敏感な脳発達期としての思春期（2015）

出版段階：校正中

DOI： http://dx.doi.org/10.1016/j.tics.2015.07.008

可塑性と敏感な期間の定義

1960で、WieselとHubelは、開眼後1〜4か月間の単眼剥奪の影響を調査しました。 対応する視覚皮質のニューロンは、その後、以前に奪われた眼に向けられた刺激に対する応答性を失い、奪われていない眼に優先的に応答し始めました[1, 2]。 生後最初の3ヶ月での単眼の剥奪は、剥奪された目からの入力を受け取る視床の細胞の萎縮とも関連していました。 この萎縮からの回復は、5年の光暴露の後でも非常に限られていた。 対照的に、3か月齢後の単眼剥奪は、生理学的、形態学的、または行動的な影響を実質的にもたらさなかった[3, 4]。 これらの研究からの発見は、生後数ヶ月が知覚発達の敏感な期間を形成し、その間にニューロンの可塑性が高まるという証拠としてとられた[5].

可塑性は、環境の要求、経験、および生理学的変化に応じて、その構造と機能を適応させる神経系の能力を表します[6]。 人間の脳は生涯を通じて可塑性のベースラインレベルを保持します。これは経験依存の可塑性として知られ、すべての学習の根底にあります[7]。 対照的に、敏感な期間中の可塑性は経験を期待するものです。この生物は、この時間中に特定の刺激にさらされることを「期待」します[7].

デリケートな期間は、元々「クリティカル期間」と呼ばれていました。 現在、この用語はあまり頻繁に使用されていません。それは、感度が最も高い時間枠外でも機能の回復が可能な場合があることが明らかになったためです。 視覚発達の場合、子猫の単眼剥奪に関するその後の研究により、動物は最初に剥奪された目を発見した後に使用するように訓練でき、これにより一定レベルの回復がもたらされることが示されました[8].

人間の視覚系の敏感な期間に関する研究は、眼の水晶体を閉塞する白内障で生まれた個人の視覚障害の自然発生例に依存している。 白内障の反転処置後に視力が回復する場合があります。 白内障反転研究は、正常な視覚発達の敏感な期間、剥奪に対する感受性の期間、および剥奪からの回復期間の違いを示しています[9]。 たとえば、視力の場合、視覚駆動型の典型的な発達の期間は最初の7歳まで続きますが、個人は10歳まで剥奪に敏感であり、機能の回復が生涯続く可能性があります[10].

言語発達も一般に、小児期に可塑性が高まることを示しています[11, 12]。ただし、言語の単一の敏感な期間はありません。 部分的に分離可能な神経系によってさまざまな言語能力が獲得されますが、これらは、剥奪に対する反応と可塑性が高まる期間が異なる場合があります[13]。 たとえば、先天性難聴は文法情報の処理の変更に関連しますが、セマンティック処理は聴覚の剥奪に対して鈍感なようです[14]。 これは、敏感な期間の特異性を強調しています。

初期感受性期の根底にある分子メカニズムの研究は、興奮性神経伝達と抑制性神経伝達のバランスが可塑性の強化の引き金であり、分子「ブレーキ」が通常感受性期の終わりに可塑性を制限することを示した[15]。 敏感な期間の開始とオフセットのタイミングは順応性があります。 サルの研究では、この期間中に乳児のサルが顔の刺激にさらされなければ、生後の顔に敏感な期間が2またはそれ以上延長されることが示されています。 したがって、顔の剥奪は、敏感な期間の開始を遅らせる[16]。 敏感な期間の終わりは、場合によっては自己生成される場合があります。学習は、神経構造のコミットメントを促進し、効果的に可塑性を低下させる可能性があります[17, 18]。 たとえば、顔の知覚は知覚的に狭くなり、その間、個人は最も頻繁に見られるカテゴリを犠牲にして最も頻繁にさらされる顔のカテゴリの処理が上手くなり、顔の知覚の自己レースバイアスなどの効果を生み出します[19]。 敏感な期間の終わりについての別の説明は、神経可塑性は実際には減少しないが、代わりに、より少ない、またはそれほど変化しない環境刺激がある[18].

敏感な期間に関するほとんどの研究は幼児期に集中しているのに対し、後期の発達期における経験に期待される可塑性はいくらか無視されています。 研究者は、思春期が「高度な順応性の第2期」を表す可能性を検討し始めました（Steinberg、2014 [20]、p。 9; [も参照してください21, 22]）。 思春期、思春期に始まり、個人が社会で独立した役割を達成する時点で終わる生活の期間[23]、脳の構造と機能の著しい変化が特徴です（ボックス1）。 この意見記事では、可塑性の強化を特徴とする思春期の発達の3つの分野、記憶、社会処理、および薬物使用の影響について検討します。 発達研究の進歩により、思春期の高い可塑性と一致する興味深いデータが得られたと主張しています。 しかし、最近の進歩にもかかわらず、敏感な期間の具体的な証拠はほとんど欠けています。

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ボックス1

青年期の神経認知発達

思春期が敏感な時期であることと矛盾しない証拠は何ですか？

思春期が実際に敏感な時期であった場合、発達データの特定のパターンが予想されます。 第一に、脳と行動に対する特定の刺激の影響は、思春期の前後よりも高いはずです。 そのため、子供、青年、成人を比較する研究が必要です。 これらすべての年齢層を考慮した場合にのみ、思春期が可塑性が強化された独立した期間であるかどうかを評価できます（図1、モデルA）、幼年期の継続的な敏感な期間（図1、モデルB）、または敏感な期間をまったく表さない（図1、モデルC）。

異なる脳の領域と回路の成熟のタイミングの違いの結果として[24]、異なる刺激に対する敏感な期間の開始とオフセットのか​​なりの変動が予想されます。 初期の開発が複数の敏感な期間によって特徴付けられるのと同じように[9, 13]、思春期は敏感な期間であると提案されていません それ自体が; 代わりに、思春期には環境からの特定の入力が予想される特定の期間があることが提案されています。

この期間中に特定の環境刺激が実際に大きな影響を与える場合、特に後期成熟スキルの強化された学習が期待されます。 これについては、メモリに関する次のセクションで説明します。 刺激の欠如または異常な刺激は、この時間中に不均衡な効果をもたらすことも予想されます。 敏感な期間のこの特徴は、社会的ストレスの影響に関するセクションで議論されます。

思春期の可塑性は、赤ちゃんや幼児とは異なり、経験する環境刺激を積極的に選択する可能性が高いため、発達初期の可塑性とは異なる場合があります。 一般的に、子供の頃、環境は親または介護者によってより構造化されますが、青少年は体験する対象と誰とを選択するかについてより自律性があります[25]。 したがって、思春期の敏感な時期には大きな個人差があると予想され、一部の敏感な時期は青少年のサブセットのみが経験する場合があります。 これについては、薬物使用の影響に関するセクションで説明します。

記憶に敏感な時期としての思春期

35時代には、この期間の前後の記憶よりも、10から30年の自伝的記憶を思い出す可能性が高くなります。これは、「回想バンプ」と呼ばれる現象です[26]。 追憶バンプは非常に堅牢で、異なるニーモニックテストと異なる文化でテストしたときに同様のパターンを示します[26, 27]。 自伝的な出来事に加えて、青年期の音楽、本、映画、公共の出来事の想起も、他の人生の時期と比較して優れています[28, 29]。 思春期や成人初期に起こったありふれた出来事でさえ、記憶の中で過剰に表現されているように思われ、この人生の間にニーモニック能力が高められていることを示唆している[30]。 たとえば、大規模な研究では、14歳と26歳の間の言語および視覚空間記憶など、記憶の他の側面のピークが示されました[31]。 これらのデータは敏感な期間を示唆していますが、記憶のための敏感な期間の実験的証拠を提供するためのトレーニング研究が必要です。

トレーニングスタディは、作業メモリ（WM）、情報を保存および操作する能力について利用可能です[32]。 遅延した空間想起など、WMの単純な側面は、小児期に成熟する可能性があります[33]。 戦略的な自己誘導型空間検索など、より複雑なWM能力は、青年期の初期から引き続き向上しています[33]。 このような複雑なWMタスクは、思春期を通して特に長引く発達を示す前頭葉領域を募集します[34】（ボックス1).

開発中のWMの可塑性にはいくつかの証拠があります。 小児および青少年の場合、n-backタイプのWMトレーニングの獲得は、知識ベースのトレーニングではなく、流体知能の改善に移行しました[35]。 改善は3か月にわたって継続され、その間、さらなるトレーニングは実施されませんでした。 WMトレーニングは、一般的に発達しているコントロールだけでなく、実行機能が不十分な青少年にも効果的です[36]。 しかし、子供や大人と比較して、若者のトレーニングの効果がどのように異なるかはまだわかりません。 小児、青年、および成人が認知訓練を受け、その効果がプラセボ訓練を受けた実薬対照群と比較される研究は、思春期がWM発達の敏感な期間を表すかどうかを決定する際に特に有益です[37]。 そのような研究は、教育的介入と政策に直接情報を与えるかもしれない（ボックス2).

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ボックス2

思春期の教育

精神的健康に対するストレスの影響に対する敏感な時期としての青年期

多くの精神疾患は、青年期および成人期初期に発症します[38, 39]。 縦断的研究では、精神障害のある成人の73.9％が18歳より前に、50.0％が15歳より前に診断を受けたことが示されました[40]。 精神障害は、小児期または青年期のストレス曝露によって部分的に引き起こされると考えられています[41]。 特に社会的ストレスは、この期間中に不均衡な影響を与えると考えられています[41]。 たとえば、移住に起因する文化変容ストレスの経験は、青年期のうつ病や不安などの長期的な内面化症状を予測します[42]。 ただし、小児期（7または11）のいじめも成人期の心身の健康に永続的な影響を与えるという証拠もあります[43].

げっ歯類の研究は、実験的に社会的ストレスへの暴露を操作する機会を提供し、思春期のストレスの有害な影響に関する貴重な洞察を提供しています。 雌ラットの思春期は、出生後（PND）30から60まで、および雄ではPND 40から80までほぼ続きます。 メスのマウスでは、思春期はPND 20から40まで続き、オスではPND 25から55まで続きます[44]。 文献で思春期または成人として分類されたげっ歯類の年齢にはかなりのばらつきがあることに注意すべきです[44]。 支配的な個体による繰り返しの敗北にさらされた思春期のラットは、異なる行動パターンを示し（攻撃よりもむしろ回避）、成体ラットと比較して、新たなストレスからの回復が少ないことが示されています。 ラットの青年期（成人期と比較して）のストレスへの曝露は、前頭前野、帯状回、および視床の領域におけるニューロンの活性化の低下とも関連していた[45]。 この研究は少年を含まず、敏感な期間の結論を制限しました。

社会的刺激の欠如は、同様に有害な影響を与える可能性があります。 オスとメスのラットの社会的隔離は、探索行動の一部の側面に不可逆的な影響を与えることが示されていますが、隔離がPND 25と45の間で発生した場合にのみ行われます。46]。 したがって、これはラットの社会的剥奪にとって脆弱な時期であると思われる。 このパラダイムは直接人間に翻訳されたわけではありませんが、人間の青年は社会的排除に応じて大人よりも高いレベルの不安を示すことが研究により示されています[47, 48]。 社会的排除は、人間の思春期における社会的不安の発達にもリンクしています[49]。 人間の発達全体にわたる社会的孤立の影響の証拠を提供することは、理論的観点から重要であるだけでなく、社会的排除に対する回復力を強化することを目的とするメンタルヘルス介入の開発と時間調整にも役立ちます。

青年期は、社会的ストレスの経験から回復するための敏感な時期かもしれません[50]。 恐怖に対する絶滅学習は、ストレスに対する健康的な反応の鍵です。たとえば[51]。 心的外傷後ストレス障害（PTSD）などの精神疾患では、ストレッサーがなくなってもストレスは持続します。 恐怖の絶滅学習は、人間とマウスの両方で、小児期と成人期に比べて思春期に減衰することがわかっています（図2）[50]。 この研究のげっ歯類のデータは、思春期における腹内側前頭前野のシナプス可塑性の欠如が恐怖の絶滅の減少と関連していることを示していました。 これは、恐怖の絶滅学習の原理に基づいた脱感作治療は青年期にはあまり効果がない可能性があることを意味し、この年齢層の代替治療アプローチの開発の必要性を強調しています。 この研究の特別な長所は、小児、青年、および成人の年齢層が含まれているという事実、ならびにげっ歯類での神経証拠の提供にあります。 この結果は、思春期がストレスから回復するための敏感な、または脆弱な時期であることを示唆しています。

薬物使用の影響に対する敏感な期間としての青年期

思春期は、危険な性行動、危険な性的行動、危険な運転、アルコールや他の薬物の実験など、リスクの高い行動への関与が高まっている時期です[52, 53]。 リスクをとる行動のこの増加は、家族ではなく友人と過ごす時間の増加によって部分的に媒介される可能性があります[54]。 思春期の若者は、友人と一緒にいるとき、一人でいるときよりも危険な行動をとる可能性が高くなります55]。 青年期の若者は、他の年齢層と比較して、リスク認識に対する仲間の影響を特に受けやすいようです（図3）[56]。 この研究では、さまざまな年齢層のリスク認識に対する社会的影響の程度を測定し、子供、若い大人、大人はリスクに関する大人の意見の影響をより多く受けているのに対し、若い思春期の若者はティーンエイジャーの意見の影響をより強く受けていることがわかりました大人の意見。 思春期の若者は、リスクについての大人とティーンエイジャーの意見による影響のレベルに違いを示さず、これは開発の移行段階であることを示唆しています。

仲間と一緒にいる場合、青少年は薬物使用などの危険な行動をとる可能性が高い[57]。 友人がタバコ、アルコール、大麻を定期的に消費している青少年は、薬物を使用する可能性が高くなります。たとえば[58]。 大麻は、アメリカとイギリスの青少年や成人の間で最も広くレクリエーションで使用されている薬物の1つです[59, 60]。 15.2から15までのヨーロッパ人の24％が昨年大麻を使用し、先月に8％を使用したと推定されています[61]。 思春期初期のカンナビノイド曝露は、脳の構造と認知障害の永続的な変化をもたらすと考えられており、思春期はその影響に対して脆弱な期間になる可能性があります[62, 63].

18の年齢以前（ただし成人期ではない）のレクリエーション大麻使用またはあらゆる年齢での大量使用は、成人側頭極、海馬傍回、および島の灰白質萎縮にリンクされています[64]。 縦断的データは、13年から15年までの自己申告による大麻使用がIQの大幅な低下に関連していることを示しています[65]。 大麻の消費期間が長いほど、IQの低下が大きくなる[65]。 このIQの低下は、18の後に大麻を使用し始めた参加者と比較して、18の年齢の前に大麻を使用した参加者でより顕著であることがわかりました。 これらの発見は、思春期の発達中の脳が大麻使用の悪影響に特に敏感であることを示唆しています。 ただし、大麻の使用と認知の問題の両方を媒介する既存の気分や不安障害などの代替説明は、この研究では除外できないことに注意する必要があります[66]。 これらの研究には若い年齢層も含まれておらず、幼少期の発達中の脳は思春期よりも大麻に対して同様の、またはさらに大きな感受性を示す可能性があります。 しかし、たとえそうであったとしても、通常、思春期または成人期が娯楽薬との最初の潜在的な接触点であるため、そのような感受性は人間では表現されません。

青年期における大麻の影響に関する分子および細胞のデータはまばらですが、感度が高いことを示す間接的な証拠がいくつかあります。 大麻は内因性カンナビノイドシステムに影響を与え、他の神経伝達物質システム（例えば、グルタミン酸作動性およびドーパミン作動性システム）とともに青年期に大規模な再構築が行われることが示されています[67]。 2つの主要なカンナビノイド受容体CB1およびCB2は、rod歯類の胚（妊娠日11–14 [68]）、発達中の神経解剖学的分布と受容体の数の変化。 いくつかの脳領域でのCB1受容体の発現は、雌および雄のげっ歯類の思春期の開始とともにピークに達することがわかった[69]。 青年期の大麻曝露による障害は、内因性カンナビノイドシステムに永続的な影響を与える可能性があり、神経発生、神経の特定、神経の移動、軸索伸長、グリア形成などの神経発達プロセスに影響します[70, 71, 72]。 たとえば、雌ラットの思春期（PND 9–35）に大麻の主な精神活性成分であるD45-テトラヒドロカンナビノール（THC）に曝露すると、いくつかの脳領域でCB1受容体密度と機能が低下しました[73]。 ただし、他の年齢層の比較データは不足しています。

青年期の薬物使用に敏感な時期の強力な証拠は、雄のげっ歯類における慢性的なカンナビノイド曝露を調査した一連の研究から得られます。 青年期のカンナビノイド曝露（PND 40–65）は、成人期の長期的な認知障害（物体認識記憶）を予測しましたが、思春期前（PND 15–40）および若年成人のげっ歯類（> PND 70）での同様の曝露はそのような持続性とは関連していませんでした赤字[74, 75]。 しかし、この証拠が人間に直接変換されるかどうかは明らかではありません。 また、思春期の若者の一部のみが大麻などの薬物で実験することに注意する必要があります。 特に仲間の影響とリスクテイキング行動に関連して個人差を調査し、思春期がいつ、誰に対して薬物使用の脆弱な時期であるかを理解するために、将来の研究が必要です。

結論

記憶の可塑性および社会的ストレスと薬物使用の影響の証拠は、青年期は特定の開発分野にとって敏感な時期であるという提案と一致している。 これまでの敏感な期間の最も強力な証拠は、社会的孤立と大麻使用の破壊的影響に対する脆弱性の高まり、ならびに恐怖絶滅学習の減少を示すげっ歯類の研究によるものです。 しかし、人間の思春期に関する決定的な証拠はほとんどありません。 人間の小児期、青年期、成人期にわたるトレーニングまたはストレスの影響に関する研究が必要です（未解決の質問を参照）。

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未解決の質問

謝辞

原稿に関する有益なコメントをいただいたキャサリンミルズに感謝します。 DFはUCL心理学および言語科学部から資金提供を受けています。 SJBは、Royal Society University Research Fellowshipによって資金提供されています。 私たちの研究は、Nuffield FoundationとWellcome Trustによって資金提供されています。

オンライン公開：9月23、2015