ジョン・D・サラモーネ、メルセ・コレア
Neuron – 8年2012月76日（Vol。3、Issue 470、pp。485-XNUMX)
まとめ
側坐核ドーパミンは動機づけプロセスにおいて役割を果たすことが知られており、中脳辺縁系ドーパミンの機能不全は、うつ病および他の疾患の動機付け症状、ならびに薬物乱用の一因となり得る。 ドーパミンニューロンを「報酬」ニューロンとして分類することは伝統的になってきたが、これは一般化過剰であり、ドーパミン作動性操作によって差別的に影響される動機の側面を区別することが重要である。 例えば、側坐核ドーパミンは、主な食物の動機や食欲を仲介しませんが、行動の活性化、努力の行使、接近行動、持続的な仕事への参加、パブロフの過程、そして器械学習を含む食欲と嫌悪の動機づけの過程に関与します。 このレビューでは、モチベーションに関連する行動機能におけるドーパミンの複雑な役割について説明します。
本文
側坐核ドーパミン（DA）は、動機に関連するいくつかの行動機能に関与しています。 それでも、この関与の詳細は複雑で、時にはほぐすのは難しい場合があります。 これらの知見を解釈する際の重要な考慮事項は、ドーパミン作動性操作によって差別的に影響を受ける動機付け機能の多様な側面を区別する能力です。 腹側被蓋ニューロンは伝統的に「報酬」ニューロンと称され、中縁辺縁系DAは「報酬」システムと呼ばれてきたが、このあいまいな一般化は観察された特定の発見と一致しない。 「報酬」という用語の科学的な意味ははっきりしておらず、強化や動機付けなどの概念との関係はよく定義されていません。 薬理学的およびDA枯渇研究は、中縁辺縁系DAが動機付け機能のいくつかの局面にとって重要であるが、他のものにとってはほとんどまたは全く重要でないことを証明している。 中脳辺縁系DAの動機付け機能のいくつかは、動機づけの側面と運動制御の特徴との間の重複領域を表しており、これは歩行および関連プロセスにおける側坐核のよく知られた関与と一致している。 さらに、中辺縁系DAを嫌悪的動機づけおよび学習の側面に結び付ける膨大な文献にもかかわらず、数十年前に遡る文献（例えば、 Salamone et al。、1994）確立された傾向は、忌避過程における中脳辺縁系DAの関与をあまり考慮せずに、報酬、喜び、中毒、および報酬関連学習におけるドーパミン作動性の関与を強調することである。 本レビューでは、特に側坐核において、DA伝達を妨害する実験に重点を置いて、動機づけの多様な側面における中辺縁系DAの関与について議論する。
中辺縁DAと動機づけ：変化する理論的景観
他に何もないとしても、人間は熱心なストーリーテラーです。 結局のところ、私たちは夜に火の周りに座っていた人々の子孫であり、鮮やかな神話、物語、口述の歴史に叱責されています。 ランダムな事実や出来事をまとまりのある物語の意味のあるタペストリーに織り込むことができれば、人間の記憶はより効果的です。 科学者も例外ではありません。 効果的な大学の講義、または科学セミナーは、しばしば「良い話」と呼ばれます。 つまり、それは科学的仮説と理論によるものです。 私たちの脳は、それをもっともらしいものにするのに十分な証拠に裏打ちされた、単純で明確な科学的仮説によって提供される思考の秩序と一貫性を切望しているようです。 問題は、一部の調査結果を過度に解釈し、他の調査結果を無視することによってストーリーの一貫性が強化されている場合はどうなるでしょうか。 次第に、合わないパズルのピースは全体を食い尽くし続け、最終的にはストーリー全体がひどく不十分になります。
この種の進化は、「報酬」というDA仮説に関して起こったと主張することができます。 うつ病の主な症状は無快感症であり、DAは快楽反応を媒介する「報酬伝達物質」であるため、うつ病はDAが規制する快楽体験の減少によるものであるという「ストーリー」を構築することができます。 。 同様に、薬物中毒は、DA伝達によって媒介され、食物などの自然な刺激によって生成される快楽を伝えるために進化した脳の「報酬系」を乗っ取る薬物によって誘発される快楽の経験に依存することが示唆されています。 これは、DA受容体を遮断することで、依存症に対して容易に効果的な治療を提供できることを示唆しています。 最後に、DAニューロンが食物などの楽しい刺激にのみ反応し、この活動がこれらの刺激に対する感情的反応を媒介し、それが食物消費の欲求の根底にあるという前提に基づいて構築された「ストーリー」を提供することもできます。 そのような物語は、これらの通路のために人工的に構築された「ストローマン」ではありません。 しかし残念ながら、それらの人気にもかかわらず、これらのアイデアのどれも、文献の綿密な調査によって完全にサポートされていません。
うつ病へのドーパミン作動性関与の例をとるために、うつ病における「無快感症」はしばしば臨床医によって誤解されたり誤ってラベル付けされていることを指摘することによってこの考えを解釈し始めることができる（トレッドウェイとザルド、2011） いくつかの研究は、うつ状態の人々はしばしば楽しい刺激との遭遇という比較的普通の自己評価の経験を持ち、うつ状態の人々は喜びの経験に関するあらゆる問題を超えて行動の活性化、報酬探索行動、努力の行使（トレッドウェイとザルド、2011） 確かに、ほとんどの憂鬱な人々は精神運動遅滞、無力、および疲労を含む動機付けの障害の不可解な星座に苦しんでいます（Demyttenaere et al。、2005; Salamone et al。、2006そして、かなりの証拠がDAをこれらの症状に関係させている（Salamone et al。、2006, Salamone et al。、2007） これらの観察結果は、DA活動と快楽体験の間に単純な対応関係がないことを示唆する文献と相まって（例えば、 Smith et al。、2011DAと行動の活性化および努力の行使を結び付ける研究（Salamone et al。、2007; 下の議論を見よ）、うつ病へのドーパミン作動性の関与は単純な物語が許していたであろうよりもっと複雑であるように思われると結論する人を導きなさい。
同様に、薬物依存と依存症に関するかなりの量の研究が、報酬というDA仮説の伝統的な教義に従わないことは明らかです。 いくつかの研究は、ＤＡ受容体の遮断またはＤＡ合成の阻害が自己申告による多幸感を鈍くしたり、乱用薬物によって誘発された「高い」とは一貫して鈍くしないことを示したガウィン、1986; Brauer and De Wit、1997; Haney et al。、2001; Nann-Vernotica et al。、2001; Wachtel et al。、2002; Leyton et al。、2005; Venugopalan et al。、2011） 最近の研究では、パブロフアプローチアプローチ中にラットが示す行動パターンの個人差が確認されています。これは薬物を自己投与する傾向に関連しています。 コンディショニングされた合図（サイントラッカー）に対してより大きな反応を示すラットは、一次強化剤に対してより敏感な動物（ゴールトラッカー; べん毛他、2007年） 興味深いことに、食欲刺激に対してより大きなパブロフの条件付きアプローチを示し、そして薬物手がかりに対するより大きなインセンティブ条件付けを示すラットはまた、ショックを予測する手がかりおよびより大きな文脈的恐怖条件付けに応答してより大きな恐怖を示す傾向がある。Morrow et al。、2011） 追加の研究は、薬物の初期の強化特性とは対照的に、中毒の根底にある神経メカニズムについての長年の見解に挑戦してきました。 広範囲にわたる薬物摂取に基づいて構築された新線条体習慣形成メカニズムの観点から依存症を見ることがより一般的になってきている。カリヴァス、2008; Belin et al。、2009） 薬物中毒の神経基盤とその潜在的な治療法についてのこれらの新たな見解は、「報酬」というDA仮説によって提示された最初の話をはるかに超えています。
何十年にもわたる研究と理論的発展の継続の後、DA研究の分野ではかなりの概念的な再構築が行われてきました。 かなりの証拠が、中縁辺縁系DA伝達の妨害が、動機づけと快楽への反応の基本的な側面をそのままにしておくことを示している。Berridge、2007; Berridge and Kringelbach、2008; Salamone et al。、2007） かつてDAの「報酬」または「快楽」機能のマーカーとして有用であると考えられていたプログレッシブレシオブレークポイントや自己刺激しきい値などの行動的尺度は、努力の努力、努力の認識を含むプロセスを反映すると今や考えられています関連費用または機会費用、および意思決定（サラモン、2006; Hernandez et al。、2010） いくつかの最近の電気生理学論文は、嫌悪刺激に対する推定されたまたは同定された腹側被蓋DAニューロンの応答性を実証した（Anstrom and Woodward、2005; Brischoux et al。、2009; 松本と彦坂、2009; Bromberg-Martin et al。、2010; シュルツ、2010; Lammel et al。、2011） 多くの研究者らは現在、強化学習または習慣形成における中脳辺縁系および黒質線条体DAの関与を強調している（賢い、2004; Yin et al。、2008; Belin et al。、2009ヘドニア自体ではなく）。 これらの傾向はすべて、動機づけに対するドーパミン作動性関与の物語の劇的な書き換えに貢献してきました。
動機づけプロセス：歴史的および概念的背景
モチベーションという用語は、心理学、精神医学、および神経科学で広く使用されている構成を指します。 多くの心理学的概念の場合と同様に、動機についての議論はその起源が哲学にありました。 行動を支配する因果要因を説明する際に、ドイツの哲学者は ショーペンハウアー、1999 動機の概念は、有機体が「満足の手段を選び、つかみ、そしてさらに探す」という立場になければならない方法に関連して議論されました。動機もまた、心理学の初期の発展における重要な関心分野でした。 WundtやJamesをはじめとする初期の科学心理学者は、教科書に主題としての動機付けを含めました。 HullやSpenceなどの新行動主義者は、インセンティブやドライブなどの動機付けの概念をよく採用していました。 ヤング、1961 最近の定義によると、動機づけは「生物が刺激の可能性、近接度および利用可能性を調整する一連のプロセス」と定義されています。 」（サラモン、1992） 一般的に言って、動機づけの現代の心理学的構造は、生物がそれらの外部環境と内部環境の両方を調節することを可能にする行動関連プロセスを指します（サラモン、2010).
動機づけの構成のおそらく主な有用性は、それが観察可能な行動の特徴のための便利な要約と組織構造を提供するということです。サラモン、2010） 行動は、特定の刺激、またはそれらの刺激と相互作用することを含む活動に向けられたり離れたりします。 生物は、能動的な方法でも受動的な方法でも、いくつかの刺激条件（すなわち、食物、水、性別）へのアクセスを求め、他のもの（すなわち、痛み、不快感）を避けています。 さらに、動機づけられた行動は通常段階的に起こる（表1）。 目標刺激との直接的な相互作用を反映する、動機付け行動の最終段階は、一般的には完了段階と呼ばれます。 「完成」という言葉（クレイグ、1918動機づけ刺激は通常、身体からある程度の肉体的または心理的な距離で利用可能であるという事実を考慮すると、「消費」ではなく、「完結」を意味します。これらの刺激へのアクセスを得る唯一の方法は、それらをより接近させる、またはそれらの発生をより可能にする行動に従事することです。 このような動機づけられた行動の段階は、「食欲」、「準備」、「道具」、「アプローチ」、または「探求」と呼ばれることがよくあります。食べ物（例： フォルティン、2001）、または薬物強化剤の。 実際、「薬物探索行動」という用語は、精神薬理学の言語では一般的なフレーズとなっています。 以下に論じるように、この一連の区別（例えば、道具的対完遂的または捜索的対服用）は、食物などの自然な刺激に対する動機づけに対するドーパミン作動性操作の効果を理解するために重要である。
動機づけの「方向性」の側面（すなわち、行動が刺激の方向を向いている、または刺激から離れる方向に向いている）に加えて、動機付けのある行動は「活性化」の側面を持っているとも言われます。Cofer and Appley、1964; サラモン、1988, サラモン、2010; パーキンソン他、2002年; 表1） 通常、有機体は動機づけ刺激から長距離で、あるいはさまざまな障害や反応コストによって隔てられているため、器械的な行動に従事することはしばしば仕事（例えば、採餌、迷路走行、てこ操作）を伴います。 動物は刺激探索行動にかなりの資源を割り当てなければならず、それゆえそれは実質的な努力、すなわちスピード、持続性、および高レベルの仕事量によって特徴付けることができる。 この努力の行使は時々比較的短い（例えば、捕食者がその獲物を襲う）ことができるが、多くの状況下でそれは長期間にわたって持続されなければならない。 自然環境での生存は、生物が時間または仕事に関連した対応コストをどの程度克服するかによって左右されるため、努力関連の能力は非常に適応的です。 これらの理由から、行動の活性化は数十年にわたり動機づけの基本的側面と考えられてきた。 心理学者は長い間、迷路での走り速度などの器械的行動の尺度に対する動機付け条件の刺激的な影響を強調するために、ドライブとインセンティブの概念を使用してきました。 Cofer and Appley、1964 条件刺激によって活性化することができ、そして道具的な行動を活性化するように機能した予想 - 活性化メカニズムがあることを示唆した。 食品強化ペレットなどの主要な動機付け刺激の予定された非偶発的提示は、飲酒、歩行、および輪走を含む様々な活動を誘発する可能性がある（Robbins and Koob、1980; サラモン、1988） 何人かの研究者は機器のタスクの実行に対する作業要件の影響を研究しました。そしてそれは最終的にオペラント行動の経済モデルの開発のための基礎を築くのを助けました（例えば、 Hursh et al。、1988） 倫理学者も同様の概念を採用しました。 採餌動物は食物、水、またはネスティング材料へのアクセスを得るためにエネルギーを費やす必要があり、そして最適採餌理論はこれらの刺激を得るために費やされた努力量または時間がいかに選択行動の重要な決定要因であるかを記述する。
運動制御プロセスと動機づけの活性化の側面の間には、かなりの程度の概念的な重複があります。 たとえば、食糧不足は迷路の中での走行速度を加速させる可能性があります。 これは、動機付け、運動、またはそのXNUMXつの組み合わせである状態を反映していますか？ 自発運動は明らかに運動を調節する神経系の制御下にあります。 それにもかかわらず、げっ歯類の自発運動は、目新しさ、食物の剥奪、または小さな食物ペレットの定期的な提示などの動機付け条件の影響にも非常に敏感です。 さらに、楽器の演奏中に生物が仕事に関連する課題を提示された場合、それはしばしばより大きな努力をすることによってその課題に対応します。 オペラントスケジュールの比率要件をある程度まで高めると、応答率に大幅な上昇圧力がかかる可能性があります。 迷路の障壁などの障害物に直面すると、げっ歯類は努力を増やして障壁を飛び越える可能性があります。 さらに、食物などの主要な動機付け刺激に関連するパブロフ条件刺激の提示は、アプローチを扇動したり、器具活動を増幅したりするのに役立ちます。これは、パブロフから器具への移動として知られている効果です（コルウィルアンドレスコラ、1988） したがって、運動出力を調節する神経系は、特定の刺激に向かって、またはそれから遠ざかる方向に行動を向ける神経系のうちで最も優れているように作動するように見える（サラモン、2010） もちろん、「運動制御」と「動機」という用語はまったく同じ意味ではなく、重複しない点を簡単に見つけることができます。 それにもかかわらず、同様に根本的な重複があることは明らかです（サラモン、1992, サラモン、2010） この観察に照らして、英単語の動機づけと動きは両方とも最終的にラテン語から派生したものであると考えることは有益です。 動く、移動する（すなわち、 モティ の過去分詞は 動く） 道具的対完遂的行動（または探求対服用）の区別と同様に、動機づけの活性化的側面と指向的側面の区別は、ドーパミン作動の効果を説明するために広く使用されている（表1）。 動機づけプロセスの多様な性質は、中脳辺縁系DAニューロンの動的活動に焦点を当てているのと同様に、ドーパミン作動操作の行動効果を論じる文献の重要な特徴です。
側坐核DA伝達障害の影響の解離性
側坐DAの動機付け機能に関する文献を理解しようとする際に、我々は上で強調した概念的な原則のいくつかを考慮すべきである。 一方では、やる気を起こさせるプロセスはコンポーネント部分に解離可能であること、そして側近DA伝送の操作はダイアモンドカッターの適用のようにこれらのコンポーネントを切断することができる。サラモンとコレア、2002; ベリッジとロビンソン、2003; Smith et al。、2011）。 一方で、動機付けのプロセスは感情、学習、その他の機能に関連するメカニズムと相互作用し、行動プロセスと神経系の間には正確なポイントツーポイントのマッピングがないことも認識しなければなりません。 したがって、ドーパミン作動性操作の効果のいくつかは、動機付け、運動機能、または学習の特定の側面に対する行動の観点から最も効果的に理解される可能性がありますが、他の効果は、これらの機能間の重複領域でより正直に理解される可能性があります。 最後に、側坐核DAがXNUMXつの非常に特定の機能のみを実行する可能性は非常に低いことも考慮する必要があります。 このように単純な方法で動作する哺乳類の脳のような複雑な機械を想像することは困難です。 したがって、側坐核DAはおそらくいくつかの機能を実行し、特定の行動または神経科学の方法は、これらの機能のいくつかを特徴づけるのに適しているかもしれませんが、他の機能にはあまり適していません。 これを考慮すると、一貫性のあるビューを組み立てることは難しい場合があります。
脳の操作は、非常に特殊な方法で行動過程の下位要素を変えることができます。 この原理は認知神経科学において非常に有用であり、そして解離可能な記憶過程（すなわち、宣言的対手続き的記憶、作業対参照記憶、海馬依存性対非依存性過程）に関して重要な区別をもたらした。 対照的に、側坐DAの行動機能を論じる多くの文献の傾向は、むしろ鈍い概念的な道具、すなわち「報酬」のような非常に一般的で曖昧な用語を薬物または他の操作の要約に使用することでした。 実際、「報酬」という用語は他の場所で詳細に批判されています（キャノンとBseikri、2004; サラモン、2006; Yin et al。、2008; Salamone et al。、2012） 「報酬」という用語は「強化」の同義語としての意味を持っていますが、神経行動プロセスを説明するために使用される場合、「報酬」の一貫した科学的意味はありません。 「強化」の同義語としてそれを採用する人もいれば、「主たる動機」または「食欲」を意味するためにそれを使用する人、あるいは「快楽」または「快楽」の薄い偽装同義語として、" 見る 賢い、2008） 多くの場合、「報酬」という言葉は、条件付きの側面と無条件の側面の両方を含む、食欲の学習、動機、および感情のあらゆる側面を指す一般用語として使用されているようです。 この使い方は非常に広いため、本質的には意味がありません。 「報酬」という用語を使い過ぎることは、この分野で多大な混乱を招く原因であると主張できます。 ある記事は喜びを意味するために報酬を使うかもしれませんが、別の記事は喜びではなく強化学習を指すのに用語を使うかもしれません、そして3番目は非常に一般的な方法で食欲の動機を指すことがあります。 これらは単語の3つの非常に異なった意味であり、それは中辺縁系DAの行動機能の議論を難読化します。 さらに、「報酬システム」としての中辺縁系DAのラベル付けは、嫌悪的動機づけにおけるその役割を軽視するのに役立つ。 おそらく「報酬」という用語の最大の問題は、たとえこれが著者の意図していなくても、それが多くの読者に喜びや快楽の概念を呼び起こすということです。
本レビューは、食品などの天然の強化剤の動機付けの特徴における側坐DAの関与に焦点を当てています。 一般的に、側坐DAが食品動機のいくつかの側面に関与していることはほとんど疑いの余地はありません。 しかし、どの側面？ 以下に見られるように、側坐骨DA伝達との干渉の影響は本質的に非常に選択的または解離性であり、他のものを無傷のままにしながら動機づけのいくつかの側面を損なう。 このセクションの残りの部分では、ドーパミン作動薬または神経毒性薬を使用して行動機能を変化させる実験の結果に焦点を当てます。
前脳DAの枯渇は摂食障害を引き起こす可能性があると一般に認識されているが、この作用は側坐核または側腹側線条体の感覚運動または運動関連領域におけるDAの枯渇または拮抗作用と密接に関連するが、側坐核ではない。ダネットとアイバーセン、1982; Salamone et al。、1993） 最近の光遺伝学の研究は、DAニューロンの抑制をもたらす腹側被蓋GABAニューロンの刺激が食物摂取を抑制するように作用することを示した（van Zessen et al。、2012） しかし、この効果が特にドーパミン作動性作用によるものであるのか、それともこの操作で生じる嫌悪効果に依存するのかは明らかではない（タン他、2012年） 実際、側坐骨DAの枯渇と拮抗作用は、食物摂取量を実質的に損なわないことが繰り返し示されています（Ungerstedt、1971; Koob et al。、1978; Salamone et al。、1993; Baldo et al。、2002; Baldo and Kelley、2007） 彼らの発見に基づいて、Dの注射1 またはD2 側坐核または殻へのファミリーアンタゴニストは運動活性を損なうが、食物摂取を抑制しなかった、 Baldo et al。、2002 側坐骨DAの枯渇は食物摂取量や摂食率を低下させることができず、食品の取り扱いを損なうことはありませんでしたが、同様の腹側外側の線条体の枯渇はこれらの対策に影響を及ぼしました（Salamone et al。、1993） 加えて、DA強化剤または側坐筋のDA枯渇が食品強化器具の挙動に及ぼす影響は、食欲抑制薬の効果にあまり似ていません（Salamone et al。、2002; Sink et al。、2008）、または都道府県によって提供される強化の切り下げ（Salamone et al。、1991; AbermanとSalamone、1999; Pardo et al。、2012). レックスアンドホーバー、2010 側頭部DAが枯渇したラットは、器械的作業中の食品強化の切り下げに敏感であることを実証した。 さらに、 Wassum et al。、2011 DA拮抗薬フルペンチキソールは、食料の嗜好性の増加または食欲の喪失によって引き起こされる動機づけ状態のアップシフトによって引き起こされる報酬の嗜好性の増加に影響を及ぼさないことを示した。
かなりの証拠はまた、側坐核DAが食物に対する快楽の反応性を直接仲介しないことを示します。 Berridgeらによる膨大な量の研究により、DA拮抗薬の全身投与、ならびに前脳全体または側坐核におけるDA枯渇が、食物に対する食欲の味覚反応性を鈍くしないことが実証されている。 （ベリッジとロビンソン、1998, ベリッジとロビンソン、2003; Berridge、2007） さらに、DAトランスポーターのノックダウン（Peciñaetal。、2003）、および側坐核へのアンフェタミンのマイクロインジェクション（Smith et al。、2011両方とも細胞外DAを上昇させるが、スクロースに対する食欲の味覚反応性を増強することはできなかった。 Sederholm et al。、2002 側坐核殻のD2受容体は嫌悪的な味覚反応性を調節し、そして脳幹D2受容体刺激はスクロース消費を抑制したが、どちらの受容体集団も味の快楽な表示を媒介しなかったことを報告した。
側坐核DAが食物自体に対する食欲、または食物誘発性の快楽反応を媒介しない場合、食物動機付けへの関与は何ですか？ 側坐核のDA枯渇または拮抗作用は、食物誘発性のヘドニア、食欲、または主要な食物動機の核となる側面をそのまま残すが、それにもかかわらず、器械的（すなわち、食物探索）行動の重要な特徴に影響を与えるというかなりの合意があります（表1;図1） 。 研究者らは、側坐核DAが行動活性化にとって特に重要であることを示唆しています（Koob et al。、1978; Robbins and Koob、1980; サラモン、1988, サラモン、1992; Salamone et al。、1991, Salamone et al。、2005, Salamone et al。、2007; カラミナスとハウバー、2007; レックスアンドホーバー、2010）、楽器の動作中の努力の行使（Salamone et al。、1994, Salamone et al。、2007, Salamone et al。、2012; Mai et al。、2012）、パブロフから楽器への転送（パーキンソン他、2002年; エブリットとロビンズ、2005; レックスアンドホーバー、2008）、柔軟なアプローチ行動（ニコラ、2010）、エネルギー消費量および規制（サラモン、1987; Beeler et al。、2012）、そして報酬学習の活用（Beeler et al。、2010） 側坐骨DAの枯渇および拮抗作用は、自発的および新規性に誘発される自発運動および飼育、ならびに興奮剤に誘発される活性を低下させる（Koob et al。、1978; いとこら、1993; Baldo et al。、2002）。 食物ペレットを食物を奪われた動物に定期的に提示することによって誘発される過度の飲酒、ホイールランニング、または自発運動などの活動は、側坐核のDA枯渇によって減少します（Robbins and Koob、1980; McCullough and Salamone、1992） 加えて、低用量のDA拮抗薬、ならびに側坐核のDA拮抗作用または枯渇は、これらの条件下で食物摂取が維持されるという事実にもかかわらず、いくつかの課題に対する食物強化反応を減少させる（Salamone et al。、1991, Salamone et al。、2002; 池本とパンクセップ、1996; Koch et al。、2000） 側近DAの枯渇が食品強化行動に及ぼす影響は、作業要件や強化スケジュールによって大きく異なります。 側坐DAの枯渇の主な影響が食物に対する食欲の低下に関連していた場合、固定比率1（FR1）スケジュールはこの操作に非常に敏感であるはずです。 それにもかかわらず、このスケジュールは、側坐におけるDA感染の低下の影響に対して比較的敏感ではありません。AbermanとSalamone、1999; Salamone et al。、2007; ニコラ、2010） 食品の強化された行動に対する側坐DAの枯渇の影響に対する感受性を生み出す重要な要因の1つは、要求される比率の大きさ（すなわち、強化剤1人あたりに必要なてこ操作の数）です。 AbermanとSalamone、1999; Mingote et al。、2005）。 さらに、側坐核DA受容体の遮断は、手がかりの提示によって引き起こされる器械的アプローチのパフォーマンスを損なう（若林ほか、2004年; ニコラ、2010).
ＤＡ拮抗薬または付随するＤＡ枯渇が食物消費と食物で強化された道具的行動との間、または異なった道具的課題間で解離する能力は、いくらか些細な詳細または現象的結果ではない。 それどころか、それは、食料で強化された道具的な行動が混乱する可能性がある条件下では、それでもなお食欲の動機の基本的な側面は損なわれていないことを示しています。 強化刺激の基本的な特徴について書いている多くの研究者は、肯定的な強化として作用する刺激は比較的好まれる傾向がある、またはアプローチ、目標指向、または完成行動を引き出す、あるいは高度の需要を生み出す、そしてこれらの効果が積極的な強化の基本的な側面であることをDickinson and Balleine、1994; サラモンとコレア、2002; Salamone et al。、2012） によって提供される行動経済分析で述べられているように ハルシュ、1993：「応答は、消費の制御に役立つため、重要なXNUMX次従属変数と見なされます。」 したがって、上記の結果は、低用量のDA拮抗薬と側坐核のDA枯渇は、一次または無条件の食物の動機付けと強化の基本的な側面を損なうことはないが、動物を機器の反応要件のいくつかの特徴、条件付きの手がかりに対する鈍い反応に敏感にすることを示しています。動物が食物強化のために働く傾向を減らします。
低全身用量のDA拮抗薬の行動効果の解離性の兆候のXNUMXつ、および側坐核DAの枯渇または拮抗作用は、これらの条件が、努力に基づく意思決定を評価するタスクに応答する動物の行動の相対的な割り当てに影響を与えることです。 （（Salamone et al。、2007; Floresco et al。、2008; Mai et al。、2012）。 応答割り当てに対するドーパミン作動性操作の効果を評価するために使用されたXNUMXつのタスクは、ラットに、比較的好ましい食物の送達によって強化されたレバー押しと、同時に利用可能であるがあまり好ましくない食物に近づいて消費することのどちらかを選択できるようにします（Salamone et al。、1991, Salamone et al。、2007） ベースラインまたは対照条件下では、訓練を受けたラットはレバーを押すことによってほとんどの食物を摂取し、少量の固形飼料を消費します。 いずれかのDをブロックする低〜中用量のDA拮抗薬1 またはD2 家族受容体サブタイプは、このタスクを実行するラットの応答割り当ての実質的な変更を生成し、食物強化レバー押しを減少させますが、固形飼料摂取量を実質的に増加させます（Salamone et al。、1991; Koch et al。、2000; Sink et al。、2008） このタスクはいくつかの実験で検証されています。 レバー押しから固形飼料摂取への移行を引き起こすDA拮抗薬の投与量は、総食物摂取量に影響を与えたり、自由摂取選択試験でこれら2つの特定の食物間の好みを変えたりすることはありません（Salamone et al。、1991; Koch et al。、2000） 対照的に、フェンフルラミンとカンナビノイドCB1拮抗薬を含む、異なるクラスの食欲抑制剤Salamone et al。、2007; Sink et al。、2008）、レバーを押すのを抑制した用量で固形飼料摂取量を増やすことができなかった。 DA拮抗作用の効果とは対照的に、強化剤の切り下げの一種であるプレフィードは、レバー押しと固形飼料摂取量の両方を減少させました。Salamone et al。、1991） これらの結果は、DA感染との干渉が主な食品の動機づけや摂取量を単純に減少させるのではなく、代わりに異なる反応を通して得られる代替食品源間の反応配分を変更することを示している。 これらの行動上の影響は側坐骨DAに依存しており、側腹部DAの枯渇およびDの局所注入によって生じる。1 またはD2 側坐核または殻へのファミリーアンタゴニストSalamone et al。、1991; Koch et al。、2000; Nowend et al。、2001; Farrar et al。、2010; Mai et al。、2012).
努力関連の選択を研究するためにT迷路法も開発されています。 この課題のために、迷路の2つの選択アームは異なる強化密度（例えば、4対2食品ペレット、または4対0）をもたらし、そしてある条件下では、より高密度の食品強化を有するバリアがアームに配置される。努力関連の課題を課すSalamone et al。、1994） 高密度の腕がその場に障壁を持ち、障壁のない腕がより少ない強化剤を含むとき、DAの枯渇または拮抗作用は高コスト/高報酬アームの選択を減らし、低コスト/低報酬アームの選択を増やす（Salamone et al。、1994; Denk et al。、2005; Pardo et al。、2012; Mai et al。、2012） 迷路に障壁がない場合、げっ歯類は高強化密度群を好み、DA受容体拮抗作用も側坐傷のDA枯渇もそれらの選択を変えなかった（Salamone et al。、1994） バリアを有するアームがＸＮＵＭＸペレットを含有したが、他のアームがペレットを含有しなかった場合、側腹部ＤＡ枯渇を有するラットは依然として高密度アームを選択し、バリアを上がり、そしてペレットを消費した。 マウスを用いた最近のT字型迷路試験では、ハロペリドールは障壁を持つ腕の選択を減らしたが、両腕に障壁がある場合、この薬は選択に影響を及ぼさなかった（Pardo et al。、2012） したがって、ドーパミン作動操作は強化の規模に基づいて嗜好を変えず、そして腕の嗜好に関連する差別、記憶、または器械学習過程に影響を及ぼさなかった。 Bardgett et al。、2009 この研究では、ラットがその群を選択した各試行で、迷路の高密度群の食物の量が減少した。 Dの管理によって工数割引が変更された1 とD2 これは、ラットが低強化/低コスト群を選択する可能性を高めた。 アンフェタミンの投与によるDA伝達の増加はSCH23390およびハロペリドールの効果をブロックし、またDA強化ノックダウンマウスを用いたオペラント選択研究と一致する高強化/高コスト群の選択に対するラットの偏りも示した（Cagniard et al。、2006).
この分野における重要な問題の1つは、DA伝達障害のある動物が、努力関連の作業における作業要件、または時間遅延などの他の要因（例えば、 Denk et al。、2005; ワナト他、2010年） 全体的に見て、遅延割引に対するDA拮抗作用の効果は、かなり複雑であることが証明されています（Wade et al。、2000; Koffarnus et al。、2011）、及び Winstanley et al。、2005 同僚のDAの減少は延滞割引に影響を及ぼさなかったと報告した。 Floresco et al。、2008 DA拮抗薬ハロペリドールは、遅延に対する反応に対する薬物の効果を抑制したとしても、努力割引を変更することを証明した。 若林ほか、2004年 側坐核Dの遮断が見つかりました1 またはD2 受容体は、強化を受けるためにますます長い時間間隔を待つことを含む漸進的な間隔スケジュールでパフォーマンスを損なうことはありませんでした。 さらに、時間間隔要件に比率要件が添付されている強化のタンデムスケジュールを使用した研究では、側坐核のDA枯渇により、動物は追加の比率要件に対してより敏感になりますが、30〜120秒の時間間隔要件に対して動物は敏感になりません（Correa et al。、2002; Mingote et al。、2005).
要約すると、げっ歯類におけるT迷路およびオペラント選択研究の結果は、低用量のDA拮抗薬および側坐核のDA枯渇は原動力および強化の基本的な側面をそのままにしておくが、それでも行動活性化を減少させて動物に道具を再割り当てさせるタスクの応答要件に基づいて応答を選択し、強化を取得するための低コストの選択肢を選択します（Salamone et al。、2007, Salamone et al。、2012） 中脳辺縁系DAは他の伝達物質を含む行動活性化および努力関連機能を調節するより広い回路の一部であることをかなりの証拠が示している（アデノシン、GABA; Mingote et al。、2008; Farrar et al。、2008, Farrar et al。、2010; Nunes et al。、2010; Salamone et al。、2012）脳領域（側底扁桃体、前帯状皮質、淡蒼球。 Walton et al。、2003; フローレスコとゴッドシャリフィ、2007; Mingote et al。、2008; Farrar et al。、2008; ホーバーアンドサマー、2009).
食欲動機づけにおける中辺縁DAの関与：DAシステムの動的活動
側坐核のDA放出または腹側被蓋DAニューロンの活動は食物などの正の強化物質の提示によって刺激されると時々言われるが、食欲刺激に対する中脳辺縁系DAの反応を記述する文献は実際には非常に複雑である（ホーバー、2010） 一般的な意味では、食品の提示はDAニューロン活動を増加させるのか、それともDA放出を妨げるのか？ 広範な条件にわたって、そして動機づけられた行動のさまざまな段階を通して、どの段階または動機づけの側面が、ドーパミン作動性活動の喚起に密接に関連していますか？ これらの質問に対する答えは、測定の時間スケール、および研究されている特定の行動条件によって異なります。 DA活動の変動は複数の時間スケールにわたって起こる可能性があり、「相性」活動と「持続性」活動の間で区別がよく行われます（グレース、2000; Floresco et al。、2003; 後藤とグレース、2005） 電気生理学的記録技術は、推定上のDAニューロンの速い位相活動を測定することができる（例えば、 シュルツ、2010ボルタンメトリー法（例えば、高速サイクリックボルタンメトリー）は、細胞外ＤＡの急速な位相変化であるＤＡ「過渡現象」を記録する。これは、ＤＡニューロン活動のバーストからの放出を表すと考えられる（例えば、 Roitman et al。、2004; Sombers et al。、2009; ブラウン他、2011年） DA放出の急速な位相変化は、DAニューロンの発火とは比較的無関係であり得、代わりにシナプス前ニコチン性受容体機構を通してDA放出を促進するコリン作動性線条体介在ニューロンの同時発火を反映し得ることも示唆されている。ライス他、2011年; Threlfell et al。、2012; SurmeierとGraybiel、2012） 一方、微小透析法は、電気生理学またはボルタンメトリーと比較してより長い時間および空間単位にわたって統合された放出および取り込みメカニズムの正味の効果を表す方法で細胞外DAを測定する（例えば、 ホーバー、2010） このように、微量透析法は「強直性」DAレベルを測定することがしばしば示唆されています。 それにもかかわらず、微量透析は、数分かけて起こる細胞外DAの行動または薬物関連の変動（例えば、増加に続いて減少）を測定することができるという事実を考慮すると、話すために「高速相」という用語を使用することがおそらく最も有用である。電気生理学またはボルタンメトリーで測定できるDA関連活性の急速な変化、および微量透析法で測定されたより遅い時間スケールで起こる変化を参照した「遅い位相」（例えば、 ホーバー、2010; セゴビア他、2011年).
電気生理学的研究は、新規または予想外の食品強化剤の提示は、推定腹側被蓋DAニューロンの活動の一時的な増加を伴うことを示したが、この効果は定期的な提示または訓練による反復暴露で消えることを示した（Schultz et al。、1993; シュルツ、2010） DA放出における急速な位相変化を測定するためのボルタンメトリー法の使用 Roitman et al。、2004 訓練された動物では、レバーを押すとショ糖の送達が起こるという合図の刺激への曝露はDAの過渡現象の増加を伴うことを示したが、ショ糖強化剤の実際の提示はそうではなかった。 によって同様の発見が何年も前に報告されました 西野ほか、1987彼はサルの自由操作型固定比率レバープレスを研究し、推定腹側被蓋DAニューロンの活動が訓練を受けた動物のレバープレス中に増加したが実際に強化剤提示中に減少することを観察した。 予測されていない食物配達、および食物配達を予測した合図の提示は、側坐核コアのボルタンメトリーによって測定されるように、速い位相信号伝達を増加させた（ブラウン他、2011年） DiChiaraらは、マイクロダイアリシスによって測定したところ、新規の口当たりの良い食物への曝露が側坐核の殻の細胞外DAを一時的に増加させることを示したが、この反応は急速に慣れた（例えば、 Bassareo et al。、2002） 最近のマイクロダイアリシス論文は、以前に暴露されたラットへの高炭水化物食物強化剤の提示が側坐核または殻の細胞外DAにいかなる変化も生じさせなかったことを示しました（セゴビア他、2011年） これとは対照的に、固定レシオレバーを押すことの獲得と維持の両方が、DA放出の増加と関連していた（セゴビア他、2011年） DA関連シグナル伝達のマーカー（c-FosおよびDARPP-32）を測定した場合にも同様のパターンが示された（セゴビア他、2012年） まとめると、これらの研究は、口当たりの良い食品のそれを含むそれ自体の食品の提示が広範囲の条件にわたって一様にDA放出を増加させるという考えを支持しない。
それにもかかわらず、DA伝達の増加は、食物などの天然の強化剤に関連する刺激の提示、または機器の動作の実行に関連していることをかなりの証拠が示しています。 これは微小透析を含む研究で見られました（ソコロフスキとサラモン、1998; Ostlund et al。、2011; ホーバー、2010; セゴビア他、2011年ボルタンメトリー（）Roitman et al。、2004; ブラウン他、2011年; Cacciapaglia et al。、2011）、および無料のオペラント反応中の電気生理学的記録（西野ほか、1987; Kosobud et al。、1994). Cacciapaglia et al。、2011 ボルタンメトリーによって測定される側坐核の速い位相性DA放出は、増強剤の有効性を示唆する合図の開始中に発生し、レバープレスが反応し、そしてこの失神ニューロンの興奮性効果はバースト発火の不活性化によって鈍くなった腹側被蓋DAニューロン。 さらに、かなりの量の電気生理学的研究が、一次強化因子に関連する刺激の提示を含む推定腹側被蓋DAニューロンにおけるバースト発火を活性化する条件、ならびに一次強化因子に対してより高い強化値を有する条件を同定した。以前の経験によってもたらされた期待（Schultz et al。、1997） 後の観察は、DAニューロン活動がいくつかの学習モデルによって記述される一種の予測誤差信号を表すことができるという仮説を導きました（例えば、 レスコラとワーグナー、1972） 推定DAニューロンにおける活動のこのパターンは、強化学習モデルにおける高速位相DAシグナル伝達の関与についての正式な理論的基礎を提供している（Schultz et al。、1997; 2005のバイエルとグリマー; Niv、2009; シュルツ、2010).
本論文の主な焦点は動機づけの異なる側面に対するドーパミン作動操作の影響にあるが、干渉する条件の影響を解釈するための速い位相性および遅い位相性（すなわち、「持続性」）シグナル伝達の重要性を考慮することは有用である。 DA伝送付き。 ドーパミン作動性活性の異なる時間スケールは、非常に異なる機能を果たす可能性があり、したがって、特定の操作の効果は、それが速いまたは遅い位相性活性またはDAのベースラインレベルを変えているかどうかに大きく依存し得る。 研究者達は様々な薬理学的または遺伝的操作を用いて、より遅い時間スケールで速い位相性DA活性対DA放出に異なる影響を与える（Zweifel et al。、2009; パーカー他、2010年; グリーダー他、2012年これらの操作は異なる行動的影響を及ぼし得ることを報告している。 例えば、 グリーダー他、2012年 は、位相性DA活性との選択的干渉が、ニコチンの単回急性用量からの離脱を防ぎ、慢性ニコチンからの離脱を防がないような条件付き場所嫌悪の発現を妨げることを示した。 対照的に、D2受容体の遮断は、慢性的な、しかし急性の禁断症状の間の条件付き嫌悪感の発現を損なった。 Zweifel et al。、2009 VTA DAニューロンのバースト発火を鈍くしたNMDA受容体の選択的遺伝子不活性化は、キュー依存性の欲求学習の獲得を損なったが、プログレッシブレシオスケジュールでの食物強化のための作業の行動を混乱させなかった。 実際、急速な位相性DA活性が損なわれた動物では、DAに関連した行動機能がいくつか維持されています（Zweifel et al。、2009; Wall et al。、2011; パーカー他、2010年） これらの所見は、速い相活動の研究からの情報をDA拮抗作用または枯渇の影響に焦点を合わせるものと統合することに意味を持つ。 まず第一に、彼らは人が電気生理学やボルタンメトリーの研究で生み出された概念から一般化することに慎重にならなければならないことを示唆しています。 DA伝送を中断します。 さらに、それらは、中辺縁系DAニューロンの急速な位相活動の研究は、DA活動を急速に増減させる、あるいは個別のDA信号を提供する条件を明らかにするかもしれないがタイムスケールまたはDA伝送の中断によって損なわれたもの。
食欲の器械学習における中脳辺縁系および新線条体メカニズムの関与
動機づけを他の構成要素と区別するために動機づけを定義することができるが、行動特性または動機づけの神経基盤のいずれかを十分に議論する際に、関連する機能も考慮すべきであることを認識すべきである。 脳には、中心的な心理学的機能を離散的で重ならない神経系にきちんと分離するボックスアンドアローダイアグラムまたは境界がありません。 したがって、動機付けプロセスと恒常性、アロスタシス、感情、認識、学習、強化、感覚、運動機能などの他の機能との関係を理解することが重要です。サラモン、2010） 例えば、 パンクセップ、2011 脳内の感情的ネットワークが、シーク、激怒、パニックなどのプロセスに関与する動機づけシステムとどのように複雑に絡み合っているかを強調した。 さらに、探求/道具的な行動は、刺激の感情的または動機付けの性質によって影響されるだけでなく、もちろん、学習プロセスによっても影響されます。 動物は特定の強化された結果に関連している特定の器械的な反応をすることを学ぶ。 器械的条件付けの連想構造の重要な部分として、生物はどの行動がどの刺激につながるかを学ばなければなりません（すなわち、行動 - 結果連合）。 このように、動機づけ機能は、運動機能、認知機能、感情的機能、および他の機能と絡み合っている（Mogenson et al。、1980） 本総説は天然強化剤の動機づけにおける中辺縁系DAの関与に焦点を当てているが、それは道具学習における中辺辺系DAの推定上の関与についての簡単な議論を有することも有用である。
側坐核DAが強化学習を媒介するか、またはオペラント反応と強化物質の送達との関連付けの根底にあるシナプス可塑性プロセスに批判的に関与していることを証明することは比較的簡単であると考えることができる。 しかし、この分野の研究は、上記の動機付け研究と同じくらい解釈が困難で複雑です。 例えば、 スミスローとケリー、2000 DA Dの同時封鎖を示した1 側坐核の核内のNMDA受容体は、機器のレバー押しの獲得を遅らせた。 さらに、記憶の統合に影響を与えるポストセッション操作も、インストルメンタルレバーを押す操作の獲得に影響を与えました。Hernandez et al。、2002） それにもかかわらず、側坐核および器械学習に関する文献のレビューでは、 Yin et al。、2008 同氏は、「本人の学習は道具的な学習にとって必要でも十分でもない」と結論付けた。 Belin et al。、2009 側坐核コアの病変および薬物操作は、自然刺激によって強化された器械的行動の獲得に影響を与える可能性があると述べたが、側坐核および他の脳構造の「正確な心理的寄与」は依然として不明であると述べた。 細胞体病変、DA拮抗薬、またはDA枯渇が、場所の好み、レバー押しの獲得、または他の手順などの手順で学習関連の結果に影響を与える可能性があることを示す多くの研究がありますが、これ自体は側坐核ニューロンまたは中脳辺縁系DA伝達は、器楽学習の根底にある特定の関連に不可欠です（Yin et al。、2008） 器械学習に関連した具体的な効果は、薬理学や病巣の研究では行われないことが多い、強化剤の切り下げや偶発的な分解の影響を評価することによって証明できます。 このことを念頭に置いて、側坐核のコアまたはシェルのいずれかにおける細胞体の病変が偶発性分解に対する感受性を変化させなかったことに注意することが重要です。Corbit et al。、2001). レックスアンドホーバー、2010 側坐核DAの枯渇を伴うラットは依然として強化因子の切り下げに敏感であることを発見し、したがって側坐核のコアDAはそれゆえ行動 - 結果の関連付けをコード化するために重要ではないかもしれないことを示唆した。 側坐骨DAが応答と強化筋との関連に重要であるかどうかは明らかではないが、かなりの証拠が、側坐核DAがパブロフ的アプローチおよびパブロフ的手段移行に重要であることを示している（パーキンソン他、2002年; ワイベルアンドベリッジ、2000; Dalley et al。、2005; レックスアンドホーバー、2008, レックスアンドホーバー、2010; Yin et al。、2008） そのような効果は、条件付き刺激が機器の反応に活性化効果を及ぼすことができるメカニズムを提供することができます。Robbins and Everitt、2007; Salamone et al。、2007上記のように）。 条件付き刺激の活性化または喚起効果は、すでに獲得した器械的反応を増幅する要因となり得るが、反応出力および行動の変動性を増加させることによって獲得を促進するように作用し得る。 最近の論文は腹側被蓋DAニューロンの光遺伝学的刺激はそれ自体では機器のレバー押しの積極的な強化を提供せず、食物摂取に影響を与えなかったが、獲得中の能動レバーへの食品強化レバー押しの出現を増幅し強化することを示した以前に消滅したインストルメンタルレスポンスの出力（Adamantidis et al。、2011).
興味深いことに、DA Dのノックアウトにもかかわらず1 受容体はパブロフアプローチ行動の獲得を鈍くし、NMDA受容体のノックアウトは、食物関連合図の提示によって引き起こされる速い位相DA放出の3倍の減少をもたらし、パブロフアプローチ行動の獲得を遅らせなかった（パーカー他、2010年）。 これは、速い段階的なDAリリースと学習の関係が不確かなままであることを示しています。 将来の研究では、強化学習を直接評価する手順（つまり、強化者の切り下げと不測の事態の悪化）を使用して、高速フェーズDAシグナリングに影響を与える操作の影響を調べる必要があります。 さらに、高速相性DA活動の抑制につながる遺伝的および薬理学的方法は、行動活性化および動機付けの努力に関連する側面に対するそれらの作用についてさらに評価されるべきである。
嫌悪動機づけおよび学習における中辺縁DAの関与：DAシステムの動的活動
DA文学のいくつかの記事のざっと見直しは、学習と動機の嫌悪的側面を排除するために、中辺縁系DAが快楽の過程、食欲の動機づけ、および強化関連の学習に選択的に関与しているという印象を残すかもしれません。 しかし、そのような見方は文献とは異なるものになるでしょう。 上記のように、かなりの証拠は、側坐骨DA伝達が刺激に対する快楽反応を直接媒介しないことを示している。 さらに、中辺縁系DAが嫌悪的動機づけに関与しており、嫌悪的学習手順における行動に影響を及ぼし得ることを示す非常に大規模な文献がある。 微量透析法で測定すると、多くの異なる嫌悪条件（例えば、ショック、テールピンチ、拘束ストレス、嫌悪条件刺激、嫌悪薬、社会的敗北）によってDA放出が増加する可能性がある（McCullough et al。、1993; Salamone et al。、1994; Tidey and Miczek、1996; ヤング、2004） 長年にわたり、腹側被蓋DAニューロン活性は嫌悪刺激によっては増加しないと考えられていた。 しかし、最近の研究では、推定または同定されたDAニューロンの電気生理学的活性は、嫌悪またはストレスの多い条件によって増加することが証明されています（Anstrom and Woodward、2005; Brischoux et al。、2009; 松本と彦坂、2009; Bromberg-Martin et al。、2010; シュルツ、2010; Lammel et al。、2011） が Roitman et al。、2008 嫌悪的な味覚刺激（キニーネ）は側坐核のDA過渡現象を減少させると報告しました、 Anstrom et al。、2009 電気生理学およびボルタンメトリーの両方によって測定されるように、社会的敗北ストレスが速い位相性DA活性の増加を伴うことを観察した。 食欲刺激と嫌悪刺激に異なって反応する別々のDAニューロンがあるかどうか、そしてどの割合のニューロンがそれぞれに反応するかについては不確実性が残っていますが、中斜辺縁DA活性が少なくともいくつかの嫌悪条件によって増強され得るという疑いはほとんどないようですヘドニアや積極的な強化に特に結びついていません。
数十年前にさかのぼる大量の証拠（Salamone et al。、1994）そして最近の文学を続ける（フォーレ他、2008年; Zweifel et al。、2011ＤＡ送信との干渉は、嫌悪的に動機付けられた行動の獲得または実行を損なう可能性があることを実証している。 実際、何年もの間、DA拮抗薬は回避行動を鈍くする能力に部分的に基づいて抗精神病薬活性のための前臨床スクリーニングを受けています（Salamone et al。、1994） 側坐骨DAの枯渇は、ショック回避レバーを押すことを損ないます。McCullough et al。、1993） DA拮抗薬の全身または側坐内注射も、場所嫌悪および味覚嫌悪の獲得を混乱させる（アクアとディ・キアラ、1994; Fenu et al。、2001）だけでなく、恐怖条件付け（井上ほか、2000年; ペッツェとフェルドン、2004). Zweifel et al。、2011 は、急速な位相性DA放出を減少させるように作用するNMDA受容体のノックアウトが、手がかり依存性恐怖条件付けの獲得を損なったと報告した。
人間の研究はまた、嫌悪的な動機づけおよび学習の側面における腹側線条体の役割を証明した。 心的外傷後ストレス障害を有する退役軍人は、嫌悪的な刺激の提示に反応して腹側線条体／側坐核の血流の増加を示した（すなわち、戦闘音。 Liberzon et al。、1999） 人間のイメージング研究は、fMRIによって測定された腹側線条体BOLD応答は、刺激が報酬的事象または嫌悪的事象を予測したかどうかにかかわらず、予測誤差に応じて増加することを示している。Jensen et al。、2007そして、その嫌悪的な予測エラーは、DA拮抗薬ハロペリドールによってブロックされた（Menon et al。、2007). バリキ他、2010年 正常な被験者では、痛みを伴う熱刺激の開始と相殺の両方に対して、相性のBOLD反応が起こったと報告されています。 Delgado et al。、2011 腹側線条体のBOLD応答は、一次嫌悪刺激（ショック）に対する嫌悪条件付けと金銭的損失の間に増加することを示しました。 ヒトのDA放出を評価するためにinvivoラクロプライド変位の測定値を取得したPET研究は、心理社会的ストレスへの曝露がコルチゾール放出の増加と相関する方法で腹側線条体の細胞外DAのマーカーを増加させたことを報告しました（Pruessner et al。、2004） したがって、人間のイメージング研究も腹側線条体とその中脳辺縁系DA神経支配は嫌悪刺激だけでなく食欲刺激に反応することを示しています。
まとめと結論
要約すると、「ヘドニア」のメディエーターとしてのDAに関する伝統的な考え方、およびDA伝達を「報酬」（および「報酬」と「ヘドニア」）と同一視する傾向は、動機付けの特定の側面におけるドーパミン作動性の関与に重点を置いています。行動活性化、努力の行使、手がかりに基づくアプローチ、イベント予測、パブロフのプロセスなど、学習関連のプロセス（図2）。 側坐核におけるDA伝達は、味覚に対する快楽反応性に強力な影響を及ぼさず、主要な食物の動機または食欲を媒介するようにも見えません（ベリッジとロビンソン、1998; サラモンとコレア、2002; Kelley et al。、2005; Barbano et al。、2009） さらに、ドーパミン作動操作は学習課題について訓練された動物の行動結果に影響を与える可能性があるが、側臥位DAが器械的行動と強化結果との関連を含む器械学習の特定の側面にとって重要であるという強力な証拠はない。Yin et al。、2008） それにもかかわらず、側坐DAは明らかに嫌悪的および嫌悪的動機の側面にとって重要である（Salamone et al。、2007; CabibとPuglisi-Allegra、2012）少なくとも一部はPavlovianのアプローチおよびPavlovianから楽器への移行を含むプロセスを通じて学習プロセスに参加する。Yin et al。、2008; Belin et al。、2009） 側坐核のDA伝達への干渉は、食物配達を予測する手がかりによって刺激されるパブロフアプローチアプローチの獲得を鈍くし、そして嫌悪刺激を予測する手がかりによって誘発される回避反応を損なう。 側坐骨DAの枯渇または拮抗作用は、条件刺激の活性化効果を低下させ、動物を仕事関連の機器反応コスト（例：大きな比率を必要とする比率スケジュールの出力、バリアクライミングなど）に非常に敏感になる。 Salamone et al。、2007, Salamone et al。、2012; Barbano et al。、2009）。 したがって、側坐核DAは、動機付けの側面、および目標指向の行動の規制に明確に関与していますが、単純な「報酬」という言葉では伝えられない、かなり具体的で複雑な方法で関与しています。 一部の器械的タスクは、中脳辺縁系DAによって維持される機能（例えば、動機付けの活性化の側面、努力の行使）を利用するため、中脳辺縁系DAの障害は、他の積極的に強化されたタスク、または一次食品の測定に応答しながら、これらのタスクのパフォーマンスに容易に影響しますモチベーションはそのまま残されます。
ここ数年で浮かび上がってきたのは、新線条体（すなわち背側線条体）とそのDA神経支配は、側坐核よりも器械的関連の処理に明確に関連しているように見えることです（Yin et al。、2008） 背内側の線条体の病変は、動物を強化剤の切り下げと偶発的分解の両方に対して鈍感にした（Yin et al。、2005） 背側線条体における細胞体病変およびDA枯渇の両方が習慣形成を損なうことが示されている（Yin et al。、2004; フォーレ他、2005年） 習慣形成における新線条体の関与は、行動シーケンスの発達または道具的行動の構成要素の「塊」化の促進における大脳基底核の仮定された役割に関連し得る（グレイビール、1998; 松本ほか、1999年）。 習慣形成を調節する新線条体メカニズムへの機器応答の腹側線条体調節からの移行があるという考えは、薬物中毒のいくつかの特徴の説明を提供するために広く採用されてきました（ Belin et al。、2009）、また、天然強化剤の効果を理解するために関連しています（セゴビア他、2012年） しかし、これに関連して、器械学習またはパフォーマンスの側面における側坐核DAの関与、または行動 - 結果連合または習慣形成のコード化の調節における新線条体DAの関与がこれらを意味するのではないことを強調することは有用である。効果は、主な動機や食物などの天然の強化剤に対する食欲に対する作用によって媒介されます。 例えば、 スミスローとケリー、2000 Dの複合注射が1 食物強化レバー押しの獲得を損なう用量でのアンタゴニストおよびＮＭＤＡアンタゴニストは食物摂取に影響を及ぼさず、そしてこの結果をこの操作の一般的な動機づけ効果の欠如を実証すると解釈した。 さらに、背側新線条体におけるDA伝達との干渉は習慣形成を損なうことが示されたが、目標指向の（すなわち動機付け的に駆動された）反応は無傷のままである（フォーレ他、2005年）。 したがって、習慣形成における新線条体DAの関与は、一次食物動機または食欲のドーパミン作動性媒介の証拠を提供しない。 実際、食物摂取は腹外側新線条体のDA枯渇によって最も大きく影響され、これらの障害は摂食速度と摂食中の前足の使用に影響を与える運動機能障害に関連しており、パーキンソン症候群の安静時振戦の特徴を持つ口腔振戦の誘発と並行して発生します身震い （Jicha and Salamone、1991; Salamone et al。、1993; コリンズ-プライノ他、2011年).
側坐核のDAは、ヘドニアや一次食品の動機と食欲の単純なマーカーではありませんが、この核を通過する情報の複数のチャネルを調節しているようであり、動機の側面に関連するさまざまな行動プロセスに関与しています。 何十年もの間、研究者は、大脳基底核構造が感覚運動機能の調節因子として作用することを示唆してきました。これは、大脳基底核への干渉が単純な麻痺または運動機能障害を引き起こすことを意味するのではなく、側坐核を含むこれらの構造が関与するという考えに言及しています。感覚入力が行動出力に与える影響のゲーティング（つまり、しきい値処理）。 同様に、 Mogenson et al。、1980 同僚は数年前、側坐核が「大脳辺縁系運動」インターフェースとして機能し、感情と認知に関与する大脳辺縁系領域と行動出力を調節する神経回路との間のリンクを提供することを示唆しました。 複数の情報源からのかなりの証拠は、側坐核が、脳のさまざまな運動領域に向かう途中でさまざまな皮質または辺縁領域から通過する情報のゲート、フィルター、または増幅器として機能することを示しています（例： Roesch et al。、2009） 電気生理学的研究およびボルタンメトリー研究は、側坐核がDAによって調節されるタスク特異的ニューロンの集合体および微小回路に組織化されていることを示している（オドネル、2003; CarelliとWondolowski、2003; Cacciapaglia et al。、2011). Roesch et al。、2009 側坐核ニューロンは、意思決定中に発生する運動出力の特徴（すなわち、反応速度または選択）と予想される報酬の価値に関する情報を統合すると報告した。 DAリリースは、価値のある費用支出のしきい値を設定することがあり、状況によっては、リソースの利用を促進するための日和見主義的な推進力となる可能性があります。フィールズ他、2007年; Gan et al。、2010; Beeler et al。、2012） この提案は、特に費用対効果の意思決定の観点から、道具的行動の行動経済学における付随するDAの関与の提案と一致している。Salamone et al。、2007, Salamone et al。、2009).
上述したように、生物は典型的には障害物または制約によって主要な動機づけ刺激または目標から分離されている。 別の言い方をすると、やる気を起こさせる行動に従事するプロセスは、有機体が自分自身と動機付けに関連する刺激との間の「心理的距離」を克服することを必要とするということです。 心理的距離の概念は心理学における古い考えです（例： ルーウィン、1935; シェパード、1957; LibermanとForster、2008）心理学のさまざまな分野（例：実験的、社会的、人格など）で、さまざまな理論的意味合いを持っています。 本文脈では、それは単に物や出来事が直接存在したり経験されたりしないという考えへの一般的な言及として単に使用され、それ故に生物は多次元（例えば物理的距離、時間、確率、機器の要求）に沿って分離されるこれらのオブジェクトまたはイベント 様々な意味で、中辺縁系DAは、動物を心理的距離を横切ってそれらを目的物や出来事から切り離すことを可能にする橋として機能します。 複数の研究者がこれをさまざまな方法で表現したり、プロセスのさまざまな側面を強調したりしています（エブリットとロビンズ、2005; Kelley et al。、2005; Salamone et al。、2005, Salamone et al。、2007, Salamone et al。、2009; フィリップス他、2007年; ニコラ、2010; レックスアンドホーバー、2010; パンクセップ、2011; Beeler et al。、2012; 図2）を参照してください。ただし、行動活性化、器械的行動中の努力の行使、パブロフから器械的伝達、条件刺激への反応、イベント予測、柔軟なアプローチ行動、シーク、エネルギーなど、側坐核DAが関係している機能の多く支出と規制はすべて、動物が障害を克服し、ある意味で心理的な距離を超越する能力を促進するために重要です。 全体として、側坐核DAは、条件付き刺激によって誘発または維持される能動的な器具反応を実行するために重要です（サラモン、1992）一次補強がない場合に、時間をかけて器械的な対応をする努力を維持するため。Salamone et al。、2001; サラモンとコレア、2002そして、費用便益分析に基づいて強化を獲得するために選択された器械的反応に制約を設定することによって、行動資源の配分を規制するため。Salamone et al。、2007, Salamone et al。、2012; Hernandez et al。、2010).
翻訳および臨床的意義
上記で検討した動物研究と並行して、ヒトを用いた実験的および臨床的研究もまた、腹側および背側線条体DAのいくつかの動機づけ機能を解明し始め、それらの潜在的な臨床的意義を示している。 イメージングおよび薬理学的方法を用いたこのヒトに関するこの新たな研究は、線条体系全般、特にDAが器械的行動、強化の期待、行動的活性化、および努力の側面に関与しているという考えと一致する結果を生み出した。関連プロセス Knutson et al。、2001 側坐核のfMRI活性化は、ギャンブルのタスクを実行している人々に明らかでしたが、活動の増加は、金銭的報酬の実際の提示ではなく、報酬の予測または予測に関連していると報告しました。 O'Doherty et al。、2002 グルコース送達の予測は中脳および線条体DA領域におけるfMRI活性化の増加と関連していたが、これらの領域はグルコース送達に応答しなかったことを観察した。 最近のイメージング研究は、費用対効果の意思決定に腹側線条体を関与させている（Croxson et al。、2009; Botvinick et al。、2009; Kurniawan et al。、2011). Treadway et al。、2012 人間の努力の行使の個人差は線条体DA伝達のイメージングマーカーと関連していたことを発見しました。 加えて、 Wardle et al。、2011 アンフェタミンは、特に報酬の確率が低い場合に、報酬を得るために努力する人々の意欲を高めたが、努力を行使する意欲に対する報酬の大きさの影響を変えなかったことを示した。 最近のイメージングペーパーは、貪欲に動機付けられた行動の線条体表現を強化するL-DOPAの用量が強化値の神経表現に影響を与えなかったことを示しました（Guitart-Masip et al。、2012） 別の最近の報告では、人間のモチベーションと感情のさまざまな側面を切り離すためのカテコールアミン操作の能力について説明しています（Venugopalan et al。、2011） この研究では、たばこ喫煙へのアクセスが強化剤として使用され、研究者らはフェニルアラニン/チロシン枯渇を伴うカテコールアミン合成を一時的に阻害することによってDA伝達を操作した。 カテコールアミン合成の阻害は、タバコについての自己申告渇望または喫煙誘発性快楽反応を鈍くしなかった。 それにもかかわらず、それは紙巻たばこ強化のための漸進的な比率のブレークポイントを低くし、これはDA合成が減少した人々がたばこのために働く意欲の低下を示したことを示している。 さらに、イメージング研究は、ヒト側坐核/腹側線条体が食欲刺激に反応するだけでなく、ストレス、嫌悪、および過覚醒/過敏にも反応することを証明しています（Liberzon et al。、1999; Pavic et al。、2003; Phan et al。、2004; Pruessner et al。、2004; Levita et al。、2009; Delgado et al。、2011） まとめると、これらの研究は、動物モデルから得られた知見と人間の研究から得られた知見との間に、中線条体DAシステムの多くの動機付け機能に関して、多くの類似点があることを示唆している。
DAについての概念が進化し続けるにつれて、DAの行動機能に関する研究は、鬱病、統合失調症、薬物乱用、および他の障害を有する人々において見られる動機付け機能障害の臨床的調査にとって重大な意味を持つであろう。 ヒトにおいて、行動活性化プロセスの病理学的側面はかなりの臨床的意義を有する。 疲労、無関心、無力（すなわち、自己申告によるエネルギー不足）、および精神運動遅滞は、うつ病の一般的な症状です（マリンら、1993; Stahl、2002; Demyttenaere et al。、2005; Salamone et al。、2006また、同様の動機付け症状は、統合失調症（すなわち「失意」）、覚醒剤禁断症状などの他の精神障害または神経障害にも存在し得る。Volkow et al。、2001パーキンソニズム（）フリードマン他、2007年; ショア他、2011年）、多発性硬化症（ラピエールアンドハム、2007）および感染性または炎症性疾患（Dantzer et al。、2008; ミラー、2009） 動物とヒトの両方の研究からのかなりの証拠は、中辺縁系および線条体のDAが動機のこれらの病理学的側面に関与していることを示している。Schmidt et al。、2001; Volkow et al。、2001; Salamone et al。、2006, Salamone et al。、2007, Salamone et al。、2012; ミラー、2009; トレッドウェイとザルド、2011） メンタルヘルス研究における最近の傾向は、伝統的な診断カテゴリへの重点を減らすことであり、代わりに特定の病理学的症状を媒介する神経回路に焦点を当てることである（すなわち、研究領域基準アプローチ。 モリスとカスバート、2012）。 DAの動機付け機能に関する継続的な研究は、精神病理学における動機付け症状のいくつかの根底にある神経回路に光を当て、複数の障害にわたって有用なこれらの症状の新しい治療法の開発を促進する可能性があります。
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