実行機能の青年期発達におけるシナプス可塑性の役割（2013）

抽象

実行機能の思春期発達

思春期は、かなり不正確に思春期の始まりから始まり、成人の責任の担い手までの期間として定義されています。¹ アルコール、タバコ、薬物、性的行動を伴う実験を含む危険な行動に従事する傾向が高まっています。 ダール¹ 性欲ホルモンが性的衝動、感情的強度の増加、リスクテイクなどの感情的および食欲的行動を積極的に刺激しているため、思春期の脳を「自然な火口箱」と呼んでいますが、これらの感情的および食欲的衝動を調節および緩和する脳システムはまだありません成熟した。

前頭前野（PFC）は、理性的思考の本質を形成し、食欲の衝動に対抗し、リスクテイク行動をチェックするのに役立つ実行機能、すなわち、内部的に導かれた行動、目標計画、および衝動制御を仲介する。^{2, 3} PFCは成熟する最後の脳の領域です。^{4, 5, 6, 7} したがって、驚くことではありませんが、内部で誘導される行動、ワーキングメモリ、および組織力に関する前頭葉の能力は、思春期の中期から晩期まで完全な成人の機能的能力に達しません。^{8, 9, 10, 11, 12}

クルース ら¹³ 思春期と初期の感覚的な臨界期の間に類似点を描いてきました。そして、それは発達している感覚的な接続性の可塑性に依存して、成熟している感覚的なつながりの環境（感覚）調整を可能にします。 具体的には、彼らは、思春期にはPFC回路が同様の可塑性と環境要因への応答性に恵まれ、その結果として、 薬物乱用やストレスの有害な影響に対する脆弱性が高まりました。¹³

このレビューは種を越えた思春期の発達に関する文献を調べ、思春期のグルタミン酸受容体を介した可塑性がPFC回路の成熟に果たす役割に焦点を当てています。 青年期はシナプス除去の素因となる長期うつ病（ＬＴＤ）メカニズムの活動の増加の段階を表し、さらにこのＬＴＤ許容段階の終了は成人期への移行を示すと仮定されている.

最後に、虐待やストレスの物質に対するより大きな脆弱性が、これらの環境要因と思春期に強調されるLTDの可塑性のメカニズムとの間の相互作用を表すかもしれないという可能性が考慮されます。 このレビューで提唱された仮説は推測的ではあるが、青年期のPFC発症に関連した分子メカニズムの可能性についてさらに研究を進めることを目的としている。 確かにシナプス可塑性は海馬よりもPFCの方がはるかに広範に研究されていません。 それにもかかわらず、多くの証拠は、長期増強（LTP）とLTDの両方が、おそらくこの皮質の機能不全に関連する疾患に邪魔されたときにPFCによって媒介される認知機能において重要な役割を果たすことを示唆する。¹⁴

思春期前の発達と感覚的に重要な時期

T脳配線の特異性とトポグラフィーは、完全に遺伝的に事前にプログラムされているのではなく、発達中の脳で起こる動的過程を介して確立されています。 青年期は、未成熟脳をその成人型に変換する一連の発達段階における最終的な時期を表しています。 思春期の発達を完全に理解するためには、それが初期の思春期前の成熟とどう違うかを理解することが重要です。

結合性の主要なリモデリングを説明する発生メカニズムは、青年期の発症前、すなわちげっ歯類の生後28日、猫の28月、および非ヒト霊長類の9年前に起こる。^{15, 16, 17} そして、ニューロンと軸索の顕著な変性を含みます。^{18, 19} 確かに、 成熟した脳内で相互接続されていない脳領域間の結合の存在によって、未成熟哺乳動物の脳はその成人の対応物と区別される a成体脳で分離されている終末場の重なりによる。 例えば、新生児ハムスターやラットでは、網膜から同側上丘（SC）までの交差していない網膜上投射は、成体脳のそれに比べてSCのかなり広い領域を占めるだけでなく、鼻から生じる。側頭網膜神経節細胞と同様に。^{20, 21, 22} 末端突起の収縮は、これらの鼻側の同側に突出する神経節細胞の喪失と関連している。²² M一般に、中枢神経系では、その後の神経細胞死を伴う神経細胞の過剰産生は、投射ニューロンと受容ニューロンの適切なバランスが確実に達成されるように発達中の脳によって採用される一般的なメカニズムである。^{19, 23, 24, 25}

発達中の脳における第２の広範な形態の変性は、起源のニューロンを無傷のままにしておく軸索結合に限定される変性である。 例えば、中枢神経系では、子猫および若いラットに広がっている皮質脳梁投影は、細胞喪失なしに脳梁軸索を収縮させることによって成体のパターン形成に制約される。^{26, 27, 28} 若い非ヒト霊長類の脳の軸索の数は成人の脳の数の2倍（視路）から3.5倍（脳梁）の範囲であるため、主要な管の軸索数の定量分析はこの形態の変性の大きさを強調する。^{29, 30, 31} ニューロンの喪失または軸索の喪失を含む両方の形態の変性は、必然的に、確立されたシナプスの溶解と関連している。³² しかし、これらの初期発生事象は、全体としてシナプスの密度が増加しているときに発生しています。^{33, 34, 35, 36, 37, 38} 古典的な例または初期の結合リモデリング、すなわち単一の筋線維上の多ニューロン入力の単一の軸索への減少は、生き残っている単一の軸索がはるかに複雑な終末神経叢を発芽するにつれてシナプス数がどのように増加するかを示す。^{18, 39} 同様に、中枢神経系では不適切なシナプスの退行は適切な終末野の成長と拡大によって補われる以上のものです。⁴⁰

脳全体のつながりの再編成は活動に依存し、それゆえにヘブのメカニズムによって仲介されるという豊富な証拠が確立されています。^{41, 42, 43, 44, 45} 視覚系における接続の通常の回帰は、視覚入力がなくても進行し得るが⁴¹ 生後発達の間に変化した感覚環境に応じて再配線を可能にする可塑性の期間が存在する。^{43, 46, 47} 感覚可塑性の臨界期が、結合性のリモデリングが起こるのと同じ思春期前の時期に起こることは注目に値する。^{34, 48, 49}

青年期：シナプス排除と興奮性/抑制性バランス

青年期の発達段階に最も一貫して関連する成熟イベントは、シナプス密度の低下または「シナプス刈り込み」です。 非ヒト霊長類のシナプスの定量分析は、出生後3か月目にピークに達し、10歳までゆっくりと低下し（2％）、急激な低下（40％）が発生する、複数の皮質領域におけるシナプス密度の同期的な増加を明らかにしました。 2.7。5年からXNUMX年（成人）。^{35, 36, 37, 38} 人間の皮質では、ピークシナプス密度のタイミングは異なる領域でずらされているが、幼児期のピークシナプス密度の基本的なパターンとそれに続く早期（聴覚皮質）または青年期中期（PFC）の頑強なシナプス除去は基本的に一致する。非ヒト霊長類研究。^{4, 50} より最近のデータは、ヒトにおけるシナプス除去が青年期で終わらず、より低い速度で成人期初期まで続いていることを立証した。⁵¹ さらに、ヒト皮質では、シナプス関連タンパク質シナプトフィジンおよびシナプス後密度タンパク質-95（PSD-95）は、小児期にピークの同様のパターンを示し、青年期を通して減少する。⁵² ただし、最近の研究では、青年期を通じてシナプス関連分子の濃度が増加していることがわかっています。⁵³ それにもかかわらず、ほとんどの証拠は、思春期に関連したサイン後期成熟過程としてのシナプス剪定を示している。 他の種はあまり広く研究されていませんが、匹敵するパターンを示します。 ピークシナプス密度は、ネコの生後第7週までに観察された。³⁴ ラットでは、最近のデータは、ＰＦＣ中のピーク背骨密度がＰＤＸＮＵＭＸに存在し、その後背骨密度がＰＤ ＸＮＵＭＸまたはＰＤＸＮＵＭＸ、すなわち早期成人期まで減少することを示唆している。³³

青年期におけるシナプス除去は、ヒト対象の縦磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を介して検出される灰白質体積の減少を説明すると広く考えられている。 シナプス結合性の減少はグリアおよびニューロンプロセスの後退を伴うかもしれないが、ニューロン細胞体の排除は発生のずっと早い時期に起こる。⁵⁴ ヒト被験者の最初の縦断的MRI研究の1つは、灰白質と白質の体積における発散成長パターンを検出した。白質体積は、ほぼ年齢22まで直線的に増加したが、前頭葉と頭頂葉の皮質灰白質体積は、思春期直前にピークに達した（〜10） - 12年）そしてそれから大人の容積に辞退した。⁵ 最近行われた1件の大規模多施設研究を含む、小児および青年の横断研究でも、灰白質と白質の反対のパターンが示されています。^{55, 56, 57} 興味深いことに、この年齢範囲にわたって皮質の体積を変えることは、前頭葉と頭頂葉において最も顕著である。^{8, 58, 59} 確かに、最近の研究は、PFCのようなより高い皮質関連領域が灰白質体積の減少を示すのが最後であるという進歩があることを示している。⁷

青年期のシナプス除去の機能的意義は、まだ謎めいていますが、おそらく個々のニューロンとネットワーク内の興奮性と抑制性のバランスの調整が含まれます。 この仮説を支持する主な論拠は、喪失の特異性に由来します。興奮性シナプスは選択的に変性し、抑制性シナプスは避けられます。^{35, 37} PFCのシャンデリア軸索ボタンの損失さえも、これはもともと抑制性シナプスの損失として解釈されていました、⁶⁰ 今新しい生理学的データに照らして興奮性入力の排除をサポートします。⁶¹ さらに、最近の証拠は、介在ニューロン上のＤＸＮＵＭＸドーパミン受容体が青年期に深刻な成熟変化を起こすことを証明している。^{62, 63, 64} 思春期の前には、D2刺激は介在ニューロンに対して効果がないかまたは弱い阻害しか誘発しません。 しかしながら、成体動物においては、ＤＸＮＵＭＸ受容体の刺激は強く興奮性であり、従って介在ニューロンの強力な発火およびそれらの錐体細胞標的の強力な阻害をもたらす。 結果として、阻害は、ドーパミン介在介在ニューロンの発火の増加を介して青年期に優位に立つとともに、抑制性／興奮性シナプス比が相対的に増加する。 PFCでは、神経生理学的研究は、ローカルネットワークを介した情報の流れを仲介する上で抑制性シナプスの重要な役割を確立しました。^{65, 66} さらに、高速スパイク介在ニューロンは、皮質の多くの領域における皮質計算およびＰＦＣにおける認知処理に不可欠であるガンマ振動を媒介する。^{67, 68} したがって、抑制と興奮の正しいバランスは規範的な執行機能にとって重要であるように思われ、そして逆に、このバランスの乱れは精神疾患の基本的な要素であると考えられています。^{69, 70}

シナプス安定化およびシナプス剪定に関連する分子機構

シナプス安定化およびシナプス除去は、思春期前および思春期の発達に関連する成熟過程における主要な役割を果たす。 発生期シナプスから成熟シナプスへの移行は、シナプス安定化の最初のステップです。 N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）はシナプス後膜のごく初期に局在するが、より成熟したシナプス状態への移行はα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸の動員を特徴とするシナプスへの受容体（AMPAR）。^{71, 72, 73, 74} シナプス後膜上のＡＭＰＡＲの発現は、ＮＭＤＡＲ媒介長期増強（ＬＴＰ）、学習および記憶のために海馬で最初に記載されたのと同じメカニズムによって誘導される。^{73, 74, 75, 76} 求心性刺激が標的ニューロンを活性化できないときに、第二のＮＭＤＡＲ媒介プロセスＬＴＤが生じる。⁷⁶ 多くの点でLTPとLTDは反対のプロセスであるが、それらは異なる細胞内シグナル伝達メカニズムに関与している。^{77, 78, 79, 80} 本質的にＮＭＤＡＲの刺激は、ＬＴＰによるシナプスの活性依存性強化またはＬＴＤによる弱化を誘発する可能性があり、シナプス後膜からのＡＭＰＡＲの挿入または除去は、シナプス強度におけるこの変化の導管である。^{81, 82} 重要なことに、LTPとLTDは、シナプス結合を強化または弱めるだけではなく（短期可塑性）、実際には成人の脳でもシナプスの追加または喪失（長期可塑性）を引き起こします。^{83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92}

成熟シナプス結合の確立におけるNMDAR媒介LTPの役割が認識されるずっと前に、Constantine-Paton ら⁴⁴ これらの受容体はシナプス前およびシナプス後活性化の同期の検出に完全に適しているため、発達中の脳における活性依存性の結合性のリモデリングはNMDARによって媒介される可能性があると仮定している。 成長している証拠は、LTPとLTDが一次体性感覚皮質におけるウィスカーバレルフィールドマップと一次視覚皮質における眼球優位列の生成に必要であるという考えを支持しています。両方とも層4への視床入力の再編成を含みます。^{49, 93, 94, 95, 96} 発達において、学習および記憶の場合のように、可塑性は双方向性であり、すなわち求心性入力の同調した活動がLTPを引き起こし、その結果としてシナプスの成熟および安定化を引き起こす可能性がある。 逆に、非同期活動はLTDを介してシナプス強度を減少させ、シナプスを排除しやすくするかもしれません。⁹⁷

最近、NMDARの変化は初期の発達上の可塑性の重要な時期に関連しています。 視覚および体性感覚皮質の初期発生において、NMDARサブユニット組成は、優勢なNR2B型からNR2A優勢型へと変化する。^{98, 99, 100} さらに、ＮＲＸＮＵＭＸＢからＮＲＸＮＵＭＸＡへのシフトは、感覚可塑性の臨界期に対するおおまかな対応を示す：臨界期の始まりはＮＲＸＮＵＭＸＡ発現の増加によって特徴づけられ、そして臨界期の終わりはＮＲＸＮＵＭＸＢ発現の減少と関連する。^{100, 101} 重要なことに、スイッチは特定の年齢に固定されていませんが、実際には感覚の欠乏によって遅れることがあり、活動によって制御されていることを示唆しています。^{93, 102, 103, 104, 105} 言い換えると、ＮＲＸＮＵＭＸＢからＮＲＸＮＵＭＸＡ受容体サブタイプへの変換は、ＮＭＤＡＲによる刺激に対するこれらの関連の感受性を制御する。 例えば、フェレットの一次視覚皮質では、目の開口部でNR2Bレベルはすでに高く、眼球優位列の可塑性の臨界期の終わりには層2が低下しているが、層2 / 4は高いままである。¹⁰⁶ 対応して、ネコ視覚皮質における生理学的研究は、皮質層ＸＮＵＭＸニューロンは、臨界期の終わりに、ＮＭＤＡＲアンタゴニストに対する視覚活性および自発活性の感受性の低下を示すことを示した。¹⁰⁷ まとめると、これらの知見は、NR2BからNR2Aに支配された受容体への切り替えが、視覚皮質における眼球支配列の確立のための経験依存性可塑性の臨界期を終結させることを示唆している。

ＮＭＤＡＲ媒介ＬＴＰおよびＬＴＤもまた、ＬＴＤおよびシナプス除去に重点を置いているが、青年期シナプス剪定のための分子的基盤を構成し得る。 同じメカニズムが2つの非常に異なる発達過程をどのように説明できるのでしょうか。 おそらく青年期は、LTP / LTDメカニズムのバランスにおける広範なシフトおよびシナプス付加に対するシナプス排除の対応する有病率に対応する。 ラット海馬スライスでは、NR2A / NR2B比の増加は、脊椎運動性の低下およびシナプス安定化の増加に関連しており、シナプス形成の停止におけるNMDARサブユニット組成の役割を示唆している。¹⁰⁸ さらに、NR2A状態はLTPを助長しません。 これは、カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII（CaMKII）がLTPでよく確立された役割を果たしているからです。^{109, 110} ＮＲＸＮＵＭＸＢサブユニットに優先的に結合する。^{110, 111, 112} したがって、シナプス後膜上のＮＲＸＮＵＭＸＢ発現はＬＴＰ誘導に必要であることが示されているが、ＬＴＰにおけるＮＲＸＮＵＭＸＡの役割は十分に確立されていない。^{113, 114, 115} さらに、ＮＲＸＮＵＭＸＡ発現は、ＮＭＤＡＲへのリガンド結合によって増強され、それ故に活性調節されるが、ＮＲＸＮＵＭＸＢ発現は以前の活性に依存しない。¹¹⁶ したがって、NR2Aサブユニットはシナプスの化生性、すなわちその後のシナプス可塑性の可能性の変化に関与すると考えられている。^{117, 118} 年齢および活動性と共に、NR2Aサブユニットはシナプス後膜に組み込まれるようになり、NR2Bサブユニットに取って代わる。¹¹⁶ 結果として生じる増加したＮＲＸＮＵＭＸＡ ／ ＮＲＸＮＵＭＸＢ比は、ＬＴＰの誘導についてのより高い閾値、および逆にＬＴＤの誘導についてより好ましい状態につながる。^{118, 119}

新皮質における可塑性の役割は海馬ほどには確立されていない。 しかし、NMDARを介したLTPとLTDは視覚新皮質に記載されています。¹²⁰ PFCの複数のシナプスで。^{121, 122, 123} 特に、代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）を介して媒介されるLTDは、脳の広範な領域においてNMDAR媒介LTDに対する主要な代替物として浮上している。^{124, 125, 126} それゆえ、PFCにおけるシナプス剪定のための可能な分子基盤として考慮に値する。 これに関しては、体性感覚皮質の視床皮質シナプスにｍＧｌｕＲ可塑性が記載されている。¹²⁷ おそらく、この形の可塑性がPFCの内側背視床シナプスにも存在することを示しています。 しかしながら、視床皮質シナプスでは、ｍＧｌｕＲ ＬＴＤはシナプス前に作用して伝達物質の放出を減少させシナプス活性を低下させる。¹²⁷ そのようなメカニズムは、シナプス喪失および脊椎退縮をもたらす可能性が低く、したがって、思春期の間のＬＴＤ促進シナプス剪定の強力な候補ではないであろう。 さらに、海馬のシナプス後部位におけるｍＧｌｕＲ ＬＴＤは、豊富なＡＭＰＡＲを含む大きな棘と関連している。¹²⁸ 大きなきのこの棘が多数にある海馬とは異なり、薄い糸状仮足の棘がPFCで優勢です。¹²⁹ したがって、PFCシナプス剪定に関連する可塑性におけるmGluRの強力な証拠は現在欠けている。 それにもかかわらず、前頭前野の青年期の成熟におけるmGLuRを介したLTDの関与の可能性は無視できません。

PFCにおけるメタ可塑性の役割についても、まだ多くの質問が答えられていません。 NR2AサブタイプはシナプスでLTD受容状態を促進し、LTDはシナプス排除と関連しているので、NR2BからNR2Aへの切り替えがPFCで起こるかどうか、またそれがシナプス剪定とどのように関連するかを知ることは興味深いでしょう。行動の認知制御に関連しています。 ＬＴＤ受容状態が青年期発達の顕著な特徴である場合、合理的な推定は、ＬＴＤ受容性青年期状態をはるかに受容性の低い成人期へと大幅に縮小するさらなる分子スイッチが存在することである。 このスイッチは、現在は同定されていないが、シナプスをシナプス後膜上のAMPAR発現の変化に対する受容性が低い状態に変換するであろう。 シナプス剪定が思春期のレベルより低いレベルであるにもかかわらず早期成人期まで続いていることを考えると、^{33, 51} 移行期は突然ではなく緩やかで、人間の30年の終わりまでにははるかに可塑性の低い状態になるようです。

青年期の認知機能とシナプス可塑性の発達

ＰＦＣによって管理されている実行機能は、思春期後期においてのみ成就に達する長期の成熟期間を示す。^{11, 130} 青年期に起こる体積変化は、認知能力の改善と相関しています。例えば、言語および空間記憶能力は、前頭葉の灰白質の菲薄化と正の相関があります。⁶ 一般的知能はまた、前頭皮質灰白質菲薄化の軌跡との関係を示すことが示されており、優れた知能を有する被験者は、灰白質体積の堅固な早期青年期増加とその後の青年期の間の同等に堅牢な薄層化を示す。¹³¹ しかし、思春期の間にあまりにも多くの皮質菲薄化は注意欠陥多動性障害（ADHD）などの病気の状態に関連付けられています。¹³² したがって、成人の認知機能の正常な発達に不可欠な最適レベルのシナプス剪定がある。

ある最近の研究は、マウスにおけるＰＦＣ機能の発達におけるＡＭＰＡＲ発現およびＬＴＤの役割を扱っていた。 Vazdarjanova ら¹³³ カルシオンを過剰発現するトランスジェニックマウス（活性依存性AMPAR内在化を仲介するタンパク質）を利用し、マウスの生涯にわたるカルシオン過剰発現が文脈的恐怖消去（CFE）および作業記憶容量の両方を著しく損なうことを見出した。通常のPFC機能に依存します。 この議論に最も関連して、青年期はこれらの赤字の生産のための重要な時期でした。 青年期の間に過剰発現が特に抑制された場合、正常なＣＦＥ機能が救済された。¹³³ これらの知見についての１つの可能性のある説明は、ＡＭＰＡＲの内在化およびＬＴＤのような関連機能が青年期の間の調節に対してより敏感であり、そしてこの調節は成人の脳においてオフにされる、または少なくとも大幅に減少することである。 青年期の過活動性ＬＴＤがＰＦＣまたは他の場所でシナプス数の変化に変換されるかどうかは現在知られていない。 しかしながら、アップレギュレートされたカルシオン発現が、ＰＦＣ灰白質欠損が顕著である神経発達疾患である統合失調症において見出されたことは興味深い。^{134, 135, 136}

ＰＦＣでは、シナプス可塑性はドーパミン受容体、特にＤＸＮＵＭＸ受容体によって高度に調節されている。^{14, 122, 137} ＤＸＮＵＭＸ受容体刺激はＡＭＰＡＲのリン酸化を引き起こすことが示されており、それが今度はこれらの受容体の外膜への輸送を促進するので、これは驚くべきことではない。^{138, 139} したがって、ＤＸＮＵＭＸ受容体は、ＡＭＰＡＲシナプス発現、そして最終的にはシナプス強度および／または数に変化をもたらすように戦略的に配置されている。 成人の非ヒト霊長類では、アンフェタミンの長期感作レジメンは、PFCの錐体細胞の脊椎密度を減少させ、ワーキングメモリーのパフォーマンスに有害な影響を及ぼします。¹⁴⁰ さらに、これらの効果は、ＰＸＣ錐体ニューロンに対する認知的および形態学的効果の両方がＤＸＮＵＭＸアンタゴニストによる長期治療によって逆転され得るので、ＤＸＮＵＭＸ受容体における変化によるものと思われる。¹⁴¹ ＡＭＰＡＲ媒介ＬＴＤ発現が青年期の調節に対してより高い感受性の状態にある場合、この機序とのＤＸＮＵＭＸ受容体刺激性干渉は青年期の間に拡大され、シナプスでの結果が誇張される可能性がある。 シナプス可塑性の他の既知のモジュレーター、例えばＤＸＮＵＭＸ、¹³⁹ ムスカリン、¹⁴² カンナビノイド¹⁴³ 受容体は、思春期の間に同様に増加した効力を持っているかもしれません。

環境要因に対する青年期の脆弱性

青年期は、好機と脆弱性が強化された時期として説明されています。¹ 薬物乱用の早期発症は、人生の後半での問題のある薬物使用に対するより大きな傾向と関連することが長い間認識されてきた。^{144, 145, 146, 147} 近年、思春期の可塑性の時期は、中毒に対する最大の脆弱性の時期と時間的に相関することが示されています。¹⁴⁸ 中毒は学習と記憶の経路を不適応な方法で引き締めると主張する人もいます、^{149, 150} しかし、なぜ中毒が成人期よりも青年期のほうがより壊滅的であるのかという疑問は未解決のままです。 青年期は精神疾患の発症とも関連しています。¹⁵¹ また、思春期のウィンドウでは、早発型統合失調症を含む精神病の前駆症状が表面化します。¹⁵² 思春期の子供は年少の子供より大きくて強いという事実にもかかわらず、主に事故、自殺、薬物乱用、および摂食障害のために、死亡率は子供の頃から200％を超えて増加しています。¹

青年期に最も研究されている環境影響の1つはアルコール乱用です。 成人では、脳への毒性は慢性的なアルコール乱用の結果として報告されています：皮質灰白質菲薄化はPFCで最も顕著です¹⁵³ 眼窩前頭の両方の神経細胞およびグリア細胞密度の変化と関連している¹⁵⁴ そして優れた前頭皮質。¹⁵⁵ 驚くべきことに、アルコール摂取の有害な影響は青年期に拡大するようです。 ヒトを対象とした研究では、若い（21-24）歳の方が高齢（25-29）の対象よりもアルコールへの急性曝露でも記憶機能の障害がより顕著であることが示されています。¹⁵⁶ 青年期ラットでは、エタノール投与は空間記憶を選択的に損なうが、成体ラットは同じ用量の影響を受けない。¹⁵⁷ さらに、大量飲酒をシミュレートするラットにおけるエタノール消費は、成人よりも青年期動物においてより広範な病理をもたらす。¹⁵⁸

青年期におけるアルコールに対する脆弱性の増大の根拠は明らかに複雑であり、複数の神経伝達物質系との相互作用を含む。¹⁵⁹ 神経可塑性に関しては、グルタミン酸塩系に対するアルコールの効果がよく記録されています。 急性期には、エタノールはNMDARの神経伝達を阻害するが、長期暴露はNMDARシグナル伝達の恒常的な上方制御をもたらす。^{159, 160} 青年期の間にエタノールが後年よりもグルタミン酸神経伝達に大きな影響を与えることを示唆する証拠も増えています。 青年期ラットにおける低用量でのエタノール曝露は海馬のCA1領域におけるNMDAR媒介EPSCの阻害と関連しているが、高用量は成人におけるEPSCの阻害に必要である。¹⁶¹ 青年期ラットの海馬CA1ニューロンのLTPもエタノールで阻止されますが、成体ラットでは阻止されません。¹⁶² したがって、青年期の急激なアルコール摂取でもヘブの可塑性のメカニズムを破壊する可能性があり、青年期のより長期のアルコール摂取はグルタミン酸神経伝達の恒常的上方制御を誘導し、シナプス数と樹状突起棘形態の長期変化をもたらす可能性がある。¹⁶⁰ シナプス活性の恒常性調節、すなわちシナプスの全集団にわたるシナプススケーリングを増加または減少させることもまた、シナプス後膜上のＡＭＰＡＲ受容体の発現の増加または減少によって媒介されると考えられている。¹⁶³ これは発達的可塑性と恒常的可塑性との間の相互作用の潜在的な部位が両方ともＡＭＰＡＲの輸送を含むので示唆する。 さらに、恒常的可塑性の部位は、視覚および体性感覚皮質における臨界期の間に可塑性を示す椎弓板と相関しており、異なる発達段階の間に選択された回路の脆弱性が高まるメカニズムの可能性を示唆する。¹⁶³ 青年期のシナプス可塑性が実行処理を仲介する神経回路で主に発生している場合、この時点でシナプス可塑性の中断は感情、論理的思考および衝動性の抑制における永続的な欠陥をもたらす可能性があります。 言い換えれば、このような執行管理の欠如は中毒性の傾向を悪化させ、より深刻なアルコール依存症を引き起こす可能性があります。

青年期の脳は、成人の脳よりもストレスに対する反応性が高い¹⁶⁴ その結果、うつ病に対してより脆弱になる可能性があります。¹⁵¹ アルコールが脳のどの部分が最も可塑的であるかに依存し得る年齢特異的効果を有する方法に類似して、最近の研究は性的虐待、おそらく虐待に関連するストレスが異なる脳の病理を生み出すことを示しました小児期および青年期。¹⁶⁵ 特に、前頭灰白質の量の不足は、年齢14〜16で性的虐待を経験した成人被験者で最も顕著でした。¹⁶⁵

ＰＦＣにおける認知機能に対するストレスの多い効果を媒介しそして調節する神経経路は、モノアミンシグナル伝達を含む。¹⁶⁴ ストレスの仲介におけるドーパミン神経伝達の著名さを考えると、成熟後期の間のＰＦＣのドーパミン神経支配の発達は、この年齢におけるストレスに対する感受性の増強に対する洞察を提供し得る。 ヒト以外の霊長類では、中期PFC層のドーパミン神経支配は思春期の開始近くでピークに達し、その後成人レベルまで急速に減少しますが、他の層の神経支配は出生後の期間を通して安定しています。¹⁶⁶ ＤＸＮＵＭＸ受容体レベルもまた、思春期の初め頃にピークに達し、成人レベルに低下する。¹⁶⁷ 成人のＤＸＮＵＭＸ受容体パターンが早期に達成されたことを示すこれらの知見は、思春期の可塑性増強におけるドーパミンの役割を支持するようには思われない。 しかし、げっ歯類の前頭前野では、錐体細胞ニューロンを含むD1受容体の分布に細胞特異性が観察されたが、青年期には成人期よりも高いレベルのD1受容体を発現する介在ニューロンは観察されなかった。¹⁶⁸ これらのげっ歯類のデータは、ＤＸＮＵＭＸ受容体発現の変化が思春期のドーパミンシグナル伝達を強調し、それによってこの臨界期の間のより大きな可塑性の原因となり得ることを示唆している。 しかし、信憑性のある代替の説明は、青年期のLTD受容性状態はドーパミンのような調節因子に対してより敏感であり、青年期の脳におけるグルタミン酸受容体媒介シナプス可塑性のメカニズムには成人の対応者と比較して重大な違いが見られることである。

臨床上の考慮事項

青年期におけるシナプス剪定の分子的根拠を特定することは、幅広い臨床的影響をもたらす可能性がある。 ＮＭＤＡ媒介ＬＴＤが結合性の低下の根底にあることが証明された場合、ＡＭＰＡＲ内在化を媒介するものを含むＬＴＤプロセスに関連する細胞内経路は、統合失調症およびＡＤＨＤなどの疾患における過剰なシナプス剪定を軽減することを標的とし得る。 ＤＸＮＵＭＸ受容体は、ＰＦＣにおけるシナプス可塑性の重要なモジュレーターであり、可塑性の極性を決定することさえでき、すなわち、高いドーパミンレベルはＬＴＰよりもＬＴＤに対する前頭前野シナプスの素因となり得るので、¹³⁷ ドーパミン作動性拮抗薬または細胞内ドーパミンシグナル伝達を標的とする薬物による治療もまた、過活動性ＬＴＤ機構を減少させるのに有用であり得る。 これらの同じ線に沿って、ＤＸＮＵＭＸ受容体またはそのシグナル伝達経路に影響を与える薬物は、鬱病の危険にさらされている個体の思春期の脳に対するストレスの影響を軽減することができる。 同様に、mGluRを含むグルタミン酸受容体の関与、¹²⁶ 薬物とアルコール中毒では、グルタミン酸シグナル伝達の薬理学的ターゲティングは、思春期における薬物乱用の長期的影響を減少させる可能性があるという可能性があります。 脆弱X症候群における異常なmGluR5メカニズムの発見がこの疾患を治療するための新しい治療アプローチを生み出したのと同じように、^{169, 170, 171} 前頭前野の青年期成熟の分子基質に対するより深い洞察は、異常な青年期発達に関連する障害および環境曝露に対する同様の新規薬物開発につながる可能性がある。

結論

青年期は、接続性の洗練がPFCの適切な興奮性と抑制性のバランスを確立する時期であり、それは執行機能の正常な成熟にとって重要な時期です。 青年期は、PFCのようなより高い認知機能を支配する地域でLTD主導のシナプス剪定が高率で起こっている時期であると仮定されています。 さらに、成人期への移行は、成熟ニューロンがＡＭＰＡＲの内在化に対して感受性が低くなり、ＬＴＤを受けにくくなり、したがってシナプス接触が収縮しにくくなるというシナプスの変化によって特徴づけられると仮定される。

謝辞

ノート

作者は利益相反を宣言しません。

参考文献