中毒：報酬感度の低下と期待感度の上昇が共謀して脳の制御回路を圧倒する（2010）

概要

最近の25年の神経科学研究は、依存症が脳の病気であるという証拠を生み出しました。そして、中毒の個人に同じような基準の医療を支持するための強力な論拠を提供します。糖尿病 実際、依存症に関する研究は、習慣性物質の持続的な虐待から生じることがある一連の出来事と長期にわたる続発症を明らかにし始めました。 これらの研究は、繰り返しの薬物使用がどのようにして重要な分子や脳回路を標的にし、最終的には感情、認識および行動の根底にある高次プロセスを混乱させることができるかを示しています。 我々は、依存症が脳内の機能不全の周期の拡大によって特徴付けられることを学びました。 障害は通常、報酬を処理する進化的により原始的な脳の領域から始まり、その後、より複雑な認知機能を担う他の領域に移ります。 このように、中毒者は報酬に加えて、学習（記憶、コンディショニング、慣れ）、実行機能（衝動抑制、意思決定、遅延満足）、認知意識（傍受）、さらには感情（気分およびストレス反応）において深刻な混乱を経験することがある。関数。

陽電子放出断層撮影（PET）を使用した脳画像研究の結果から主に引き出して、我々は薬物依存症の最終結果として現れる中毒に従って、薬物の慢性的な乱用の影響を受ける重要な脳回路を紹介します。これらの回路の中および間で不均衡な情報処理。 これらの段階的な適応型（神経可塑性）脳プロセス、およびそれらの可能性に影響を与える生物学的および環境的脆弱性要因の徹底的な理解は、依存症と闘うためのより効果的な予防および治療アプローチの開発にとって重要です。

中毒には、高いが短時間のドーパミンバーストが必要です

中毒は、何よりもまず、脳の報酬系の病気です。 このシステムは、情報を中継するための主要な通貨として神経伝達物質ドーパミン（DA）を使用します。 Brain DAは、顕著性に関する情報の処理において重要な役割を果たします[1, 2これは、報酬を調整または影響を与える能力の中心にあります。3, 4]、報酬の期待[5]、モチベーション、感情、そして喜びの気持ち。 脳の腹側線条体におけるDAの一時的な放出は、十分ではありませんが、報酬の感覚を生み出す複雑なプロセスにおいて必要なイベントです。DAの増加は、被験者が経験する「高」の強度と正の関係があるようです。 条件付き応答は、薬物または薬物関連の手がかりに応答して、DAがこれらの鋭く一時的なサージとして繰り返し放出された場合にのみ誘発されます。

興味深いことに、直接的または間接的に、中毒性薬物はすべて、報酬（辺縁系）システムの重要な領域において細胞外DAの誇張されているが一過性の増加を引き起こすことによって作用する。6, 7具体的には、腹側線条体に位置する側坐核（Ｎａｃ）において。 そのようなDAサージは、自然に楽しい刺激（通常は天然の強化剤または報酬と呼ばれる）によって引き起こされる生理学的な増加に似ており、場合によっては非常に優れています。 我々が予想したように、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を用いたヒトの脳イメージング研究は、異なるクラスの薬物によって誘発されたＤＡ増加が明らかに示されている。例えば。 覚せい剤（図1A）、[8, 9]、ニコチン[10]、そしてアルコール[11]）腹側線条体内では、中毒中の多幸感（または高）の主観的な経験にリンクされている。12, 13, 14]。 ＰＥＴ研究は目覚めている人間の被験者で行うことができるので、薬物効果の主観的報告とＤＡレベルの相対的変化との間の関係をプロットすることも可能である。 ほとんどの研究は、薬物暴露後に最大のDA増加を示すもの[アンフェタミン、ニコチン、アルコール、メチルフェニデート（MPH）]も最も強い高または多幸感を報告すると報告しています（図1B).

動物と人間の研究は、薬が脳に入り、作用し、そして脳から出る速度を示しました。すなわち その薬物動態プロファイルは、その補強効果を決定するのに基本的な役割を果たす。 実際、脳内薬物動態がPETで測定されているすべての乱用薬物（コカイン、MPH、メタンフェタミン、およびニコチン）は、投与が静脈内投与の場合に同じプロファイルを示します。 すなわち人間の脳のピークレベルは、10分以内に到達します。図2Aそして、この速い摂取は「高い」と関連しています（図2B） この関係に基づいて、それは中毒性の薬ができるだけゆっくり脳に入ることを確実にすることはその強化の可能性、それ故にその乱用の責任を最小にする効果的な方法であるべきであるということになります。 我々は、コカインのようにシナプス前ニューロンへの輸送を遅らせることによってDAを増加させる覚せい剤MPHを用いてこの仮説を正確に検証する実験を計画した。すなわち DAトランスポーターをブロックすることによって、DAシグナルを拡大する。 実際、MPHの静脈内投与はしばしば陶酔感を与えますが、MPHを経口投与すると線条体のDAが増加することがわかりました。15]しかし、6から12倍の遅い薬物動態では、一般的に強化作用として認識されていません[16, 17]。 したがって、経口MPH - またはアンフェタミンの失敗[18]そのことについて - 高いを誘発することは脳へのそれらの遅い取り込みの反映である可能性が高い19]。 したがって、DAが腹側線条体で増加する速度を決定する乱用薬物が脳に入る速度とその強化効果との間に密接な相関関係が存在することを提案することは合理的です。20, 21, 22]。 言い換えれば、薬が強化効果を発揮するためには、DAを突然上げる必要があります。 これはなぜでしょうか。

神経細胞の発火の程度と持続期間に基づいて、DAシグナル伝達は2つの基本的な形態のうちの1つをとることができます：位相性または持続性。 位相性シグナリングは、高振幅および短いバースト発火を特徴とし、一方、トニックシグナリングは、典型的には低振幅およびより長期化されたまたは持続的な時間経過を有する。 この相異は重要です。乱用DAシグナル伝達は「条件付き反応」を誘発するために濫用薬物に必要であり、それは強化刺激（薬物を含む）への曝露に続く最初の神経適応の1つです。 位相シグナル伝達を条件付けと結び付ける際立った特徴の1つは、D2Rとグルタミン酸塩の関与です。 n- メチル - d- アスパラギン酸（NMDA）受容体23]。 その一方で、トニックDAシグナル伝達は、ワーキングメモリの調節および他の実行プロセスにおいて役割を果たす。 このシグナル伝達様式を位相型と区別する特徴のいくつかは、それがほとんど低親和性DA受容体（DA D1受容体）を介して作用することである。 しかし、関与するメカニズムが異なるにもかかわらず、長期にわたる薬物曝露（およびこれらの受容体を介したトニックDAシグナル伝達の変化）もまた、最終的にはコンディショニングをもたらす神経可塑性変化に関与している[25］ ＮＭＤＡおよびα−アミノ−ＸＮＵＭＸ−ヒドロキシル−ＸＮＵＭＸ−メチル−ＸＮＵＭＸ−イソオキサゾン - プロピオン酸（ＡＭＰＡ）グルタメート受容体の修飾による。24].

証拠は、DAの突然の薬物誘発性増加が、位相性DA細胞発火を模倣することを示している。 これは、常習性物質の慢性的な使用が、その薬剤自体、その期待、およびその使用に関連した無数の手がかりに対するこのような強力な条件付き反応を引き起こす可能性がある理由を説明するのに役立ちます。 しかし、そのような急速なDAの増加に依存する乱用薬物の急性の強化効果は中毒の発症に「必要」である可能性が高いが、それらは明らかに「十分」ではない。他の神経伝達物質系における二次神経適応に起因するために発症する（マシン情報の記入> という構文でなければなりません。例えば、 グルタミン酸塩[26そしておそらくγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ））もまた、最終的にはＤＡにより調節される追加の脳回路に影響を及ぼす。 これらの回路は次のセクションの焦点です。

慢性的な薬物乱用はドーパミン受容体とドーパミン産生を下方制御する：「高」は鈍くなる

薬物使用が依存症が根付く前に慢性化しなければならないという事実は、この疾患が脆弱な個人では報酬システムの繰り返しの摂動に基づいていることを明確に示しています。 これらの摂動は、やはりDAによって変調される他の多くの回路（動機づけ/駆動、抑制制御/実行機能、および記憶/調整）において神経適応をもたらす可能性があります。27]。 常用者に一貫して報告されている神経順応の中には、ＤＸＮＵＭＸＲ（高親和性）受容体のレベルおよびＤＡ細胞によって放出されるＤＡの量の有意な減少がある［１］。28】（図3） 重要なことに、これらの欠損は、適切な実行能力の遂行にとって重要である前頭前野（PFC）の領域におけるより低い局所代謝活性と関連している（すなわち 前帯状回（CG）および眼窩前頭皮質（OFC））（図4A） この観察は、これがDAシグナル伝達における薬物誘発性の混乱と強迫的な薬物投与および依存症を特徴付ける薬物摂取に対する制御の欠如とを結び付けるメカニズムの1つであり得ると我々に仮定させた。29]。 また、結果として生じる低ドーパミン作動性状態は、中毒者の自然な報酬（例えば、食物、性別など）に対する感受性の低下と、この不足を一時的に補う手段としての薬物使用の永続化を説明します[30]。 この知識の重要な推論は、これらの欠陥に対処すること（線条体D2Rレベルを増加させ、線条体および前頭前野領域でDA放出を増加させることによって）が嗜癖の影響を改善する臨床戦略を提供できることである。31]。 低ドーパミン作動性状態を逆転させることが薬物乱用に関連した行動に良い影響を与えうるという証拠はありますか？ 答えはイエスです。 我々の研究は、コカインまたはアルコールを経験したラットの報酬システムの奥深くでD2Rの過剰産生を強制することによって、コカインの自己投与を有意に減らすことができることを示している。31]またはアルコール[32]、それぞれ。 さらに、げっ歯類だけでなく、人間のメタンフェタミン乱用者でも[33］、線条体レベルのＤＸＮＵＭＸＲも衝動性と関連しており、げっ歯類ではそれは薬物自己投与の強迫パターンを予測する（下記参照）。

イメージング研究はまた、ヒトでは、依存症が腹側線条体および線条体の他の領域におけるDA放出の減少、ならびに活発な薬物使用者および無毒化された薬物使用者における薬物に対する鈍い快感反応に関連することを示した（図5）[34]。 依存症は薬物に対するやりがいのある（したがってドーパミン作動性の）反応に対する感受性の向上を反映しているとの仮説が立てられているので、これは予想外の発見であった。 薬物乱用者では、DA放出の減少は報酬回路内の神経生理学の混乱を反映している可能性があります（すなわち あるいは、前頭前野（実行制御）または扁桃体（感情的）経路（前頭前野 - 線条体、扁桃体線条体グルタミン酸作動性経路）による報酬回路の混乱したフィードバック調節。 慢性的な薬物乱用者に見られるように、線条体の純粋なドーパミン作動性機能障害は、衝動性、欲求、および薬物合図によって引き起こされる再発のような中毒性行動を特徴付ける特徴を説明できないため、それらの混乱はこれらの行動特性を可能にするか少なくとも影響を与えるであろうからである。

低ドーパミン受容体（DR2）レベルは前頭前野による衝動性の制御を損なう

中毒を特徴づける強迫的な薬物服用行動の制御障害は、脳の前頭部の特定の機能不全に一部起因する可能性があると仮定されている。35]。 D2Rと行動制御の間の関係を探求する動物実験から始めて、この概念を支持するかなりの量の証拠が今あります。 ラットを用いた実験は、低いD2Rと衝動性の間の相関関係を明確に示しています[36そして衝動性と薬物自己投与の間37]。 しかし、つながりは何ですか？ 前述のように、薬物乱用者では、低線条体D2Rは、OFC（顕著性の帰属に関与し、その中断は強迫行動につながる）やCG（抑制性制御に関与）のようなPFCの主要領域における低脳グルコース代謝と有意に相関するエラーの監視と、その中断によって衝動的になる）図4B）[38, 39]。 さらに、我々は個人（平均±SD、年齢、24±3歳）でアルコール依存症の家族歴を行った研究で、アルコール依存症ではない自分自身と共に、線条体D2Rと前頭部代謝の有意な関連も明らかにした、OFC、および背外側PFC）、さらには前部島内部（傍受、自己認識、および薬物渇望に関与）40】（図6） 興味深いことに、これらの個体はアルコール依存症の家族歴のない対応対照よりも高い線条体D2Rを有していたが、それらは前頭代謝において差はなかった。 また、対照では、線条体D2Rは前頭葉代謝と相関しなかった。 このことは、アルコール依存症の遺伝的リスクが高い被験者における通常よりも高い線条体D2Rが、前頭前野の活動を強化することによって部分的にアルコール依存症に対して保護することを我々に推測させた。 組み合わせると、これらのデータは線条体中の高レベルのD2Rが衝動性の特性を制御下に保つことによって薬物乱用および嗜癖から保護することができることを示唆している、 すなわち行動反応の抑制や感情の制御に関わる回路を調整することによって。

同様に、我々は、前頭前野が、中脳でのDA細胞の発火および線条体でのDAの放出を調節するので、中毒患者において観察される線条体のDA放出（および強化）の減少にも関与すると仮定した。 この仮説を検証するために、本発明者らは、対照および無毒化アルコール中毒患者における、ＰＦＣにおけるベースライン代謝とＭＰＨの静脈内投与によって誘発される線条体ＤＡの増加との間の関係を評価した。 仮説と一致して、アルコール依存症では、線条体におけるベースライン前頭前野代謝とDA放出の間の正常な関連性を検出することができず、アルコール依存症において見られる線条体におけるDA放出の顕著な減少は前頭前野による脳活動の不適切な調節を部分的に反映することを示唆する34].

このように、我々は、薬物中毒患者におけるＰＦＣにおけるベースライン活性の低下と線条体ＤＸＮＵＭＸＲの低下との間、および中毒者には存在しない対照におけるベースラインＰＦＣ活性とＤＡ放出との間の関連性を見出した。 これらの関連付けは、PFCが衝動性と衝動性に及ぼす影響のためと思われる、PFC経路における神経適応とDA報酬および動機づけシステムにおける下流の機能障害との間の強い関連性を証明している。 しかし、これらはおそらく欲求を誘発することにおける薬物関連合図の効果のような追加の行動現象を説明することができず、それはおそらく記憶と学習回路を意味するでしょう。

条件記憶と固定観念的行動が運転手としての「高」に取って代わる

腹側線条体におけるＤＡ細胞の過剰刺激は、最終的には、衝動を満足させる行為とそれを取り巻く状況的事象（例えば、環境、薬物の調剤のルーチンなど）との間に新しい機能的結合を確立する。 、行動を引き起こすことができる強力な学習された協会。 結局のところ、薬物の単なる記憶や予測は、中毒者を特徴付ける衝動的行動を引き起こす可能性があります。 薬物の使用を繰り返すと、線条体のDA細胞の発火が連想学習の根底にある神経化学を変え始めます。 これは薬物に関連する不適応記憶痕跡の統合を容易にし、それはあらゆる種類の薬物関連刺激の能力を説明するのに役立つ（これらの刺激にさらされたときに薬物報酬を受け取るという学びの期待において）。41] DAセルの発射を容易にトリガーします。 そしてモチベーションにおけるDAの役割のために、これらのDAの増加は報酬を確保するために必要なモチベーションへの動機を引き起こします。42]。 実際、ラットが薬物と対になっている（条件付けられた）中立刺激に繰り返しさらされると、DAの増加を引き起こし、薬物の自己投与を再開することができます。43]。 このような条件付き反応は、中毒者が長期間の解毒期間を経ても再発する可能性が高いため、物質使用障害に臨床的に関連しています。 現在では、脳のイメージング技術により、実験動物で見られるように、薬物関連の手がかりへのヒトの曝露が薬物渇望を引き起こす可能性があるかどうかを調べることができます。

薬物の使用を繰り返すと、線条体のDA細胞の発火が連想学習の根底にある神経化学を変え始めます。 これは薬物に関連する不適応記憶痕跡の統合を容易にし、それはあらゆる種類の薬物関連刺激の能力を説明するのに役立つ（これらの刺激にさらされたときに薬物報酬を受け取るという学びの期待において）。41] DAセルの発射を容易にトリガーします。 そしてモチベーションにおけるDAの役割のために、これらのDAの増加は報酬を確保するために必要なモチベーションへの動機を引き起こします。42]。 実際、ラットが薬物と対になっている（条件付けられた）中立刺激に繰り返しさらされると、DAの増加を引き起こし、薬物の自己投与を再開することができます。43]。 このような条件付き反応は、中毒者が長期間の解毒期間を経ても再発する可能性が高いため、物質使用障害に臨床的に関連しています。 現在では、脳のイメージング技術により、実験動物で見られるように、薬物関連の手がかりへのヒトの曝露が薬物渇望を引き起こす可能性があるかどうかを調べることができます。

この問題は活動的なコカイン乱用者で調査されました。 PETと[を使う¹¹C]ラクロプリド、2つの独立した研究は、（コカインを吸っている被験者の）コカインキュービデオへの曝露は（自然のシーンの）ニュートラルビデオへの曝露はコカイン中毒のヒト被験者における線条体DAを増加させることを示した図7そしてDAの増加は薬物渇望の主観的な報告と関連していたこと。44, 45]。 コカインキューのビデオへの露出によって引き起こされたDAの増加が高いほど、より強い薬物渇望。 さらに、DA増加の大きさも中毒重症度スコアと相関しており、中毒の臨床症候群における条件付き反応の関連性を強調している。

しかしながら、これらの不適合な協会の推定された強さにもかかわらず、我々が最近コカイン乱用者が意図的に欲求を抑制する能力を保持することを示唆する新しい証拠を集めたことを強調することは重要です。 したがって、前線 - 線条体調節を強化する戦略は潜在的な治療上の利益を提供するかもしれません[46].

それをすべてまとめる

薬物中毒の最も有害な特徴のいくつかは、何年もの禁欲の後でさえも再び出現することができる圧倒的な薬物の渇望、およびよく知られている否定的な結果にもかかわらず渇望が発生した後の薬物探索を阻止する中毒者の深刻な妥協の能力です。

我々は中毒のモデルを提案しました。47それは、4つの相互に関連した回路のネットワークを提案することによって、この病気の多次元的な性質を説明します。それらの複合機能障害出力は、依存症の多くの常同的行動特徴を説明することができます。 Nacが腹側被蓋野からの入力を受信し、その情報を腹側淡蒼球（VP）に中継する腹側線条体。 （b）OFC、脳梁下皮質、背側線条体および運動皮質に位置する動機づけ/駆動。 （c）扁桃体と海馬にある記憶と学習。 （d）背外側前頭前皮質、前部CGおよび下前頭皮質に位置する計画および管理。 これらの4つの回路は、DAニューロンから直接神経支配を受けますが、直接または間接射影（ほとんどがグルタミン酸作動性）を介して互いに接続されています。

このモデルの4つの回路は連携して動作し、それらの動作は経験によって変化します。 それぞれが重要な概念にリンクされています。それぞれ、顕著性（報酬）、内部状態（動機づけ/動機）、学習された関連付け（記憶、条件付け）、および競合解決（制御）です。 さらに、これらの回路は気分に関係する回路とも相互作用します（ストレス反応性を含む）。48]（そして、それは薬物渇望と気分の意識につながる）49]。 ここで概説した4回路ネットワークの活動パターンが、競合する選択肢の中から正常な個人がどのように選択を行うかに影響を与えることを提案しました。 これらの選択は報酬、記憶/条件付け、動機、および制御回路によって体系的に影響され、そしてこれらは気分および意識的意識の根底にある回路によって順番に調整されます。図8A).

刺激に対する反応は、その瞬間的な顕著性、すなわち予想される報酬によって影響を受けます。 言い換えると、報酬期待は腹側線条体に突き出るＤＡニューロンによって部分的に処理され、ＯＦＣ（文脈の関数として顕著性値を割り当てる）および扁桃体／海馬（条件付き反応および記憶想起を媒介する）からのグルタミン酸作動性投射によって影響される。 刺激の値は他の代替刺激のそれに対して重み付け（比較）されていますが、気分（ストレス反応性を含む）と内省的な意識によって調整されている個人の内的ニーズの関数としても変化します。 特に、ストレスばく露は薬物の顕著性の価値を高め、同時にそれは扁桃体の前頭前野の調節を低下させます。50]。 さらに、慢性的な薬物曝露はストレス反応に対する感作性の増強に関連しているので、これはストレスが臨床状況においてしばしば薬物再発を引き起こす可能性があることを説明しています。 以前に記憶された経験によって部分的に形作られた刺激の顕著性値が強いほど、動機づけ回路の活性化が大きくなり、それを獲得するための動機が強くなる。 刺激を獲得するために行動する（またはしない）という認知的決定は、部分的にはPFCとCGによって処理されます。PFCとCGは即時陽性と遅延陰性の結果のバランスと、下前頭皮質（Broadmann Area 44）によって決定されます。これは行動に対する前反応を抑制するように作用する[51].

このモデルによれば、図8B）、乱用薬物およびそれに関連する合図の顕著性の価値は、顕著性が著しく低下する他の（自然な）報酬を犠牲にして高められる。 これは、薬を探す動機が高まったことを説明しています。 しかし、急激な薬物曝露は報酬のしきい値もリセットし、その結果、強化剤に対する報酬回路の感度が低下します。52]これは、中毒者における非薬物強化薬の価値の減少を説明するのにも役立ちます。 薬の顕著性が高まるもう1つの理由は、自然の恩恵のために存在して満腹感をもたらす通常の慣れと比較して、乱用薬物に対するDA反応の慣れ（耐性）の欠如です。53].

さらに、条件刺激への曝露は報酬のしきい値を高めるのに十分です[54]; したがって、我々は中毒者において、条件付き合図のある環境への曝露は自然な報酬に対する感受性の低下をさらに悪化させるだろうと予測するだろう。 他の強化者による競争がない場合、条件付き学習は、薬物の習得を個人の主な動機付けの動機のレベルまで高めます。 我々は、薬物の合図（またはストレス）が腹側線条体および背側線条体におけるNacの速いDA増加をもたらし、それが薬物を摂取する動機付けを駆動し、機能不全PFCによって適切に反対され得ないと仮定する。 したがって、薬物消費および中毒時に、ＤＡシグナルの増強は、動機づけ／駆動および記憶回路の対応する過剰活性化をもたらし、それはＰＦＣを非活性化する（強い前扁桃体活性化と共に前頭前抑制が起こる）［Ａ．50］、動機づけ／駆動回路を制御するためにＰＦＣの電力を遮断する。 この抑制的制御がなければ、正のフィードバックループが確立され、それは強制的な薬物摂取をもたらす。 回路間の相互作用は双方向性であるため、中毒中のネットワークの活性化は、薬物の顕著性の値および薬物の合図に対する調整をさらに強化するのに役立つ。

結論

一言で言えば、我々は以下のように依存症を説明するモデルを提案する。依存症の間、記憶回路における薬物の手がかりの価値の向上は報酬の期待を促進し、すでに機能不全のPFCによる抑制制御を克服することを促進する。 薬物依存性ＤＡの増加は薬物中毒の対象において著しく減弱するが、薬物の薬理学的効果はそれ自体で条件反応となり、切断のために薬物を摂取する動機付けをさらに促進し、正のフィードバックループを支持しない。前頭前野制御回路 同時に、中毒は気分と意識的意識を具体化する回路を再調整する可能性があります（濃いグレーの色合いで表されます）（図8B実験的に確証された場合、バランスを阻害抑制から遠ざけるように、そして欲求および強迫的な薬物摂取に向けてさらに傾けるような方法で。

これは単純化されたモデルであると容易に認めます。他の脳の領域もこれらの回路に関与しなければならないこと、1つの領域がいくつかの回路に寄与する可能性があること、そして他の回路も中毒に関与しそうです。 さらに、このモデルはDAに焦点を当てていますが、グルタミン酸作動性予測における修飾が中毒で観察された適応の多くを媒介していることが前臨床研究から明らかであり、ここで議論しました。 他の神経伝達物質がカンナビノイドおよびオピオイドを含む薬物の強化効果に関与していることも前臨床試験から明らかです。 残念なことに、最近まで、PETイメージングのための放射性トレーサーへのアクセスが制限されていたため、薬物報酬および依存症における他の神経伝達物質の関与を調査する能力が制限されていました。

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