青年期の脳の成熟と皮質の折りたたみ：木化の減少の証拠（2014）

解剖学的および機能的イメージング研究からの証拠は、青年期の間の皮質回路の主要な変更を強調しました。 これらには、灰白質（GM）の減少、皮質 - 皮質結合の髄鞘形成の増加、および大規模皮質ネットワークのアーキテクチャの変化が含まれます。 しかし、現在進行中の発達過程がどのように大脳皮質の折り畳みに影響を与えるのか、そしてどのようにして回転の変化がGM / WM体積、厚さおよび表面積の成熟に関係するのかは明らかではない。 本研究では、3と79の年齢の間の34健常者（45男性および12女性）から高解像度（23 Tesla）磁気共鳴画像（MRI）データを取得し、皮質折りたたみパターンの全脳解析を行った。文字化指数（GI） ＧＩ値に加えて、本発明者らは、回旋の変化との相関を可能にする皮質厚、表面積、ＧＭおよび白質（ＷＭ）体積の推定値を得た。 我々のデータは、前中心部、側頭部および前頭部を含むいくつかの皮質領域における青年期の間のGI値の顕著なそして広範囲の減少を示している。 木化の減少は、GMの厚さ、体積および表面の変化と部分的にのみ重複し、全体として線形の発達軌跡によって特徴付けられた。 我々のデータは、GI値の観察された減少が、認知発達に関連している可能性がある、後期脳成熟中の大脳皮質の追加の重要な修正を表すことを示唆している。

一般

85と36歳の間の49右利きの参加者（男性および女性の12）は、地元の高校およびゲーテ大学フランクフルトから募集され、精神障害、神経疾患および薬物乱用の存在についてスクリーニングされました。 書面によるインフォームドコンセントが全参加者から得られた。 23歳未満の参加者に対しては、両親から書面による同意が得られました。 Hamburger-Wechsler知能テストバッテリー（HAWI-E / K） 【23], 【24] 実施しました。 6人の参加者は、欠けているか不完全なMRIデータの原因を除外された。 研究は、ゲーテ大学フランクフルトの倫理委員会によって承認されました。

MRデータ収集

構造的磁気共鳴画像は、RF送信および信号受信用のCPヘッドコイルを使用して、3-Tesla Siemens Trioスキャナー（Siemens、Erlangen、Germany）で得た。 ＴＸＮＵＭＸ加重３次元（ＸＮＵＭＸＤ）磁化準備高速取得勾配エコー（ＭＰＲＡＧＥ）シーケンスを以下のパラメータと共に使用した：時間繰り返し（ＴＲ）：ＸＮＵＭＸミリ秒、時間エコー（ＴＥ）：ＸＮＵＭＸミリ秒。 （FOV）：1×3 mm³、スライス：ＸＮＵＭＸおよびボクセルサイズＸＮＵＭＸ×ＸＮＵＭＸ×ＸＮＵＭＸ ｍｍ。³.

表面再構成

MRIデータは、FreeSurferソフトウェアバージョン5.1.0の表面と体積のパイプラインで処理された。http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) 【25], 【26] 皮質の厚さ、ＧＭおよびＷＭの体積、皮質の表面積、ＸＮＵＭＸ − Ｄ局所的な輪状化指数（ＩＧＩ）および推定頭蓋内体積（ｅＴＩＶ）の推定値が得られた。 標準のFreeSurferパイプラインに従い、自動的に再構成されたサーフェスの正確性を検査し、必要に応じてFreeSurfer補正ツールを使用した手動操作を使用しました。

前処理には、Talairach変換、動き補正、強度正規化、非脳組織除去、灰白色と白質の境界のセグメンテーションとテッセレーション、自動的なトポロジ補正と表面変形が含まれています。 【25], 【27]–【29]。 さらに、半球体当たりの33皮質面積を生じる個人間分析のために、皮質表面の球状アトラス登録、膨張および輪状/溝状ベースの区画化を行った。 【30].

皮質の厚さ、皮質の表面積およびGM容量

皮質の厚さは、テッセレーション面の各点（頂点）におけるWM境界とGM物質面との間の距離として測定した。 【27]。 皮質表面積マップは、標準化された表面積分割において各三角形の面積推定を通して生成された。 【31]。 球状アトラス登録を用いて、面積推定値を個々の皮質空間にマッピングし直した。 【32]。 これにより、相対的な面積の拡大または縮小の頂点ごとの推定値が得られます。 【33]。 ＧＭ体積の推定値は、皮質厚さ測定値および皮質表面上の対応する頂点の周囲の面積から導き出された。 【34].

3-D局所文字化インデックス（lGI）

3-D1GIが計算された 【35] 以前のMR研究で採用されたもの 【36], 【37]。 手短に言えば、lGIは皮質表面の3-D再構成を含み、そこでは、回旋の程度は、関心のある円形領域における目に見える皮質の量と比較して溝溝内に埋もれた皮質表面の量として定義される。 【38]。 最初のステップでは、軟膜表面をしっかりと包む三角の外面を、形態学的閉鎖手順によって作成した。 pialメッシュをバイナリボリュームに変換した後、球を生成するために主溝を閉じるために15 mmの直径を使用しました。 【35]。 関心領域の円形領域（ROI）を作成するには、最適な解像度を得るために複数の溝を含めるために半径25 mmを選択します。 【38]。 頂点の初期ｌＧＩ値は、外側ＲＯＩの表面と軟膜表面上の表面との間の比として定義された。 統計的比較のために、外側のＩＧＩ値を個々の座標系にマッピングし直し、これにより個体間の溝のずれを減少させた。 【35].

WMボリューム

区画化された皮質GM領域以下の領域WM量を推定した。 各白質ボクセルは、ＸＮＵＭＸｍｍの距離制限で最も近い皮質ＧＭボクセルにラベル付けされ、対応するＸＮＵＭＸジラルラベル付きＧＭ領域のＸＮＵＭＸ ＷＭ体積をもたらした。 【39] これまでの研究で使用されてきた 【9], 【40].

推定頭蓋内容量（eTIV）

FreeSurferパイプラインの推定頭蓋内体積（eTIV）は、アトラス正規化手順から導き出された。 個人をアトラスターゲットに一致させるためのボリュームスケーリングファクタを表すアトラススケーリングファクタ（ASF）を介して、各eTIVの計算が実行されました 【41].

統計分析

分析ステップは以下に要約されています。 図1。 すべての79参加者の左右半球の表面を平均し、個々の表面を平均球面座標系に再サンプリングした。 信号対雑音比を増加させるために、本発明者らは、皮質厚さ、ＧＭ体積および皮質表面積の推定にＸＮＵＭＸ ｍｍ半値全幅（ＦＷＨＭ）平滑化を使用し、ＩＧＩにＸＮＵＭＸ ｍｍ ＦＷＨＭを使用した。

 

図1

lGI値のステップと解剖学的パラメータとの相関関係（GM / WM容量、皮質表面積および皮質厚さ）を分析します。

最初のステップでは、頂点ごとの解析で、全脳lGI値、皮質厚、皮質表面積、およびGMの体積を調べた。 一般線形モデル（ＧＬＭ）を用いて、異なる解剖学的パラメータ（１ＧＩ、皮質厚、皮質表面積およびＧＭ体積）に対する年齢の影響を分析した。 性別およびeTIVの影響を制御しながら、すべての分析を実施した。 誤発見率アプローチ（FDR）を採用しました 【42] lGI推定値の皮質の厚さ、表面積、GM体積の基準をq 0.05およびq 0.005とした多重比較を補正する。 皮質厚さ、皮質表面積およびＧＭ体積と比較したＩｇＧ値の広範な年齢依存性変化のために、異なる統計的閾値を選択した。 また年齢を分析しました² そして、年齢³ 年齢、性別およびeTIVの影響に対して制御されたすべての解剖学的パラメータに対する効果。

領域サイズの推定値を得るために、最大のlGI値とそれに対応するTalairach座標を持つ頂点を選択し、FreeSurferの自動mri_surfcluster関数を適用しました。http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/mri_surfcluster）。 さらに、コーエンのd 【43] 最も若い年齢層（年齢：12 - 14、n = 13）と最も古い参加者グループ（年齢：21 - 23、n = 18）の平均値を比較することにより、最大の年齢依存性変化を有する脳領域について得られた。 効果の大きさは図の説明文で報告されています。

10番目のステップでは、年齢に依存するlGI効果と、皮質の厚さ、皮質の表面積、およびGM / WMの体積の変化との間のピアソン相関係数を調べました。 WMボリュームデータを含めるために、パーセレーションベースの地域分析が実行されました。 顕著な年齢lGI効果を伴う半球ごとの頂点ごとの分析からのXNUMXつの頂点（統計的しきい値p <XNUMX^-4）FreeSurfersのジャイラルベースのエリアに割り当てられていた 【30] そして対応するラベルについては、平均皮質厚、GM / WM体積および皮質表面積を抽出した。

lGIの加齢変化のバーテックス解析

左半球の12クラスターと右半球の10クラスターではlGI値は年齢とともに減少した（0.005でのFDR）（図2 および and3,3, テーブル1） 最大のｌＧＩ減少を有する脳領域は、左前中心に局在した（領域サイズ＝ ＸＮＵＭＸ ｍｍ）。²、ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ^-8.42、BA 6および7）、左前正面（面積サイズ= 3804.76 mm）²、ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ^-5.69、BA 10）、左下 - 一時的（領域サイズ= 2477.53 mm）²、ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ^-4.61、BA 19、20、および37）、左外側眼窩（領域サイズ= 1834.36 mm）²、ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ^-4.45、BA 47および11）および右中心前皮質（面積サイズ= 12152.39 mm）²、ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ^-7.47、BA 6および7）、右辺三角（領域サイズ= 271.76 mm）²、ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ^-4.57、BA 10および46）、右吻側 - 中央前頭（面積サイズ= 1200.69 mm）²、ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ^-4.57、BA 9）および上頭頂（面積サイズ＝ 1834.36 mm）²、ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ^-4.26、BA 19および39）。 0.005でのFDRでのlGI値の変化および非線形（立方）軌跡に従った文字化の年齢に関連した減少について、性別の有意な影響は見られなかった（図3).

 

図2

青年期における局所的糖化指数（lGI）の全脳解析

 

図3

年齢とlGI値との間に有意な相関がある9つの脳領域の散布図。

 

テーブル1

加齢による加齢化の減少

皮質厚さ、GM体積および皮質表面積における年齢依存性変化の頂点毎の分析

皮質の厚さは前頭上部で最も顕著に減少した（面積サイズ= 2608.63 mm²、ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ^-7.13、BA 6、8および9）および吻側中央正面（面積サイズ= 12859.08 mm）²、ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ^-6.08、BA 11、44、45および46）左半球の皮質と右半球の前中心部のクラスター（面積= 14735.38 mm）²、ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ^-6.16、BA 6、44および45）（図4） 皮質の厚さの減少は立方体の軌跡（R² =左吻側-中前頭回の場合は0.191、R² =左上前頭およびRの場合は0.126²  =右中心前回クラスターの場合は0.134）。 さらに、上前頭回（面積サイズ= 45212.15 mm）に局在するGM体積の年齢依存性の両側性減少を発見しました。²、ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ^-7.60、BA 6、8、および9）左半球の葉および眼窩軌道に広がる（面積サイズ= 19200.11 mm）²、ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ^-6.68、BA 44、45および47）および下 - 頭頂部（面積= 16614.72 mm）²、ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ^-5.03 右半球の葉（BA 19および39）図4） GM体積の減少は立方体の軌跡に従った（R² =左上前頭回の場合は0.132、R² =右眼窩部およびRの場合は0.185² =右下頭頂小葉クラスターの場合は0.204）。

 

図4

GM体積、皮質厚さ、皮質表面積、および膠化の間の年齢に関連した変化の比較

表面積については、我々は前中心部の有意な減少を見出した（面積サイズ＝ ＸＮＵＭＸ ｍｍ²、ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ^-9.64、BA 4）、尾側中央前頭（面積サイズ= 609.mm²、ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ^-6.03、BA 6）および上限界（面積サイズ= 1647.24 mm）²、ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ^-4.88、ＢＡ ＸＮＵＭＸ）は左半球に集まる。 表面積は右半球で前中心部で最も顕著に減少した（面積サイズ= 22 mm²、ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ^-6.34、BA 4）、下頭頂（面積サイズ＝ 1248.36 mm）²、ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ^-5.99、BA 7）および上頭頂（面積サイズ＝ 652.77 mm）²、ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ^-4.11（BA 7）皮質（図4） 表面積の減少は立方体の軌跡（R² =左中心前回の場合は0.095、R² = 0.026左尾側-中前頭回、R² = 0.024左縁上回、R² = 0.116右半球、R² = 0.156右上頭頂小葉およびR²  =右中心前回クラスターの場合は0.046）。 0.005のFDRでの皮質の厚さ、GM体積、および表面積の変化について、性別の有意な影響は見られませんでした。

木化、皮質厚、表面積およびGM / WM体積の間の相関

ｌＧＩ値とＧＭ ／ ＷＭの変化との間の関係を試験するために、最大の年齢依存性の回旋化における変化を有するＸＮＵＭＸ領域を選択し、そしてｌＧＩ値を皮質厚さ、皮質表面積およびＧＭ ／ ＷＭ体積と相関させた。図5, テーブル2） 本発明者らは、皮質表面積とGM体積との間に大きな正の相関があることを、lGI値と見出した。 そのような関係は、皮質厚とlGI推定値との間の相関関係については見出されなかった。 WM体積の増加はまた、いくつかの前頭部領域および頭頂葉皮質において強化されたガラス化を伴うGM体積および表面積よりも弱い関係ではあるが有意な関係を示した。

 

図5

FreeSurfers Desikanのラベル付けに基づいて、XNUMXつの関心領域（ROI）を選択して、lGI、皮質の厚さ、GMの体積、皮質の表面積、およびWMの体積の関係を分析しました。

 

テーブル2

平均lGI値と厚さ、WM、GM体積および表面積との間の相関。

解剖学的パラメータの変化と年齢との間の非線形関係：頂点ごとの解析

ＩＧ１変化の皮質領域

木節化の減少を特徴とする最大の皮質領域は、BA 3、6および7を含む中心前皮質のクラスターであった。 比較として、GMの厚さと体積の変化は前頭葉（BA 8と9）と側頭皮質（BA 20と21）に集中しており、これは以前の縦断的研究からのデータと一致する。 【6] しかし、減少したlGI値と部分的にしか重ならなかった。

前中心/後中心回、上縁回、さらに上頭頂皮質にまで及ぶ前中心クラスターは、思春期の脳の成熟にあまり一貫して関与していないが、これらの脳の領域が関連する可能性があることを示唆する証拠がある認知と行動の継続的な変化。 Ramsdenらによる最近の研究。 【44] 思春期の知能の変動は左運動音声領域のGM変化に密接に関連していることを実証した。 同様に、経頭蓋磁気刺激（TMS）を用いた研究を通じて明らかにされているように運動皮質の進行中の改善があります 【45] と脳波 【46]。 最後に、ＢＡ ＸＮＵＭＸは、作業記憶（ＷＭ）のような思春期の高次認知機能の基礎となる皮質ネットワークの発達に重要である。なぜなら、上頭頂皮質におけるＢＯＬＤ活性は、ＷＭアイテムの操作中にかなりの発達的増加を示すからである。 【47].

ＩＧ１値における顕著な変化の第２の領域は、思春期の間の解剖学的構造および行動の変化に一貫して関連している前頭皮質であった。 本研究では、減少したlGI値が前頭極（BA 10）、眼窩前頭皮質（BA 11）および下前頭回（BA 47）で発見されました。 大部分の研究は、これらの領域が、思春期の間の行動抑制、例えば認知抑制の改善に中心的に関与していることを示しています。 【48]、 危険負担 【49] とメンタライジング 【50].

最後に、初期の視覚領域と物体認識専用の皮質領域とを含むＢＡ ＸＮＵＭＸ、ＸＮＵＭＸ、およびＸＮＵＭＸに対応するクラスタにおいて、回転の大幅な減少が見られた。 青年期は、高次認知機能の変化に加えて、単純で複雑な視覚刺激によって誘発される神経振動の改善にも関連しています 【51], 【52] 腹側ストリームでのオブジェクト処理の成熟とともに 【53].

lGIに対する年齢の強い二次効果は、左上前頭（BA 8、9および10）および右半球前頭（BA 8）クラスターで見られ、これは（Hogstromらによる以前の研究と一致している）。 【22]。 立方体年齢 - lGI関係は左上前頭（BA 8、9、10、11、45、および46）、上頭頂（BA 47、1、2、3、4、5、および6、7、8、9）にローカライズされます。 8）、右尾中央 - 前頭（BA 9および21）、および中側頭（BA XNUMX）領域。

このように、現在のデータは、思春期の間の木化発達に関与する領域に関して新規な見通しを提供し、全体的に曲線状および立方体効果を示すいくつかの領域を伴う線形発達軌跡によって特徴付けられる。 サンプルサイズが小さい以前の研究 【20], 【21] 側頭部、頭頂部および前頭部のGI値の主な変化を確認した。 さらに、Mutluとその同僚 【20] 本研究では確認されていないが、前頭前野地域では女性よりも男性の方が年齢とともに急激なlGIの減少が観察された。

青年期における皮質畳み込みの発達：GM / WM変化との関係

開発中の木化の変化に対して、いくつかのメカニズムが提案されています。 【54]。 ヴァンエッセン 【55] 大脳皮質の折り畳みパターンは軸索に沿った機械的張力によって説明できることを示唆した。 この理論によると、緊張が強く相互接続された領域を一緒に引っ張るので、ギリの形成は密にリンクされた領域の間の機械的な力の結果です。 さらに、代替アカウントは、内側と外側の皮質層の間の異なる成長の役割を強調しました 【17]。 最後に、皮質の折り畳みが遺伝的制御下にあるという証拠があります 【56] 成熟した皮質に性差があること 【57].

現在の研究では思春期の木化の減少の根底にあるメカニズムへの洞察はできませんが、GMとWMのパラメータの変化との比較は、観察された皮質の折り畳みの変化が進行中の解剖学的修正によって影響されるかどうかの問題にとって重要かもしれません。 現在の研究の重要な発見は、ＩＧＩ値の減少が、ＧＭの体積および厚さの減少とは大きく異なる皮質領域で起こるということである。 顕著な年齢依存性の減少およびＧＭ ／ ＷＭパラメータによって特徴付けられた領域におけるＩＧＩ値の間の相関関係は、しかしながら、皮質の折り畳みの程度はそれにもかかわらずＧＭ体積および表面積に関連することを示唆している。 具体的には、本発明者らは、増加したＩＧＩ値と表面積およびＧＭの体積との間に正の関係を観察した。 興味深いことに、GMの厚さの場合はそうではありませんでした。 最後に、WM量も5皮質領域のうち7におけるより高いlGI値に寄与した。

木化、行動および精神病理学

青年期の皮質折り畳みの広範な減少および減少したＩＧＩ値に関連する大きな効果サイズにもかかわらず、青年期の認知および行動の変化に対する意義は依然として確立されていない。 前の研究では、前頭領域における皮質の折り畳みの個人差が成人の実行過程に影響を与えることが示されています。 【58] 瞑想などの行動の変化 【59]は、認識と経験依存性の可塑性における皮質の折りたたみの役割を示唆しています。

さらに、文字化パターンが精神化における発達上の変化を理解することの潜在的重要性ならびに認識および行動との関係を強調する精神病理学に関連するという多くの証拠がある。 ウィリアムズ症候群（ＷＳ）および自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）などのいくつかの神経発達障害は、異常な皮質の折り畳みパターンと関連している。 具体的には、ウィリアムズ症候群の参加者は、視覚構築障害に顕著に関与している頭頂後頭領域の溝の深さの減少によって特徴付けられる 【60]。 対照的に、ASDの角化パターンは、正常に発達している子供と比較して増加した折りたたみによって特徴付けられる 【61].

統合失調症は、思春期から成人期への移行中に典型的な発症を伴う重度の精神障害であり、これには異常な回転も含まれる。 死後 【62] とMRI研究 【63], 【64] 特に前頭前野において皮質の折りたたみが増加していることが観察されており、これはさらにリスクのある被験者における統合失調症の発症を予測するものである。 【65]。 ごく最近になって、折りたたみ欠陥は、第1話の精神病における不十分な治療反応を予測することも示されています。 【66].

我々のデータは、皮質の折り畳みが青年期に大きな変化を受けることを強く示唆しているので、一つの可能​​性は、早期の神経発達の影響に加えて青年期の異常な脳発達が新皮質の異常な解剖学的構造および認知機能障害および臨床症状の発現に寄与するということである。

図S1

脳全体の局所的なgyrification index（lGI）に対する非線形年齢効果、平均テンプレート脳に投影された頂点毎の解析。 一番上の行：年齢² 側面図と内側図から、左半球（左）と右半球（右）の効果が示されています。 下段：年齢間の相関³ 左および左半球（右）について、側面図および内側図からＩＧＩおよびＩＧＩを示す。 青い色は年齢の増加に伴うlGI値の大幅な減少を示していますが、暖かい色はlGIの増加に対してコード化されています。 すべての分析は、性別、eTIV、および年齢の影響を制御することによって行われました（線形）。 注：年齢間に有意な相関関係はありません³ 性別、eTIV、年齢（線形）および年齢の影響を制御することによって、およびlGIが検出された².

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図S2

脳全体のGMVに対する非線形年齢効果、平均テンプレート脳に投影された頂点ごとの解析。 左：年齢² 外側および内側から見た、左半球のGMVに対する効果。 右：年齢の影響³ 左半球の外側および内側から見た図。 青い色は年齢が上がるにつれてGMVが大幅に減少することを示していますが、暖かい色はGMVの増加をコード化しています。 すべての分析は、性別、eTIV、および年齢の影響を制御することによって行われました（線形）。 注：年齢間に有意な相関関係はありません³ 性別、eTIV、年齢（線形）および年齢の影響を制御することによって、GMVが検出された².

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MRIデータ収集のお手伝いをしてくれたSandra Antiに感謝します。