薬の消費。 薬物関連の手がかりによって活性化される薬物探索／採集レパートリーは、現実世界で成功するのに十分柔軟でなければならないが、同時に、効率的であるためには、それらはかなり過剰に学習され自動品質を持たなければならない。 （19, 23, 31）。 実際、自動化された薬物探索の手がかり依存的活性化は再発におい​​て主要な役割を果たすと仮定されてきた （18, 19, 23）.

主観的な薬物渇望は薬物欲求の意識的表現です。 主観的な衝動は、薬物がすぐに手に入らない場合、または中毒者が使用を制限しようと努力している場合にのみ注意を払うか、または強く経験することができる （19, 23, 31）。 主観的な薬物欲求が、刺激に縛られた、ほぼ自動のプロセスとは対照的に、薬物探索および薬物摂取において中心的な因果的役割を果たすかどうかは未解決の問題である。 (32)。 確かに、個人は意識的に二度とそうしないように決心している間でも、薬物を探し、自己投与することがあります。

実験室での薬物投与 （33, 34） と薬物関連の手がかり （35–37） 交感神経系の活性化のような薬物の衝動および生理学的反応を生じることが示されている。 完全なコンセンサスはまだ出現していないが、機能的神経画像研究は一般的に、扁桃体、前帯状回、眼窩前頭前野および背側前頭前野、ならびに側坐核における薬物合図に応答した活性化を報告している。

ドーパミン仮説

薬理学的研究、病変研究、トランスジェニック研究、および微量透析研究を含む大規模な研究により、中毒性薬物の有益な特性は、側坐核の中脳腹側被蓋野ニューロンによって作られるシナプスにおけるドーパミンを増加させるそれらの能力に左右される （38–40）特に側坐核外殻領域内で腹側線条体を占める (41)。 前頭前野や扁桃体などの他の前脳領域への腹側被蓋野ドーパミン投射もまた、薬物摂取行動の形成において重要な役割を果たす (42).

嗜癖性薬物は多様な化学ファミリーを表し、異なる初期分子標的を刺激または遮断し、腹側被蓋野/側坐核回路の外側ではあるが異なるメカニズムを介して多くの無関係な作用を有する（例えば、参考文献参照） 43, 44）、それらはすべて最終的に側坐核内のシナプスドーパミンを増加させる。 その中心的な役割にもかかわらず、ドーパミンはすべての中毒性の薬、特にオピオイドの全体の話ではありません。 ドーパミン放出を引き起こすことに加えて、オピオイドは直接側坐核に作用して報酬を生み出す可能性があり、ノルエピネフリンは同様にオピオイドの報酬効果に役割を果たす可能性がある。 (45).

行動的、生理学的、計算的、および分子レベルでの最近の研究は、側坐核、前頭前野、および他の前脳構造におけるドーパミンの作用が薬物摂取に対する制御が薬物摂取に対する制御のポイントに引き上げられるメカニズムを解明し始めている迷子です。 この研究をレビューする際の2つの重要な注意点は、通常の実験動物から中毒などの複雑な人間の状況に私たちが学ぶことを拡張することは常に危険であるということです。 とは言っても、ここ数年は中毒の病因の調査において重要な進歩をもたらしました。

ドーパミン作用：報酬予測 - エラー仮説

腹側被蓋野から側坐核へのドーパミン投射は、脳への報酬回路の重要な要素です。 この回路は、脳による多様な報酬の評価に共通の通貨を提供します。 （21, 46）。 腹側被蓋野/側坐核回路内では、食物や交尾の機会などの自然な刺激が有益であるためにはドーパミンが必要です。 同様に、ドーパミンは中毒性の薬が報酬を生み出すのに必要です。 （22, 39, 40, 47）。 食物のような自然な目的の目的と常習性の薬との間の最も明白な違いは、後者が生物学的必要性に役立つ本質的な能力を持っていないということです。 しかし、中毒性薬物と自然な報酬の両方が側坐核および他の前脳構造においてドーパミンを放出するので、中毒性薬物は自然な報酬の効果を模倣し、したがって行動を形作ることができる (9, 22, 23）。 実際、中毒性薬物は、はるかに高いレベルのドーパミン放出およびより長期の刺激を生み出すことができるという点で、ほとんどの自然な刺激に対して競争上の優位性を有すると仮定されてきた。

ドーパミン放出によってどのような情報がコード化されていますか？ ドーパミン機能の初期の見解は、それが快楽信号として機能していたということであった（シグナリングの喜び）が、この見解は薬理学的遮断、病変によって問題になっている。 (48)遺伝学 (49) 動物は、ドーパミンが枯渇しているにもかかわらず、ショ糖などの報酬を好む（「好き」）ことを続けました。 さらに、ニコチンは中毒性が高く、ドーパミン放出を引き起こしますが、陶酔感はほとんど発生しないため、ニコチンの作用は常に謎のままです。

快楽信号として作用する代わりに、ドーパミンは報酬関連学習を促進し、目標の快楽特性を望みと行動に結びつけ、それによってその後の報酬関連行動を形作るように見える。 (48)。 警戒猿、シュルツと同僚からの記録を含む重要な一連の実験で (8, 50-52） 中脳ドーパミンニューロンが報酬に関連して発火する状況を調査した。 これらの実験はドーパミン入力についての重要な一般的な情報を提供したが、側坐核、背側線条体、扁桃体、および前頭前皮質に対するドーパミンの異なる作用については提供していなかった。 シュルツ等。 サルが甘いジュースを期待または消費している間、ドーパミンニューロンから記録を作りました、やりがいのある刺激。 サルは、視覚的または聴覚的な合図に続いて一定時間後に果汁を期待するように訓練された。 サルが報酬が発生する状況を知ったので、現れたのはドーパミンニューロンの発火の変化するパターンでした。 目覚めているサルでは、ドーパミンニューロンは発火の比較的一貫した基礎（強壮剤）パターンを示します。 この基本的なパターンに重ねて、スパイク活動の短い段階的なバーストがあります。そのタイミングは、報酬のある動物の以前の経験によって決定されます。 具体的には、予想外の報酬（ジュースの配達）は発火の一時的な増加をもたらしますが、サルが特定の信号（音色または光）がこの報酬を予測することを知るにつれて、この相性活動のタイミングは変わります。 ドーパミンニューロンは、果汁の送達に応答してもはや位相性バーストを示さないが、それらは予測刺激に応答してより早く初期にそうする。 通常報酬に関連付けられているが報酬が差し控えられている刺激が提示された場合、報酬が予想されていたであろう時点でドーパミンニューロンの持続性発火に一時停止がある。 これとは対照的に、報酬が予想外の時期にやってくる、または予想を超えると、発砲の段階的な急増が観察されます。 これらの位相的なバーストおよびポーズは予測誤差信号を符号化すると仮定されてきた。 緊張性活動は期待からの逸脱を示さないが、相性バーストは報酬の配達の合計された履歴に基づいて正の報酬予測誤差（予測より良い）を示し、休止は負の予測誤差（予測より悪い）を示す。 (9, 53）。 他の多くの観察結果と一致していますが、これらの要求の厳しい実験の結果は、他の研究所で完全に再現されておらず、薬物報酬のために実行されていません。 したがって、中毒性のある薬物へのそれらの適用は、ヒューリスティックなままです。 この作業は、自然の報酬よりも薬の追加の利点を予測することに注意することが重要です。 それらの直接的な薬理作用のために、消費時にドーパミンレベルを増加させるそれらの能力は、時間とともに衰えることはありません。 したがって、脳は、薬が「予想よりも優れている」という信号を繰り返し受け取ります。

ベリッジとロビンソン (48) ドーパミンは、ショ糖の楽しい（快楽的）特性には必要ないことを示しました。これは、彼らの調査では、ドーパミンが枯渇したラットに「好かれ」続けました。 代わりに、側坐核のドーパミン伝達が報酬および報酬関連の手がかりへの「インセンティブの顕著性」の割り当てを仲介し、これらの手がかりがその後、「好み」とは異なる目標オブジェクトの「望んでいる」状態を引き起こすことができると提案しました。 彼らの見解では、動物はドーパミンの伝達がなくても何かを「好き」にすることができますが、動物はこの情報を使用して、それを取得するために必要な行動を動機付けることはできません。 全体として、ドーパミン放出はオブジェクトの快楽特性の内部表現ではないと結論付けることができます。 シュルツらによる実験。 代わりに、ドーパミンが最も効率的に報酬を獲得するための行動を形作る予測エラー信号として機能することを提案します。

ドーパミン機能のこの見解は強化学習の計算モデルと一致している (9, 53, 54）。 強化学習モデルは、生物の目標は将来の報酬を最大化するような方法で行動することを学ぶことであるという仮説に基づいています。 このようなモデルを前述の生理学的データに適用すると、ドーパミンニューロンの一時停止と段階的スパイクは、サル（「エージェント」）の計画または実際の行動が「批判」される報酬予測エラーの内部表現として概念化できます。強化信号（つまり、より良い、より悪い、または予測どおりであることが判明した報酬）。 したがって、ドーパミン放出は、刺激-報酬学習を形成して予測を改善すると同時に、刺激-行動学習、すなわち報酬関連刺激に対する行動反応を形成することができます。 (8, 9)。 中毒性薬物がシナプスドーパミンレベルの増加の信頼性、量、および持続性において自然な刺激を超える可能性を考えると、これらの仮説の予測される結果は、薬物の送達を予測する合図の動機付けの意義の重大な過剰学習となる。 同時に、多くのことが不明のままです。 例えば、シュルツとその同僚によって研究されたサルでは、ドーパミンニューロンの発火の短いバーストと休止は予測エラー信号として役立ちました。 しかしながら、アンフェタミンのような薬物は何時間も作用し得、そしてそれ故にトニックおよびフェーズ性の両方のドーパミン放出の全ての正常なパターンを妨害し、ひどく異常なドーパミンシグナルを生成するであろう。 報酬関連行動に対する薬物関連ドーパミン動態の影響は研究され始めたばかりです (55).

前頭前野の役割

通常の状況下では、生物は多くの目標を重視しているため、それらの中から選択する必要があります。 中毒の重要な側面は、薬物に関連しているものへの目標選択の病理学的絞り込みです。 目標の表現、それらへの価値の割り当て、そして結果として生じる評価に基づく行動の選択は、前頭前野によって異なります。 （56–59）。 食べ物を探すこと（あるいは現代では買い物をすること）やヘロインを探すことであろうとなかろうと、目標指向の行動を成功させるには、障害と注意散漫にもかかわらず維持されなければならない複雑で拡張された一連の行動が必要です。 目標指向行動が成功した結論に進むことを可能にする認知制御は前頭前野内の目標表現の能動的維持に依存すると考えられている （56, 59）。 さらに、新たな目標を選択して忍耐を回避することができるように前頭前野内の情報を更新する能力は、位相性ドーパミン放出によって左右されると仮定されてきた。 (8, 60）.

位相性ドーパミン放出が前頭前野でゲーティングシグナルを提供する場合、中毒性薬物は前頭前野、ならびに側坐核および後側線条体で正常なドーパミン関連学習を妨害する強力であるが非常に歪んだシグナルを生成するであろう (9, 19）。 さらに、中毒者では、反復的な過度のドーパミン作動性衝撃に対する神経順応 (61) 直接ドーパミン放出を引き起こす薬物と比較して、より弱いドーパミン刺激を誘発する自然な報酬または報酬関連の合図に対する反応を減少させるかもしれません。 すなわち、自然な刺激は、病みつきになる人において仮定された前頭前野の開閉メカニズムを開くことに失敗するかもしれず、それ故にゴール選択に影響を与えることに失敗するかもしれない。 そのようなシナリオの結果は、薬物関連の手がかりに向かって、そして他の選択肢から離れて強く重視された、世界の偏った表現であり、したがって中毒を特徴付ける薬物使用に対するコントロールの喪失に寄与する。 興味深いことに、初期の神経画像研究では、常習者の帯状皮質および眼窩前頭前野における異常な活性化パターンが報告されています。 （62–64）.

トニックおよびフェーズドドーパミンシグナルの影響、中毒性薬物がそれらを破壊する方法、およびその破壊の機能的影響、刺激 - 報酬学習および刺激の両方におけるドーパミンの役割の現在の理解を理解するためには、はるかに神経生物学的調査が必要である。 - 行動学習は薬物中毒の発症にいくつかの重要な意味を持ちます。 側坐核および前頭前野におけるドーパミン作用を介して薬物の利用可能性を予測する手がかりは莫大なインセンティブ顕著性を帯びるであろう、そして薬物探索行動レパートリーは前頭前野および背側線条体におけるドーパミン作用により強力に統合される (9, 18, 19, 23, 65）.

薬物関連手がかりの特異性の意味

刺激報酬と刺激行動学習は、特定のコンテキスト内で発生する特定の手がかりを、報酬の「欲求」、報酬を得るための行動の実行、報酬の消費などの特定の効果と関連付けます。 （コンテキストの重要な側面は、キューが報酬に多かれ少なかれ近接して配信されるかどうかです 【66]; たとえば、実験室で薬物関連の手がかりを経験することは、路上で同じ手がかりを経験することと行動の意味が異なります。）手がかりの重要性を学び、その情報を適切な反応と結びつけることは特定のパターンの情報の保存を必要とします脳の中で。 この保存された情報は、手がかりが効果的かつ効率的な行動反応を引き起こすことができるように、報酬に関連した刺激の内部表現、その評価、および一連の行動シーケンスを提供しなければなりません。 (19)。 危険を知らせる嫌悪的な合図についても同じことが言えます。

ドーパミン作用の予測誤差仮説が正しい場合、位相ドーパミンは脳が合図の予測的意義を更新するために必要とされる。 前頭前野皮質機能のドーパミン依存性仮説が正しい場合、位相性ドーパミンは目標選択を更新するために必要とされる。 しかしどちらの場合でも、ドーパミンは生物の動機付けの状態についての一般的な情報を提供します。 ドーパミンニューロンは、報酬に関連する認識、計画、または行動に関する詳細な情報を指定しません。 ドーパミンシステムのアーキテクチャー - 中脳に位置する比較的少数の細胞体であり、単一のニューロンが複数の標的を神経支配している状態で集団的に発火し、前脳全体に広がっている - は正確な情報の保存には役立たない。 (67)。 代わりに、この「スプレーのような」アーキテクチャは、感覚情報またはアクションシーケンスの正確な表現をサポートする多くの脳回路全体の顕著な刺激に対する応答を調整するのに理想的です。 刺激とそれが予測するもの（たとえば、特定の路地、特定の儀式、または特定の匂い（ただし、密接に関連する匂いではない）が薬物送達を予測すること）に関する正確な情報は、経験の詳細を記録する感覚および記憶システムに依存します忠実度が高い。 手がかり、それらの重要性の評価、および学習された運動反応に関する特定の情報は、正確なポイントツーポイント神経伝達をサポートし、グルタミン酸などの興奮性神経伝達物質を利用する回路に依存します。 したがって、側坐核、前頭前野、扁桃体、背側線条体などの機能的に多様な構造におけるグルタメートニューロンとドーパミンニューロンの間の連想相互作用です。 （68, 69） それは有機体のやる気を起こさせる状態と環境における手がかりの刺激的な顕著性についての情報と一緒に特定の感覚情報または特定の行動シーケンスをもたらします。 報酬関連の刺激および行動反応に関する詳細な情報を記録するための機能要件は、他の形式の連想長期記憶の根底にあるものと類似している可能性があり、これから中毒は報酬に関連する記憶システムの病的ハイジャックを表すという仮説に直接従う。 （11, 19）.

ロビンソンとベリッジ （30, 70） 代替的見解 - 中毒のインセンティブ感化仮説を提案した。 この見方では、毎日の薬物投与はいくつかの薬物効果に対する耐性を生み出すが、他のものの漸進的な増強 - または感作 - を生み出す (71)。 例えば、ラットでは、コカインまたはアンフェタミンの毎日の注射は自発運動量の漸進的増加を生じる。 感作は長期的なプロセスであり、感作のいくつかの形式は状況依存的に表現できるため、感作は依存症の魅力的なモデルです。 (72)。 したがって、例えば、ラットがホームケージではなくテストケージで毎日アンフェタミン注射を受けた場合、ラットはそのテストケージに再び置かれたときに感作された自発運動を示す。 インセンティブ感作理論は、運動行動を感作できるのと同じように、薬物の反復投与は、薬物および薬物関連の手がかりに（快楽的価値または「好み」ではなく）インセンティブの顕著性を割り当てる神経系を感作すると仮定しています。 このインセンティブの顕著性は、薬物関連の手がかりによって活性化される可能性のある薬物の激しい「欲求」につながるでしょう （30, 70）。 概して、インセンティブ感作ビューは、ドーパミンが報酬予測誤差信号として機能するというビューと一致している。 (9)。 薬物関連の手がかりのインセンティブの顕著性が中毒者で強化されていることもまた議論の余地のないように思われるでしょう。 さらに、薬物欲求または薬物探索を活性化するこれらの手がかりの能力が、連想学習メカニズムに依存するという意見の相違もありません。 意見の相違は、動物モデルから現在理解されているように、感作の神経機構が人間の依存症に必要な役割を果たすかどうかです。 動物モデルでは、感作された運動行動は腹側被蓋野で始まり、その後側坐核で発現される （73, 74）おそらくドーパミン反応の増強による。 側坐核または前頭前野に対する腹側被蓋断面積投影の相対的な均一性およびこれらの投影が多くのニューロンと相互作用する能力を考えると、そのような増強された（感作された）ドーパミン反応性が特定の薬物にどのように結び付くか説明できない。連想記憶のメカニズムを要求せずに関連の手がかり。 まだ混乱している実験文献にもかかわらず、機能的なAMPAグルタミン酸受容体を欠く遺伝子ノックアウトマウスの研究からの最近の証拠は、コカイン誘発自発運動感作（ノックアウトマウスに保持されている）と連想学習の間の解離を見出した。 すなわち、マウスは、以前にコカインと関連した状況に置かれたときに条件付けされた自発運動反応をもはや示さなかったし、またそれらは条件付けされた場所選択を示さなかった。 (75)。 少なくともこれらの実験は、のエンコーディングのための連想学習メカニズムの重要な役割を強調しています。 特定の ドラッグキューとこれらのキューを 特定の 回答 （19, 23）。 たとえ感作がヒトで証明されたとしても（これは納得のいくようには行われていない）、その役割が特定の状況でドーパミン放出を増加させることによってドーパミン依存性学習メカニズムを強化することを超えてどうなるかは不明である。 それは究極的には、非常に特定的で強力に過大評価された薬の手がかりの表現をコード化し、それらを特定の薬を探す行動や感情的な反応と結び付ける責任があるそれらの学習メカニズムです。

最後に、依存症の説明はその永続性の理論を必要とします。 長期記憶が長年または一生涯さえ持続するメカニズムについては、多くの疑問が残っています。 （15, 16, 76）。 この観点から、薬物および薬物の合図に対する感作されたドーパミン応答は薬物関連連想記憶の強化された強化をもたらすかもしれないが、依存症の持続はシナプスおよび回路の特徴的であると考えられる回路のリモデリングに基づくように思われる長期連想メモリ （15, 16）.

中毒と長期記憶の細胞と分子メカニズム

前述の議論によって暗示されるように、行動およびシステムレベルでの依存症の候補分子および細胞メカニズムは、最終的に、1）ドーパミン放出の繰り返されるエピソードが薬物摂取行動を強迫的使用に統合する方法、2）薬物からの再発のリスク-自由状態は何年も続く可能性があり、3）薬物関連の手がかりがどのように行動を制御するようになるか。 シナプス可塑性を生み出す細胞内シグナル伝達メカニズムは、ドーパミン放出などの薬物誘発性シグナルを神経機能の長期的変化に変換し、最終的には神経回路のリモデリングに変換できるため、依存症の魅力的な候補メカニズムです。 シナプス可塑性は複雑ですが、既存の接続の強度または「重量」を変更するメカニズムと、樹状突起または軸索の構造のシナプス形成または除去およびリモデリングにつながる可能性のあるメカニズムにヒューリスティックに分割できます。 (15).

既に述べたように、薬物の手がかりの特異性およびそれらと特定の行動シーケンスとの関係は、依存症の根底にあるメカニズムの少なくともいくつかが連想的かつシナプス特異的でなければならないことを示唆している。 連想的かつシナプス特異的であるシナプス強度を変化させるための最もよく特徴付けられた候補メカニズムは、長期増強および長期うつ病である。 これらのメカニズムは、様々な形態の学習や記憶を含む、様々な形態の経験依存的可塑性において重要な役割を果たすと仮定されてきた。 （77, 78）。 シナプス可塑性のそのようなメカニズムは、長期増強または長期抑制の結果として増強または減少したシグナルを受けているニューロンにおける遺伝子およびタンパク質の発現を変化させることによって、その後神経回路の再編成をもたらし得る。 したがって、長期増強および長期抑制は、嗜癖と共に起こると考えられる神経回路機能の薬物誘発性変化の重要な候補メカニズムとなっている。 (11)。 両方のメカニズムが薬物投与の結果として側坐核および他の中辺縁系ドーパミンニューロンの標的に起こるという良い証拠が今あり、そして増え続ける証拠はそれらが依存症の発生において重要な役割を果たすかもしれないことを示唆する。 これらの調査結果の詳細な説明はこのレビューの範囲を超えています（レビューについては参考文献を参照してください） 11, 79-81）。 長期増強および長期抑制の根底にある分子メカニズムには、主要タンパク質のリン酸化状態の調節、シナプスでのグルタミン酸受容体の利用可能性の変化、および遺伝子発現の調節が含まれる （78, 82）.

記憶がどのように持続するかの問題 （15, 16, 76） 依存性との関連性が非常に高く、まだ満足のいく答えは得られていませんが、永続化は最終的にはシナプスと回路の物理的な再編成を伴うと考えられています。 挑発的な初期の結果は、アンフェタミンとコカインが側坐核と前頭前皮質内の樹状突起に形態学的変化を生じさせることができることを示しました （83, 84）.

樹状突起、軸索、およびシナプスの物理的なリモデリングのための重要な候補メカニズムは、遺伝子発現またはタンパク質翻訳における薬物誘発性の変化である。 極端な場合には、2つのタイプの遺伝子調節が、依存症の根底にある仮説的病理学的記憶過程を含む長期記憶に寄与しうる：1）遺伝子またはタンパク質の発現の長期にわたる上方または下方調節および2 ）シナプスの物理的なリモデリング（すなわち、シナプス強度の変化、新しいシナプスの生成、または既存のシナプスの刈り込みをもたらす形態学的変化）につながる、したがって、回路 両方の種類の遺伝子発現の変化は、ドーパミン刺激とコカインのような中毒性の薬に反応して観察されました （85, 86）.

側坐核および背側線条体における常習性薬物（および他の刺激）に応答して起こることが現在知られている最長寿命の分子変化は、転写因子ΔFosBの安定な翻訳後修飾型のアップレギュレーションである。 (85)。 時間的スペクトルのもう一方の端は、ドーパミンDの活性化に依存していると思われる多数の遺伝子の一過性（数分から数時間）の発現である₁ サイクリックAMP応答エレメント結合タンパク質、転写因子CREBの受容体と (86)。 CREBは、サイクリックAMP依存性プロテインキナーゼといくつかのCaを含む複数のプロテインキナーゼによって活性化される²⁺カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIV型などのリン酸化依存性プロテインキナーゼ （87, 88）。 CREBはサイクリックAMPとCaの両方に反応するため²⁺ したがって経路は一致検出器として作用することができ、その活性化は長期増強および連想記憶への関与の候補として見られてきた。 実際、無脊椎動物とマウスの両方における研究の大部分は、長期記憶におけるCREBの重要な役割を支持している（総説については、参考文献を参照のこと）。 87 & 88）.

長期記憶の病理学的強奪としての依存症の理論を考えると、長期記憶のいくつかの形態におけるCREBの役割がますます確立されていると考えられる。 （87, 88）そして、コカインとアンフェタミンがCREBを活性化する能力を与えられる （88–90）報酬関連の記憶の統合におけるCREBの役割の可能性に大きな関心が寄せられています。 （11, 19）。 そのような役割の直接的な証拠はまだ欠けています。 しかしながら、ドーパミンDのコカインとアンフェタミン刺激を結びつける比較的強い証拠があります₁ 寛容と依存への受容体 - CREB経路。 寛容および依存に関与している可能性がある最もよく研​​究されているCREB制御標的遺伝子はプロダーノルフィン遺伝子である （91–93）これは、カッパオピオイド受容体アゴニストである内因性オピオイドダイノルフィンペプチドをコードする。 コカインかアンフェタミンはDのドーパミンの刺激をもたらします₁ 側坐核および背側線条体のニューロン上の受容体は、順にCREBリン酸化およびプロダノルフィン遺伝子発現の活性化をもたらす (93)。 得られたダイノルフィンペプチドは、線条体ニューロンの再発性側副軸索に輸送され、そこから中脳ドーパミンニューロンの末端からのドーパミンの放出を阻害し、したがってドーパミン系の応答性を低下させる。 （91, 94）。 D₁ したがって、受容体を介したダイノルフィンの増加は、さらなるドーパミン放出を抑制するためにフィードバックする側坐核および背側線条体における標的ニューロンの過剰なドーパミン刺激に対する恒常的適応として解釈することができる。 (91)。 この考えと一致して、ウイルスベクターによって仲介される側坐核におけるCREBの過剰発現は、プロダノルフィン遺伝子発現を増加させ、コカインのやりがいのある効果を減少させる (95)。 このモデルでは、カッパ受容体拮抗薬の投与によってコカインの有益な効果を回復することができます (95).

ドーパミン系の反応性を低下させるダイノルフィンの誘導のような恒常性順応は、依存および撤退において役割を果たすように思われる （26, 96）。 依存症の病因における依存の限定的な役割を考える (6, 11, 19, 27, 40）他の研究では、薬物報酬の向上に寄与する可能性がある潜在的な分子メカニズムに焦点が当てられている（総説については、参考文献を参照のこと）。 12, 13）。 今日までに最も研究されている候補は転写因子ΔFosBである。 誘導性トランスジェニックマウスモデルにおけるΔFosBの長期過剰発現はコカインの報酬効果を増大させ、CREBの過剰発現およびΔFosBの短期間発現は薬物報酬を減少させる反対の効果を有した (97)。 さらに、ＣＲＥＢまたはΔＦｏｓＢの短期間の発現と比較して、マウス脳における遺伝子発現の明らかに異なるプロファイルがΔＦｏｓＢの長期発現によって生じた。 (97)。 これらの発見の含意は、プロダイノルフィン遺伝子のような、少なくともいくつかの遺伝子がCREBの下流で発現されるということである。 (93)ΔＦｏｓＢの下流で発現される遺伝子は、報酬および報酬関連の合図に対する応答を増強するための候補であり得る。 ＣＲＥＢを人工的に過剰発現させるための全てのメカニズムが通常の状況下でのＣＲＥＢリン酸化および脱リン酸化の通常の時間経過（分）を著しく超えるので、分析は既存の実験技術によって複雑にされる。 したがって、報酬関連連想記憶の統合におけるCREBの役割は、既存の証拠に基づいて捨てるべきではありません。 中毒の動物モデルを開発するための新しい取り組み （98, 99） 薬物誘導性遺伝子発現をシナプス可塑性、シナプスリモデリング、および関連する行動に関連づけるための努力において極めて有用であることが証明されるかもしれない。

結論

抽象  |  報酬の追求に関連する神経系のハイジャック  |  薬物関連手がかりの特異性の意味  |  中毒と長期記憶の細胞と分子メカニズム  |  結論  |  参考文献

薬物作用のドーパミン仮説は20年前に通貨を獲得しました （38–40）。 当時、ドーパミンは主に快楽信号として概念化されていました。中毒は主に快楽用語で理解されていました。 さまざまなレベルの分析における最近の努力は、ドーパミン作用およびそれがどのようにして中毒を生み出すのかについての、はるかに豊かでより複雑な図を提供してきたが、新しい情報および新しい理論的構成はそれらが答えるほど多くの質問を提起した。 この総説では、これまでの中毒について私たちが知っていることは、それが報酬関連の学習と記憶のメカニズムの病理学的侵害を表しているという見解によって最もよく捉えられていると主張しました。 ただし、さまざまな薬がさまざまな回路で緊張性および位相性ドーパミンシグナル伝達を妨害する正確な方法、その妨害の機能的影響など、かなり大きなものも含め、パズルの多くの部分が欠けていることも明らかであるはずです。中毒性の薬がシナプスと回路を改造する細胞と分子メカニズム。 それにもかかわらず、基礎的および臨床的な神経科学は、数年前に比べてはるかに正確で強固な中毒の描写を生み出しました。

19、2004を受信しました。 改訂は11月に受け取られました15、2004。 3、2004を受け入れました。 ボストンのハーバード大学医学部神経生物学科より。 ハーバード大学の学長室。 ハーバード大学、マサチューセッツホール、マサチューセッツ州マサチューセッツ州立大学事務所のHyman博士、マサチューセッツ州ケンブリッジ、02138への連絡および転載の依頼 [メール保護] （Eメール）。

参考文献

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