青年はコカイン中毒にもっと弱い：行動的および電気生理学的証拠（2013）

 

  1. ミケラ・マリネッリ

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+ 著者ノート

  • JE McCutcheonの現在の住所：イリノイ大学シカゴ校心理学部、シカゴ、IL60607。

  • 著者の貢献：WCW、JEM、およびMMが設計した研究。 WCW、KAF、NEP、およびMMは調査を実施しました。 WCW、KAF、NEP、JEM、およびMM分析データ。 WCW、JEM、およびMMが論文を執筆しました。

  1. 神経科学ジャーナル、 33(11): 4913-4922; doi: 10.1523/JNEUROSCI.1371-12.2013

抽象

人間では、思春期はコカイン中毒を発症する傾向が高まっている期間です。 これがこの年齢でのコカインへのアクセスと曝露の増加に起因するのか、思春期の脳がコカインの中毒性に特に弱いのかは不明です。 ここでは、思春期のオス（P42）および成体（〜P88）ラットに、幅広いコカイン自己投与手順を施しました。 さらに、行動の違いがドーパミン作動性活動の発達の違いに関連しているかどうかを判断するために、ドーパミンニューロンの活動を調べて操作しました。 大人に比べて、思春期のラットはコカインをより容易に摂取し、低用量に敏感で、コカイン摂取量の増加が大きく、価格の上昇の影響を受けにくい（つまり、「弾力性が低い」）。 並行して、青年も腹側被蓋野のドーパミンニューロンの活動性の上昇を示したが、これは自己投与行動の増加に関連することが知られている特徴である。 ドーパミンDの薬理学的操作2 ドーパミンニューロンの活動を変えるキンピロール（アゴニスト）またはエチクロプリド（アンタゴニスト）との受容体機能は、コカイン自己投与の年齢差を排除しました。 これらのデータは、コカイン中毒の行動的および電気生理学的決定要因間の因果関係を示唆しています。 結論として、思春期の若者は中毒の責任が高まるという行動的および電気生理学的特性を示します。

概要

思春期は、人間にコカイン中毒を発症する傾向が高まる期間です（Kandelら、1992; チェンバーズ他、2003; ジョンストン他、2011）、より急速な疾患の進行およびより重度の症状によって明らかにされる（アンソニーとペトロニス、1995; Pattonら、2004; レブッサンとアンソニー、2006; Chenら、2009）。 このような感受性の高まりが薬物曝露と実験の増加に起因するのか、思春期の若者がコカインの中毒性に敏感なのかは不明です。 年齢を超えた薬物摂取の機会の違いを説明できないため、人間でこれを判断することは困難です。 同様に、薬物使用に対する社会経済的影響などの非生物学的要因がない場合、コカイン使用を研究することは不可能です。

動物モデルを使用して、同等の薬物アクセスの条件下での薬物摂取を研究できます。 単一の行動課題では中毒のすべての要素をモデル化することはできませんが、異なる自己管理手順により薬物摂取の特定の側面をモデル化できます（レビューについては、 リンチとキャロル、2001）。 現在の文献では、成体ラットと比較して、思春期のラットは虐待の特定の薬物をより多く摂取することが示されています（Schramm-Sapyta et al。、2009）、アルコールなど（Doremusら、2005; シーグムント他、2005）、ニコチン、およびアンフェタミン（レビン他、2007; Shahbazi et al。、2008）。 しかし、コカインに関する研究には一貫性がなく、残念ながら、単回投与の取得手順しか使用されていません。 一部の研究では、青少年は成人よりも摂取量が多いことが示されています（アンカーとキャロル、2010; Schramm-Sapyta et al。、2011）、一方、他の人は思春期と成人に違いがないことを示しています（レスリー他、2004; Belluzzi et al。、2005; Frantzら、2007; Kantak et al。、2007; KerstetterおよびKantak、2007; ハーヴェイ他、2009; リーとフランツ、2009）。 これらの不一致に対処するために、ここでは幅広いコカイン用量と自己投与手順を使用して、薬物摂取の複数の側面、すなわち摂取量と感度をモデリングしました[自己投与の取得、短い（ShA）/長い（LgA）アクセス手順]、摂取量のエスカレーション、および価格の関数としてのコカイン消費量（薬物を入手する比率が増加した場合のコカイン摂取量）。 これらの手順を使用して、成体ラットに比べて、思春期のラットはコカインの自己投与行動が高まっていることを発見しました。

コカインの自己投与の増加は、成体ラットの腹側被蓋野（VTA）ドーパミンニューロンの活動の増加と関連しています（マリネリとホワイト、2000）。 興味深いことに、ドーパミンニューロンの活動も青年期に高められます（マカッチョンとマリネリ、2009; McCutcheonら、2012）。 コカインの自己投与中に、ドーパミンニューロンの活動を変更する薬物を投与することにより、嗜癖の行動的および生理学的測定値間の因果関係を確立しようとしました。 具体的には、思春期ラットのドーパミンニューロン活動の亢進を減少させると、コカイン摂取量の増加が成人で観察されるレベルまで減少するという仮説を検証しました。 逆に、成人のドーパミンニューロンの活動を増加させると、コカインの摂取量が青少年で観察されるレベルまで増加します。

材料と方法

科目

オスのスプラーグドーリーラットは、ポーテージコロニー（チャールズ川）から入手しました。 12±22°Cの一定温度および2％±66の湿度で、25 hの明暗サイクルの下で、ケージごとに3つ収容しました。 アドリブで 常に食料と水へのアクセス。 思春期のラットは、出生後の正確に21（P21）で離乳しました。 すべてのラットは、実験を開始する約1週間前に飼育室に到着しました。 この順応期間中、ラットは少なくとも1回は処理されました。 思春期の開始は、バラノ準備的分離法を使用して、およそP1からP35に決定されました（Kolho et al。、1988）; およそP41で発生しました。 すべての実験は、指定がない限り7〜10 d継続し、思春期前の思春期ラット、思春期後の思春期ラット（以下「思春期ラット」と呼びます）、および成体ラットはそれぞれP35、P42、およびP88で開始されました。 すべての研究は、ラットが活動している明暗サイクルの暗期に実施されました。 調査は、〜2年間にわたって実施されました。

コカイン自己投与

コカインの自己投与または実験者が課したコカイン注入についてテストされたラットは、イソフルランガスによる麻酔下で右外頸静脈の静脈カテーテル法を受けました（5％誘導、2–3％維持）。 SILASTICカテーテル（10–12μl死容積）を頸静脈に固定し、皮下に通して肩甲骨中央部を出ました。 約1週間の術後回復期間中、目詰まりを防ぐためにカテーテルを滅菌生理食塩水（100μl）で毎日洗い流しました。 自己投与セッションを開始する前日に、ラットを自己投与チャンバー（41×24 cm床面積、21 cm高さ、MED Associates）に入れ、1.5 hのチャンバーに慣れさせました。 これは、探索行動が自己管理行動を妨げるのを防ぐために行われました。 パイロット実験では、思春期のラットが成体よりもチャンバーを探索し、この活動が自己投与行動と競合することに注目しました。 したがって、馴化期間はこの年齢バイアスを取り除くのに役立ちました。

自己投与チャンバーには、チャンバーの各短辺の床から2 cm上に位置する2つのノーズポーク穴が装備されていました。 チャンバーは、音響減衰キュービクル内に取り付けられました。 順応期間中、鼻の穴は覆われました。 自己投与中、穴の1つ（「アクティブな」穴）で鼻を突くと、1回の薬物注入が行われました（つまり、固定比率1（FR1）。 特に明記しない限り、1回の鼻ポケは1回の注入と同等です。 また、10のアクティブホール内のライトが照明されました。 10〜30のタイムアウト期間があり、すべての実験で過剰摂取を防ぐために、タイムアウトのない増加率（価格）の関数として摂取量をテストした実験を除きました。 他の穴を突く（「非アクティブ」）結果はありませんでした。 輸液は、シリンジポンプにより、200μl/ kgの容量（すなわち、30 gラットの場合は150μl）および〜12μl/ sの速度で送達されました。 鼻の突く回数と注入回数は、Windows用のMED Associatesソフトウェアパッケージスケジュールマネージャーによって収集されました。 カテーテルの開通性は、実験の終わり頃にBrevital（5 mg / kg、iv）でラットごとに1回テストされました。 麻酔薬にすぐに反応しなかったラットは研究から除外されました。 したがって、合計18の455（〜4％）ラットが研究から除外されました。

実験1：自己管理の獲得における年齢の違い

シャ

ラットの異なるコホートは、生理食塩水またはコカイン（注入あたり75–1200μg/ kg）を、1.5–7については毎日10 h自己投与できました。 これらのコカインの用量は、非常に低い（注入あたり75μg/ kg）、低い（注入あたり150μg/ kg）、適度に低い（注入あたり300μg/ kg）、中程度（注入あたり600μg/ kg）、および高いと定義されています（注入あたり1200μg/ kg）。 思春期前の青年は、適度に低い用量（300μg/ kg /注入）でのみテストされました。 中程度の用量のコカインによる自己投与行動の獲得（注入あたり600μg/ kg）も、獲得基準を確立する目的で、ラットの別のコホートでテストされました。

LgA。

薬物への毎日のアクセスが延長された場合の薬物服用の獲得を調べるために、6 dに対して中等度の用量（注入あたり600μg/ kg）で、ラットの別のコホートに10 hのコカインを毎日自己投与させました。

実験2：コカイン自己投与のエスカレーションの年齢差

ラットの別のコホートは、まず600 d（1日2回、8つの4 hセッション）に対して中用量のコカイン（注入あたり1.5μg/ kg）を自己投与するように訓練されました。 エスカレーションを確立するには、中程度の高用量が必要です（Ahmed and Koob、1998; Mantschら、2004）。 中程度の用量での摂取は青少年と成人の間で異なるため（図1）そしてこれはその後のエスカレーションに影響を与える可能性があるため、初期トレーニング段階で年齢を超えてコカイン摂取量を均等化しました。 これを行うために、ラットが15–20注入に達した後、または最大3 h後に自己投与チャンバーから除去されました。 訓練段階の後、ラットにエスカレーション研究を実施しました。 エスカレーション研究では、6 dについて、ラットを毎日1.5 h（LgA）または12 h毎日（ShA）テストしました。

実験3：価格の関数としてのコカイン消費の年齢差

ラットの別のコホートに、毎日1200時間、高用量のコカイン（注入あたり1.5μg/ kg）を自己投与させました。 最初の2 dでは、FR1を使用しました（1回の鼻ポケは1回の注入に相当します）。 固定比率（つまり、価格）は、ラットが各価格で2つのセッションを完了するように、一日おきに（FR3、FR6、FR9、FR12、FR24）増加しました。 分析は、ラットが各価格で完了した2番目のセッションで実行されました。 自己注入の数（つまり、消費）は、ハーシュとシルバーバーグによって確立された指数関数的な需要曲線に適合しました（2008; ハーシュアンドローマ、2013）：ログ Q =ログ Q0 + k(e−α（Q0×C) − 1）。 この曲線は、薬物を消費する「動機」のレベルを推定するために使用されます（ハルシュ、1993）およびコカイン摂取が価格の上昇に抵抗する方法（つまり、「コカイン需要の弾力性」）（Bickelら、2000）。 したがって、虐待の責任を評価するための良い方法と見なされます（ハルシュ、1993). Q 消費量（自己注入の数）を表し、 Q0 最低価格での消費レベルです。 C 価格（つまり比率）を表し、 k 対数単位で消費の推定範囲を説明する定数に設定されます（k =これらの研究の0.91）。 αは「本質的価値」と呼ばれ、コカイン需要の弾力性を表します。 消費が価格に鈍感な場合（つまり、価格が上昇しても消費が維持される場合）、行動は「非弾性」と見なされ、消費が価格に敏感な場合（すなわち、価格が上昇すると消費が低下する）、「弾性」に切り替わります。 急激な低下は、より弾性的な挙動と大きなα（ハーシュとシルバーバーグ、2008）非弾性挙動に関連。 この方程式を使用して、Pを計算できますマックス、行動が非弾性から弾性に移行する価格です（Bickelら、2000).

実験4：コカインとその代謝産物のレベルの年齢差

ラットの別のコホートは、600 dについて毎日中程度の用量のコカイン（注入あたり1.5μg/ kg）を2 h自己投与することができました。 これらの初期自己管理セッション（1および2日）は、後続の非偶発的コカイン注入によって引き起こされる嫌悪効果を最小限に抑えるために含まれていました（Twiningら、2009）。 その後、ラットは、21 hの次の1.5 dの毎日のセッション中に5コンピューターからコカインの注入を受けました。 輸液は一定の間隔で、最初の3回の輸液では1.5分ごと、残りの分では5分ごとに配信されました。 この設計の目的は、グループ全体でコカインへの均等な曝露を保証しながら、自己管理セッションを模倣することでした。 テスト日（7日）に、最後のコカイン注入を受けた後、2でラットを断頭しました。 フッ化ナトリウム（5 mg）とシュウ酸カリウム（10 mg）を含む8 mlチューブに体幹血を採取しました。 その後、チューブを-20℃で保存しました。 小脳の抽出および除去後、脳をドライアイス上で新鮮凍結し、-80℃で保存した。 サンプルはユタ大学人間毒性センターに送られ、そこで液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析を使用して、コカインと代謝産物（ベンゾイルエクゴニン、エクゴニンエチルエステル、ノルコカイン）が測定されました（Linら、2001, 2003).

生体内 VTAドーパミンニューロンの細胞外記録

ラットの別のコホートを抱水クロラール（400 mg / kg、ip）で麻酔しました。 追加の麻酔薬または薬物の静脈内投与のために、外側尾静脈にカニューレを挿入した。 ラットを定位固定装置（David Kopf Instruments）に入れた。 体温は直腸温度計（Medline Industries）でモニターし、加熱パッド（Fintronics）で37±0.5°Cに維持しました。 後肢のピンチに対する反応がないことを確認し、青年の場合は60–80呼吸/分、成人の場合は52–72呼吸/分の呼吸速度を確保することにより、麻酔の深さを監視しました。 一部の実験では、麻酔の安定状態をさらに確保するために、睡眠覚醒状態の測定値を皮質脳波で収集しました。 2-mm-outer-diameterガラスピペットからガラス電極を垂直電極プラー（Narishige PE-2）で引っ張り、顕微鏡で1–2μmの先端径まで破壊しました。 電極は、1％の高速緑色色素（サーモフィッシャーサイエンティフィック）2 m NaCl溶液中。 電極のインピーダンスは、1.5 Hz（Winston Electronics BL2.1-B）で測定した135–1000MΩでした。 VTAの上にバリ穴が開けられました（座標については以下を参照）。 電極は、思春期と成人のそれぞれ皮質表面に5または6 mm腹部を下げてから、油圧マイクロドライブ（David Kopf Instruments）でドーパミンニューロン体の領域にゆっくりと進みました。 事前定義された「トラック」に沿って、VTA領域で電極を下げました（0.2 mm間隔）。 成人で採取した領域は、ラムダの前方3.2–4.0 mm、正中線から外側0.2–1.4 mm、成人の皮質表面から腹7.5–8.5 mmでした。 青年期に採取された領域は、2.4–3.4ラムダ前方mm、正中線から外側0.3–0.7 mm、皮質表面から腹部7.5–8.5 mmでした。 これらの座標は、年齢による脳の大きさの違いにもかかわらず、同様の最終記録サイトを生成するためにスケーリングされました。

ドーパミンニューロンの細胞外記録中に、電気信号は高インピーダンス増幅器（Fintronics）に供給され、400および500 Hzまたは50および800 Hzでバンドパスフィルター処理され、オシロスコープ（Tektronix R5110）に表示され、ウィンドウ弁別器によって監視されましたオーディオアンプ（Grass AM8; Grass Instruments）。 デジタル出力は、インターフェイス（Digidata 1200シリーズ、Molecular Devices）を介してAxoScopeソフトウェア（Molecular Devices）を実行するパーソナルコンピューターに供給され、オンラインで発火活動を判断し、将来の分析のためにすべてのデータを保存しました。 保存されたデータは、発火特性を決定するカスタムメイドのプログラムで分析されました。

ドーパミンニューロンは、VTAの解剖学的位置および標準的な生理学的基準（バニー他、1973）。 簡単に言うと、これらの基準は次のとおりです。2.5〜3.5 Hzのフィルターを使用して開始から終了まで測定された400〜500 msの長い持続時間、または負のピークの開始から谷まで> 1.1 msの特徴的な三相（+/- / +）波形50〜800Hzのフィルターを使用します。 発火パターンは、0.5〜10 Hzの低い自発発火率も示しています（グレースアンドバンニー、1984; Marinelliら、2006）高周波スパイクのクラスターである断続的なバースト（グレースアンドバンニー、1983）。 これらの基準は、ドーパミンニューロンの検出で〜90％の精度です（Ungless and Grace、2012）。 ドーパミンニューロン活動の加齢による違いを調べるために、ラットあたり最大3〜5個の細胞を収集しました。 各記録は、少なくともXNUMX分間の安定した活動（<XNUMX％の変動）で構成されていました。 発火率（経時的なスパイク）と発火パターンを分析しました。 後者の場合、バーストアクティビティの量は、スパイクの総数に対するバーストで放出されたスパイクのパーセンテージとして計算されました。 また、バーストイベントの頻度とバーストのプロパティ（スパイク/バーストの数とミリ秒単位のバースト期間）も計算しました。

記録の終わりに、追加の抱水クロラールでラットを深く麻酔した。 電極の先端の位置は、28μAのカソード電流を電極に約30分間流してマークしました。 これにより、別個の色素スポットが堆積した。 その後、脳を摘出し、連続した冠状切片（10μm）が凍結ミクロトームで切断されるまで（40％ホルマリンに保存しました（ライカマイクロシステムズ）。 セクションをマウントし、この研究と同等の体重の思春期および成体ラット用の社内アトラスを使用した光学顕微鏡により、電極の配置を検証しました。 ラットあたり最大4つの細胞が記録され、各ラットの最終細胞のみが色素でマークされたため、 他のセルの位置は、最終セルからの記録距離に基づいて推定されました。 年齢を超えた脳の大きさの違いを考慮して、私たちは補正係数を使用して青少年のこれらの距離を推定しました。 これは、思春期と成人の脳全体の中脳の長さ、幅、および高さを比較することで計算されました。 補正係数は、前後の1.14、中外側の1.06、および背腹の1.09でした。 次に、VTAのドーパミン作動性領域を示す追加の社内アトラスにマッピングすることにより、すべての細胞がVTAのドーパミン作動性領域内にあることを確認しました（チロシンヒドロキシラーゼの免疫組織化学染色）。

コカインの自己投与に対するドーパミンニューロン活性を変更する薬物の効果

ラットの別のコホートは、600 dについて毎日中程度の用量のコカイン（注入あたり1.5μg/ kg）を6 h自己投与することができました。 最初の2 dでは、FR1を使用しました（1回の鼻ポケは1回の注入に相当します）。 その後、次の3のためにFRが4に増やされました（3つのノーズポークは1回の注入に相当します）。 最後のセッションの開始の10分前に、ラットは、ドーパミンDに作用することにより、中脳ドーパミンニューロン活性を増加または減少させる薬物の注射を受けました。2クラスの自動受容体（以降「D2 受容体」）。 具体的には、ラットにD2 受容体アゴニストキンピロール[20μg/ kg、sc、ドーパミンニューロン活性を低下させる自己受容体選択的用量（Marinelliら、2003）]、D2 受容体拮抗薬エチクロプリド[20μg/ kg、sc、ドーパミンニューロン活性を増加させる用量（Marinelliら、2003）]、またはコントロールとして生理食塩水（皮下）。 思春期と大人がDの同様の感受性を示すことを考えると2 受容体（McCutcheonら、2012）、これらの薬理学的操作は、年齢を超えてドーパミンニューロンの発火率に同様の効果をもたらすはずです。

薬物

塩酸コカインは、国立薬物乱用研究所からprovidedしみなく提供されたか、Sigma-Aldrichから購入し、0.9％生理食塩水に溶解しました。 6.5N NaOHを使用して、溶液のpHを7.0〜0.1に維持しました。 ブレビタール、塩酸キンピロール、および塩酸エチクロプリドはヘンリーシャインから購入し、0.9％食塩水に溶解しました。 イソフルランと0.9％生理食塩水は、バトラーシャインから購入しました。 抱水クロラールはSigma-Aldrichから購入し、脱イオン水に溶解しました。

統計分析

必要に応じて、年齢の被験者間要因（青年と成人、または思春期前の青年、青年、および成人）、用量（生理食塩水とコカイン）、およびアクセス条件（ShAとLgA）を使用して、ANOVAを使用して鼻ポケと注入を分析しました。ホールの被験者内要因（アクティブvs非アクティブ）、トレーニング日数（実験により異なる期間）、固定比率（FR1、FR3、FR6、FR9、FR12、FR24）、および時点（前処理vs.後処理）。 Newman–Keulsテストは 事後に 分析。 獲得に達したラットの割合は、フィッシャーの直接確率検定で評価されました。 ドーパミンニューロンの活動は、学生の t テスト（青年対成人）。 コカインとその代謝物の血中および脳内レベルも学生の t サンプルが検出しきい値を下回っていない限り、テスト（青年と成人）。 この場合、マン・ホイットニーを使用しました U テスト（青少年対成人）。 上記のデータはStatistica（StatSoft）で分析されました。 需要の弾力性はPrism 6（GraphPad Software）で分析されました。 指数需要曲線の値の違い Q0 およびαは、 F テスト（キャシディとダレリー、2012）。 有意水準は、すべてのテストで0.05でした。

結果

コカイン自己投与

実験1：自己管理の獲得における年齢の違い

シャ

生理食塩水と5回のコカインの自己投与行動を比較しました。 すべての用量で、コカイン摂取は通常、2 dのコカイン自己投与後に安定しました（データは示していません）。 したがって、 図1A 3日以降のデータのみを含めます。

図1。 

コカインの用量を超えたコカインの自己投与行動の獲得。 A、生理食塩水またはコカインの摂取量が非常に低い（注入あたり75μg/ kg）、低い（注入あたり150μg/ kg）、適度に低い（注入あたり300μg/ kg）、中程度（注入あたり600μg/ kg）、または、毎日のShA中の高用量（1200μg/ kg /注入）（1.5 h）。 各ポイントは、各1.5 h自己管理セッションの各グループの平均値±SEMを表します。 青年（n = 6、8、8、16、20、および12）と大人（n = 6、8、9、11、18、および13）、投与ごとにそれぞれ0、75、150、300、600、および1200μg/ kgで; n =注入あたり14μg/ kgの用量での思春期前の青年に対する300。 B、成人と比較した青年におけるコカインのさまざまな用量でのコカイン自己投与の獲得。 各ポイントは、最後の3自己投与日の平均±SEMを表します。 A.

As 図1A ショー、思春期および成人が同量の生理食塩水を自己投与した（年齢効果、 F(1,10) = 0.01、ns）、非常に低用量のコカイン（注入あたり75μg/ kg、年齢効果、 F(1,14) = 0.03、ns）、および高用量のコカイン（注入あたり1200μg/ kg、年齢効果、 F(1,23) = 0.22、ns）。 青年は低用量で成人よりも多くのコカインを自己投与しました（注入あたり150μg/ kg、年齢効果、 F(1,15) = 11.27、 p <0.01）、適度に低用量（注入あたり300μg/ kg、年齢効果、 F(2,38) = 9.85、 p <0.001）、および中程度の用量（注入あたり600μg/ kg、年齢効果、 F(1,36) = 19.83、 p <0.001）。 思春期前のラットも適度に低用量（注入あたり300μg/ kg）でテストされました。 摂取量は年齢によって異なります（年齢効果、 F(2,38) = 2.85、 p <0.001）。 具体的には、思春期前の青年と成人はコカイン（ns）の同様の摂取量を示したが、青年は思春期前の青年と成人の両方よりも多くの摂取を示した（p <0.001）。 図1B 各投与量での自己投与の最後の3 dにわたる各投与量の平均摂取量を示します。 数ヶ月間にわたって別々の実験で異なる用量がテストされたため、直接的なグループ比較は行われませんでした。 非常に低い用量でよく起こるように、グループの平均は非常に大量の薬物摂取を示す1匹の青年ラットと1匹の成体ラットによって歪められているため、最低用量（75μg/ kg）は含まれていません。 この図は、コカイン自己投与の古典的な逆U字型の用量反応曲線を示しています（リンチとキャロル、2001）両方の年齢層。

次に、コカインの自己投与の獲得に達したラットの割合と、獲得に至るまでにかかった日数を調べることにより、青年が成人よりも早く自己投与を獲得するかどうかを調べました。 この実験を実行するために、次のように提案された取得基準を確立しました。 ミッチェル等。 （2005） アクティブデバイスでの応答のバイモーダル分布の谷を使用し、すべての自己管理セッションで累積します。 トラフは行動の変化点を表しており、トラフ値未満で応答するラットは鼻の突っ張りと報酬の関係をまだ学習していませんが、トラフ値以上で応答するラットは自己投与行動を獲得しています。 ラットの大規模なコホート（青年、 n = 55; 大人、 n = 58）、青少年は再び成人よりも多くの摂取を示しました（図2A; 年齢効果、 F(1,111) = 26.89、 p <0.001）。 成虫は、15の鼻の突きで谷があり、鼻の突きの二峰性の分布を示した。 対照的に、青年は低反応率の高い割合を欠いていたため、二峰性分布を示さなかった（図2C）、自己管理のより迅速な獲得を示唆しています。 実際、15注入の獲得基準を使用すると、青少年は成人よりも速くて速い獲得率を示しました（図2B; フィッシャーの正確確率、両側、 p = 0.001）。 さらに、思春期の29％のみに対して、成人の5％は最終日までに獲得基準を満たせませんでした。 したがって、青少年は成人よりもコカインの自己投与を取得し、コカインをより迅速に取得する可能性が高かった。

図2。 

ShA（600 h）中の適度な用量（注入あたり1.5μg/ kg）でのコカイン自己投与の獲得パターン。 A、取得基準を確立する目的で使用されるコホートの摂取量。 各ポイントは、各1.5 h自己管理セッションの各グループの平均値±SEMを表します。 挿入図、1.5 h自己管理セッションでの思春期および成体ラットの代表的な輸液記録。 B、コカインの自己投与の獲得率。 線は、取得基準を満たしたラットの割合を表します。 C、コカインの自己投与の獲得中にアクティブな穴に鼻突くの分布。 すべてのラットおよびすべてのセッションからのノーズポークの数は、5の間隔でビニングされます。 バーは、特定のビン間隔ごとのアクティブホールノーズポークの数です。 青年期、 n = 55; 大人、 n = 58。

LgA。

コカイン摂取の違いが不十分なサンプリング時間に起因するものではないことを確認するために、LgA中の青年ラットと成体ラットの獲得行動をコカイン自己投与と比較しました。 として 図3 思春期の若者は、LgA手順（6 hセッション）で成人と比較してコカイン摂取量が多いことを示しました（年齢効果、 F(1,19) = 25.45、 p <0.001; セッション効果、 F(9,171) = 9.89、 p <0.001; 年齢×セッションの相互作用、 F(9,171) = 3.41、 p <0.001）。

図3。 

LgA（600 h）中の適度な用量（注入あたり6μg/ kg）でのコカイン自己投与行動の獲得。 各ポイントは、各6 h自己管理セッションにおける各グループの平均±SEM注入を表します。 青年期、 n = 9; 大人、 n = 12。

実験2：コカイン自己投与のエスカレーションの年齢差

グループ間の摂取量を均等にするために、エスカレーションテストに先行するトレーニングセッション中、摂取量はセッションごとの15〜20注入に制限されました（図4A; 年齢効果、 F(1,18) = 2.56、ns; セッション効果、 F(7,126) = 3.53、 p <0.01; 年齢×セッションの相互作用、 F(7,126) = 0.39、ns）。 これらのトレーニングセッション中、青少年は成人よりも15–20の点滴に達しました（図4A、差し込み。 t(20) = - 2.92、 p <0.01）。 次に、ラットをShAグループとLgAグループに分け、トレーニング中の摂取量は同様でした（アクセス条件の影響、 F(1,18) = 0.006、ns; 年齢×グループの相互作用、 F(1,18) = 0.12、ns）

図4。 

中用量でのコカイン自己投与のエスカレーション（注入あたり600μg/ kg）。 A、制限されたトレーニングセッションでは、すべてのグループがセッションごとの15–20注入の自己管理に制限され、4 dでは1日2回、各セッションは最大3 h持続しました。 挿入図、セッションごとの15–20注入に到達するのに必要な時間（黒棒、青少年、白棒、成人）。 B、6 h LgAセッション中の摂取。 C、ShAグループの1.5 hの間、およびLgAグループの最初の1.5 hの摂取。 各ポイントは、各自己管理セッションでの各グループの平均±SEM注入を表します。 思春期のLgA、 n = 5; 思春期のShA、 n = 5; 成人LgA、 n = 6; 大人のShA、 n = 6 *p <0.05; ****p <0.01; ***p 0.001日目と比較して<1。

まず、LgAグループの6 hの摂取量を分析しました。 として 図4B ショーでは、青年は全体的に大人よりも多くのコカインを摂取しました（年齢効果、 F(1,9) = 12.27、 p <0.01）; 摂取量は時間とともに変化しました（セッション効果、 F(11,99) = 6.76、 p <0.001）、年齢グループ間の関係も時間の経過とともに変化しました（年齢×セッションの相互作用、 F(11,99) = 8.31、 p <0.001）。 実際、コカイン摂取量の増加は青年期に観察されました（青年期のセッション効果、 F(11,44) = 3.4、 p <0.002）が、成人ではない（成人でのセッション効果、 F(11,55) = 1.2、ns）。 具体的には、青少年のコカイン摂取量はセッション4から増加し始めました（p セッション0.05と比較して<1）、その後も増加し続けました（すべて p 値<0.01）。 それどころか、成人のコカイン摂取量は決して増加しませんでした（すべてのセッション対セッション1のns）。

次に、両方のグループのラットの各セッションの最初の1.5 hからの摂取量を分析することにより、ShAとLgAの条件下でのエスカレーションを比較しました（Ahmed and Koob、1998）; これは、年齢とアクセス条件を被験者間要因として、セッションを被験者内要因として行った。 として 図4C 繰り返しますが、青少年は成人全体よりもコカインを多く摂取しました（年齢効果、 F(1,18) = 13.04、 p <0.001）; 摂取量は時間とともに変化しました（セッション効果、 F(11,99) = 3.54、 p <0.001）、年齢層とアクセス条件の関係も時間の経過とともに変化しました（年齢×セッションの相互作用、 F(11,198) = 4.55、 p <0.001; アクセス条件×セッションの相互作用、 F(11,198) = 1.84、 p <0.05）。 その後の各グループの分析（年齢とアクセス条件で区切られた）により、LgA条件下の青年期ラット（青年期LgA、 F(11,44) = 3.38、 p <0.01; 大人のLgA、 F(11,55) = 1.20、ns; 思春期のShA、 F(11,44) = 1.78、ns; 大人のShA、 F(11,55) = 1.65、ns） ポストホック テストでは、LgAの青年の場合、セッション8以降、セッション1に比べて摂取量が増加することが示されました（p <0.05）。 したがって、テストの最初の1.5時間のみを考慮した場合でも、コカイン摂取量の増加はLgAの青年で観察されましたが、ShAの青年またはShAまたはLgA条件下の成人では観察されませんでした。

実験3：価格の関数としてのコカイン消費の年齢差

As 図5A 示しているように、思春期の若者は大人よりも高用量のコカインで鼻を突いていました（注入あたり1200μg/ kg）。 アクティブホールの場合、FR要件（つまり、価格）が増加するにつれて、応答が増加しました（比率効果、 F(4,68) = 15.55、 p <0.001）、これは成人よりも青年の方が多く発生しました（図5; 年齢効果、 F(1,17) = 11.38、 p <0.01; 年齢×比率の相互作用、 F(4,68) = 2.85、 p <0.05）。 特に、青年は成人よりも高額で反応した（FR6、 p <0.01; FR12、 p <0.05; およびFR24、 p <0.05）が、低価格ではありません（FR1およびFR3、ns）。 比率が増加しても、非アクティブな穴の応答は変化しませんでした（比率効果、 F(4,68) = 1.77、ns）いずれかの年齢層（年齢効果、 F(1,17) = 3.04、ns; 年齢×比率の相互作用、 F(4,68) = 0.41、ns）。 アクティブな穴と非アクティブな穴の間の差別は、比率が増加するにつれて強く現れ、成人よりも思春期の初期段階で差別が明らかになりました（穴効果、 F(1,17) = 63.09、 p <0.001; 比率×穴の相互作用、 F(4,68) = 21.10、 p <0.001; 比率×穴×年齢の相互作用、 F(4,68) = 3.71、 p <0.01）。 具体的には、FR6、FR12、およびFR24で差別された青年（p <0.05）、一方、成人はFR12とFR24でのみ識別しました（p <0.05）。

図5。 

価格の関数としてのコカインの自己投与（注入あたり1200μg/ kg）。 A、コカインの価格が上昇したときの、薬を入手するためのFRを増加させることによる鼻突く回数。 B、価格の関数としてのコカインの消費（自己注入の数）（つまり、比率）、対数スケールでプロットされ、指数需要方程式に従って適合します。 Q0、最低価格での消費レベル。 α、コカイン需要の弾力性; Pマックス、行動が非弾性から弾性に移行する価格。 R2、カーブフィットの相関係数の二乗（すなわち、決定係数）。 各ポイントは、各比率の2日目の各グループの平均値±SEM値を表します。 青年期、 n = 7; 大人、 n = 12 *p <0.05; ****p 成人と比較して<0.01。

消費（つまり、自己注入の数）が価格（つまり、比率）の関数として変化する方法を分析しました。 ハーシュとシルバーバーグ（2008）。 青年と成人の両方からのデータは、曲線によく適合します（R2 =青少年向けの0.94。 R2 =成人の場合は0.96）、これらの曲線の値は 図5B. Q0 （最低価格での最大消費量）は年齢を超えて類似していました（F(1,5) = 0.001、ns）。 消費は価格の関数として減少し、その減少は青少年では成人よりも急ではありませんでした。 つまり、青少年は成人よりも小さなαを持っていた（F(1,5) = 10.45、 p <0.05）、これは、青年期の需要が成人よりも弾力性がないことを示しています。

実験4：脳内のコカインとその代謝物のレベルの年齢差

青年の血中コカイン濃度が低い傾向がありました（923.24±67.32 vs 1119.73±66.94 ng / ml、 t(9) = - 2.05、 p = 0.070）が、脳内ではない（5135.20±281.25対6947.00±971.28 ng / g、 t(9) = −1.64、ns）。 青年期の血中コカイン代謝産物ベンゾイルエクゴニンのレベルが低い傾向もありました（754.72±81.09対1086.70±133.07 ng / ml、 t(9) = - 2.02、 p = 0.074）および脳内（123.30±13.80対184.38±25.15 ng / g、 t(9) = - 2.00、 p = 0.076）。 血液中のコカイン代謝物エクゴニン-メチル-エステルのレベルに有意な年齢差はありませんでした（105.84±5.08対87.27±9.48 ng / ml、 t(9) = 1.62、ns）またはブレイン（138.54±9.62対146.44±5.36 ng / g、 U(11) = 14.00、 Z = −0.09、ns）。 血液中の代謝物ノルコカインにも違いはありませんでした（8.28±0.96対11.77±1.72、 t(9) = −1.67、ns）。 脳のノルコカインレベルは、ほとんどのサンプルで検出できませんでした（データは示していません）。

生体内 VTAニューロンの細胞外記録

成人と比較して、青年は〜1 Hz（〜24％）だけVTAドーパミンニューロンの高い発火率を示しました（図6A; t(41) = 2.33; p <0.05）。 破裂の量は年齢を超えて類似していた。 これは、バーストで放出されたスパイクのパーセンテージとして測定されました（図6A; t(41) = 0.30; ns）およびバーストイベントの頻度（0.46±0.08 vs 0.51±0.09 Hz、 t(41) = −0.40; ns）。 ただし、青年は成人よりも大きなバーストイベントを示し、バーストあたりのスパイクが多くなりました（図6A; t(41) = 2.28; p <0.05）およびバースト期間が長くなる傾向（256.76±35.12対157.60±33.40 ms、 t(47) = 2.01、 p = 0.051）。 として 図6B 示されているように、サンプリングされたVTAの面積は年齢を超えて同等でした（年齢の影響、 F(1,41) = 2.71、ns; 年齢×構造の相互作用、 F(2,82) = 0.28、ns）。 青年と成人の座標（ミリメートル）は次のとおりです。前後、3.57±0.04対3.66±0.05。 中外側、0.84±0.05対0.97±0.07; 背腹、7.79±0.05対7.84±0.04。 高速緑色色素でマークされた最後に記録されたセルのみを分析した場合、結果は同様でした（データは示していません）。

図6。 

A、ドーパミンニューロンの活動。 左、発射速度。 中間の破裂スパイク（パーセンテージ）; 右、バーストごとのスパイク。 各垂直バーは、各グループの平均±SEMを表します。 青年期、 n = 24ラットの11セル。 大人、 n = 19ラットからの11セル。 *p 成人と比較して<0.05。 BVTAでサンプリングされたドーパミンニューロンの位置。 位置（ミリメートル）は、ラムダ（AP）の前後、正中線から中外側（ML）、および皮質の表面から背腹（DV）です。 各円/正方形は、単一のドーパミンニューロンの位置を表します。 C、の正方形で表される細胞からの代表的な組織像 B。 電極の配置には黒い矢印が付いています。 黒い線は参照マーカーであり、顕微鏡の接眼レンズの一部です。

コカインの自己投与に対するドーパミンニューロン活性を変更する薬物の効果

ドーパミンニューロン活性を薬理学的に変更し、中用量（600μg/ kg注入あたり）でコカイン自己投与への影響を調べることにより、ドーパミンニューロン活性と自己投与の関係をテストしました。 キンピロール、D2 受容体アゴニストは、ニューロンの活性を低下させるために使用され、エチクロプリドは、D2 受容体拮抗薬は、ニューロンの活動を増加させるために使用されましたMarinelliら、2003）。 ラットは、1 dのFR2で最初に訓練されました（データは示していません）。 その後、FR3でさらに4日間トレーニングを受けました。 次に、ラットを同様のコカイン摂取量を持つ3つのグループに分けました（薬物効果、 F(2,61) =生理食塩水、キンピロール（2.08μg/ kg、sc）、またはエチクロプリド（0.2μg/ kg、sc）の投与を予定されていた0.2、ns）。 に示すように 図7、前治療中、コカイン摂取量の思春期と成人の違いがすべてのグループで維持されました（年齢効果、 F(1,61) = 31.08、 p <0.001; 薬効、 F(2,61) = 2.08、ns; 年齢×薬物相互作用、 F(2,61) = 1.68、ns）。 次に、治療前（治療前、治療前の3 dの平均）と治療後（治療後）の行動を比較しました。 これは、被験者内因子として時点（前と後）、被験者間因子として年齢（青少年と成人）および薬物（生理食塩水、キンピロール、エチクロプリド）を使用して行われました。 投与された薬物に応じて行動が変化した（薬物×時点相互作用： F(2,61) = 14,43、 p <0.001）および被験者の年齢（年齢×時点の交互作用、 F(1,61) = 11.96、 p <0.001; 年齢×薬物×時点の相互作用、 F(2,61) = 6.84、 p <0.01）。 具体的には、生理食塩水治療はどちらの年齢層にも影響を及ぼさなかったため、青年は成人よりも高いコカイン摂取量を維持しました（治療後、青年対成人、 p <0.05; 前処理と後処理、ns）。 キンピロールは青年期のコカイン摂取を抑制し、青年期を「成人のよう」にしました（治療後、青年対成人、ns;青年前治療vs青年後治療、 p <0.05）。 エチクロプリドは成人のコカイン摂取量を増加させ、「思春期のような」ものにしました（治療後、青年対成人、ns;成人前治療対成人後治療、 p <0.001）。 キンピロールの効果が青年の高いベースライン（プレキンピロール）行動のアーティファクトではないことを確認するために、このグループでベースライン摂取量の多いXNUMX匹の青年ラットを除外した後に分析を繰り返しました。 これらのラットを取り除いても、結果は同様でした（データは示していません）。

図7。 

ドーパミンニューロンの活性を変更する薬物の投与前（前）および投与後（後）の中程度の用量（注入あたり600μg/ kg）でのコカインの自己投与。 各垂直バーは、各グループの平均±SEM注入/ 1.5 hを表します。 事前値は、薬物投与前の3 d中の平均です。 ポスト値は、薬物投与直後です。 青年期、 n =それぞれ生理食塩水、キンピロール、およびエチクロプリドの11、12、および11。 大人、 n =各グループの11。 *p <0.05; ***p 成人と比較して<0.001。 #p <0.05; ###p Preと比較して<0.001。

議論

私たちの結果は、青少年は成人と比較して、コカインの摂取量が多いこと、コカインの自己投与をより迅速に獲得していること、コカイン摂取量の増加を示していること、薬物に対してより懸命に働いていること、価格の上昇に対する感受性が低いこと（すなわち、弾力性が低いこと）を示しています。 さらに、コカインの自己投与の上昇は、VTAドーパミンニューロンの活性の上昇と関連しており、これらのニューロンの活性を抑制する薬物であるキンピロールで逆転させることができました。

成人と比較して、青年は低から中程度の用量でコカインの摂取量が多いことを示しました（注入あたり150–600μg/ kg）。 ラットにコカインにShAまたはLgAのいずれかを投与すると、コカイン摂取量の増加が見られました。これは、青年と成人の違いが不十分なサンプリング時間のアーチファクトではないことを示唆しています。 私たちの結果は、思春期の若者が適度に低用量の[400μg/ kg /注入で成人よりも多くのコカインを自己投与することを示す2つの研究と一致しています。アンカーとキャロル、2010）]または適度に高用量[800μg/ kg per infusion（Schramm-Sapyta et al。、2011）]。 幅広い用量を使用してこの作業を拡張しました。これにより、青年はコカインに対して大人よりも敏感であると判断できます。 同様の低中用量でのコカイン摂取の獲得は、コカインの報酬効果に対する感度の違いをテストするために使用できます（ピアッツァ他、1989).

生理食塩水に対する反応には年齢差がなかったため、行動の違いはコカインに特有でした。 同様に、コカインの非常に低い用量（注入あたり75μg/ kg）では違いは見られず、これはラットが自己投与を獲得するための閾値を下回る可能性があります。 高用量（注入あたり1200μg/ kg）で、青年と成人はコカイン摂取に差がなかった。 これは、薬物に対する感受性の違いがそのような高用量では観察されないために予想されていました（ピアッツァ他、2000）。 また、この発見は、コカインの高用量を使用している成人と比較して、青年の摂取量が増加しなかった研究と一致しています（Kantak et al。、2007; KerstetterおよびKantak、2007).

ヒトでは、思春期の開始は薬物乱用の開始と一致することが示唆されています（Pattonら、2004）。 ここでは、コカインの自己投与の上昇は、思春期が発生した前ではなく思春期のラットでのみ発生することがわかりました。 これは、思春期後の青年期がコカイン中毒の脆弱な「窓」であることを強調しています。 これは、若い思春期のラットを使用したいくつかの研究が青年と成人の摂取量の違いを見つけられなかった理由の説明に役立つかもしれません（レスリー他、2004; Belluzzi et al。、2005; Frantzら、2007; Kantak et al。、2007; KerstetterおよびKantak、2007; ハーヴェイ他、2009; リーとフランツ、2009）。 実験操作の相違点は、他の不一致にも影響する可能性があります。 たとえば、思春期と成人のコカイン摂取量に差がないことを発見した2つの研究（レスリー他、2004; Belluzzi et al。、2005）明/暗サイクルのアクティブなフェーズではなく、非アクティブなフェーズで実行されました。 さらに、上記の研究では、ラットはグループ飼育の代わりに単独で飼育されました。 思春期は強い社会的相互作用と遊び行動によって特徴付けられるため、我々は家の思春期ラットをグループ化することを選びました（槍とブレーキ、1983; Vanderschurenら、1997; Douglas et al。、2004）。 別の重要な要因は、実験結果に影響を及ぼす離乳年齢である可能性があります（ワイリーとエヴァンス、2009）。 商業ベンダーを通じて購入したラットは、P17からP24（Harlan）またはP19からP23（Charles River）までいつでも離乳します。 P21で離乳が正確に行われ、離乳の変動による望ましくない影響を防ぐように要求しました。

コカイン摂取量は思春期後の青年では増加したが、成人では増加しなかった。 エスカレーションは、薬物消費が安定した使用から過剰な使用に移行するときの中毒者の現象をモデル化します（Ahmed、2011）。 このタイプの行動は、精神障害の診断および統計マニュアル、第IV版（アメリカ精神医学会2000）。 したがって、成人よりも青年の方がエスカレーションが大きいことは、嗜癖の責任が大きいことを示す追加の指標です。 これと一致して、最近の研究では、成人ではなく青年がコカインまたはメタンフェタミンの摂取量を増やしたことが示されました（Anker et al。、2012; ズレブニクら、2012）。 成人でエスカレーションが観察されなかった理由はいくつか考えられます。 最も可能性の高い要因は、その後のエスカレーションの開発に長い（〜10 d）トレーニングが必要なことです（Ahmed et al。、2000; ナックシュテットとカリヴァス、2007; Ahmed、2011）。 思春期の期間が限られていることを考えると、成人のエスカレーションを防ぐことができた可能性がある短いトレーニング（4 d）に限定されました。 さらに、エスカレーションは、ひずみと亜ひずみに依存しますFreemanら、2009; Picetti et al。、2010）; Long–Evans（QuadrosおよびMiczek、2009）、Wistar（Ahmed and Koob、1998）、およびHarlanから購入したSprague Dawleyラット（Ferrario et al。、2005; Mantschら、2008）しかし、Charles Riverから購入したSprague Dawleyラットでは堅牢性が低いようです（ナックシュテットとカリヴァス、2007; ケラマンガラスとワグナー、2010）、この調査で使用しました。

中毒のもう一つの特徴は、薬物中毒者が薬物を得るために多くの時間と労力を費やすことです（アメリカ精神医学会2000）およびそれらの消費は価格の上昇に影響されないこと（Bickelら、2011）。 コカイン価格の漸進的な上昇の下でラットがコカインを得るために行う作業量を測定することにより、これをモデル化しました（Griffithsら、1978; Risner and Silcox、1981）。 また、指数関数的な需要曲線にデータを適合させることにより、消費が価格の関数として変化する方法を評価しました（Bickelら、2000; ハーシュとシルバーバーグ、2008）。 私たちの研究は、思春期後の青年はコカインを得るために大人よりも働いたことを示しています。 さらに、コカインの消費は価格の上昇にあまり敏感ではありませんでした（つまり、行動はより非弾性的でした）。 一緒に、これらの調査結果は、青年が中毒の行動特性を示すことを示唆しています。

思春期の増加中毒の責任を支えるメカニズムは何ですか？ 思春期の脳は、中脳辺縁系ドーパミン系の変化を含む広範な組織的および機能的変化を受けます（Andersen et al。、1997; スピア、2000; Wahlstrom et al。、2010）。 VTAドーパミンニューロンの活動は思春期の間にピークになることを以前に示しました（マカッチョンとマリネリ、2009; McCutcheonら、2012）。 ここでは、ラットの異なる亜株を使用してこれらの調査結果を再現しました（現在の研究ではチャールズリバーのCr：Sprague Dawley対以前の研究ではHsd：Sprague DawleyのHsd： 青年期のラットのドーパミンニューロンの活動は、成人の活動よりも〜24％高いことがわかりました。 中毒の脆弱性の別の推定モデルである高応答ラット対低応答ラットでは、ドーパミンニューロン活動の同様の増加が、自己投与行動の増加と関連することが示されました（マリネリとホワイト、2000; McCutcheonら、2009）。 ドーパミン系のこのような強化された活動は、青年が薬物乱用の素因になる可能性があります（Doremus-Fitzwater他、2010）。 Dでドーパミンニューロン活動を操作することにより、薬物摂取とドーパミンニューロン活動の因果関係を確立しようとした2 活性を低下させる受容体アゴニスト、または活性を増大させるアンタゴニスト。 これらの薬を投与することにより、コカイン摂取の年齢差を逆転させ、行動の違いがドーパミンニューロンの活動に依存していることを示唆しました。 これは、神経生理学的所見と行動学的所見の間の因果関係を示唆し、治療標的の可能なメカニズムを明らかにします。 薬剤の全身送達には落とし穴があります。 しかし、我々はドーパミンニューロンの体に集中して作用する自己受容体選択的用量を選択しました（Pucak and Grace、1991）。 選択した線量は、ドーパミンニューロンの発火、ドーパミン放出、および行動に変化をもたらすために私たちや他の人が使用した線量に匹敵します（Robertson et al。、1993; Marinelliら、2003; Zeebら、2009）。 使用したキンピロールの用量が有意に活性化されたシナプス後Dである可能性は低い2-クラス受容体。これらの受容体の活性化は、薬物の摂取量を減少させるのではなく、増加させるためです（ハウエル他、1997).

いくつかの研究では、脳内のコカイン濃度は、腹腔内または静脈内送達後の青年と成人の間で類似していることが示唆されています（キャスター他、2005; Frantzら、2007; Schramm-Sapyta et al。、2011）。 私たちの結果は、コカインとコカイン代謝産物のレベルが成人よりも青年でわずかに低いことを示唆しています。 ただし、コカインのレベルや代謝の違いが、青年によるコカイン摂取量の増加を説明する可能性は低いです。 成人に比べて、薬物を入手するための価格を引き上げると、青年は高用量のコカインをより多く摂取しましたが、低価格で同様の摂取量がありました（FR1）。 コカイン摂取の代謝関連の補償的増加は、低価格と高価格の両方で見られたでしょう。

認知および行動測定の成熟の変化は、コカインの自己投与の年齢に関連した違いにも関与する可能性があります。 青年は「リスクテイカー」と見なされ、成人よりも新しい環境への高い嗜好と調査を示しています（Douglas et al。、2003; StansfieldとKirstein、2006）。 思春期のリスクテイキングは、新規性と感覚探索（思春期に増加）と自己調節（成人期に成熟）のミスマッチに起因することが示唆されています（スタインバーグ、2004）。 同様に説得力のある証拠は、動物の成熟に伴う抑制制御の洗練がリスクテイキング行動の減少を説明するかもしれないことを示唆しています（リデリンクホフとファンデルモーレン、1997; Geierら、2010）およびより大きな行動抑制（Sturmanら、2010; Andrzejewski et al。、2011）青年期よりも成人期の間に。 ここではこれらの特性をテストしませんでしたが、これらの要因は青少年の嗜癖リスクの上昇に寄与する可能性があります。

一緒に、私たちの調査結果は思春期後の青年がコカインの中毒特性に大人より敏感であることを示します。 さらに、この青年期の嗜癖の高まりは、VTAドーパミンニューロンの活動の高まりに関連しており、これらのニューロンの活動を抑制する薬物によって逆転させることができます。 したがって、我々の調査結果は、中毒リスクの重要な要素としてドーパミンニューロンを強調することによって思春期中毒責任の神経機構への洞察を提供します。 私たちの調査結果は、コカイン中毒に対する感受性の高まりが青年期の神経生物学の産物であり、外部の社会的および経済的影響がない場合に実証できることも示しています。 したがって、思春期は中毒性の行動に対するそのような強い感受性を付与するため、思春期中の生物学的危険因子を標的とする治療戦略に高い優先順位を与える必要があります。

脚注

  • 3月に受け取った8、2012。
  • 改訂は12月28、2012を受け取りました。
  • 1月に受け入れられました26、2013。

  • この作業は、国立衛生研究所助成金R01DA020654によってサポートされていました。 Mitch BealesとLorissa Lamoureuxの技術支援、Serge Ahmed博士のエスカレーション手順に関する有益な情報提供、Robert Messing博士のこの原稿への有益なコメントに感謝します。 国立薬物乱用契約N01DA-9-7767の支援を受けて、ユタ大学のヒト毒性学センターのDr. Dave Moodyと脳コカインレベルの分析に感謝します。 Institute for Behavior ResourcesのDr. Pete Romaに感謝します（www.ibrinc.org）需要の指数モデルを使用したデータ分析に関するアドバイス。

  • 著者らは、競合する経済的利益を宣言していません。

  • 対応は、イリノイ州ノースシカゴのグリーンベイロード、3333グリーンベイロード、シカゴメディカルスクール、ロザリンドフランクリン医科学大学の細胞および分子薬理学部のミケラ・マリネッリに宛ててください。 [メール保護]

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