統合失調症などの成人発症を含む多くの精神障害は、神経発達の異常に起因するものとしてますます概念化されています。 病気の神経発達仮説を探求するために、典型的な成熟に関する十分に特徴づけられたデータを持ち、そこから起こりうる逸脱を評価するための「尺度」として役立つことが有用です。 典型的な発達の研究、およびその発達への影響は、脳の成熟のタイミングとメカニズムを明らかにし、新しい介入の方法を導きます。
この概要では、脳の解剖学的構造の磁気共鳴画像法（MRI）の研究に関連する方法論的な問題に触れ、小児期および青年期の神経解剖学的変化のMRI所見を要約し、脳発達軌道への影響の可能性について議論します。
このシリーズの以前の記事で示したように、従来の解剖学的MRIで脳の形態計測特性を測定する最初のステップの1つは、個々のボクセル（異なるMRI信号の最小要素-通常は約1 mL）を分類（または「セグメント」）することですCSF、白質（WM）、または灰白質（GM）に対応。 組織の種類ごとに分類されると、さまざまな分割を実行して、葉のレベル（前頭、側頭、頭頂、後頭部など）でボリュームを導き出すことができます。 脳回、溝、またはGM、WM、CSFの境界で定義された領域（尾状核など）。 または個々のボクセル。
MRIのセグメンテーションと分割は、もともと手作業で特定の関心領域（ROIと略されることが多い）の概要を説明した訓練を受けた個人が独占的に行っていました。 高度な訓練を受けた個人が脳の領域を手動で識別することは、利用可能な「ゴールドスタンダード」に最も近いものと考えられますが、評価者の訓練とこのタイプの分析の実行に必要な時間と解剖学的専門知識は法外なものになる可能性があります。 これにより、多くの研究所が、MRI画像の領域を異なる組織タイプおよび解剖学的領域に属するものとして自動的に分類できるコンピューターアルゴリズムを開発するようになりました。 この分野の急速な進歩により、典型的および非定型の脳の発達に関連する多くの変化を捉えるために必要な大規模な研究を行うことが可能になりました。 また、自動化された方法は、皮質シートの形状や厚さの分析など、脳の構造を見る革新的な方法への扉を開きました。
ただし、自動化された方法の忠実度は、構造間の境界の明瞭さに依存します。これは、特定の構造の解剖学的構造とMRI画像の品質の組み合わせによって決まります。 たとえば、扁桃体と海馬は、隣接するGM構造を表すため、自動化された方法では適切に分離することが困難です。 これらのような場合、手の測定は依然として最良のアプローチかもしれませんが、人間の評価者でさえ、従来のMRIでそのような構造の境界を一貫して特定するにはかなりの経験が必要な場合があります。
この概要のデータは、主に国立精神衛生研究所の児童精神医学部門で進行中の縦断的研究に参加している387の典型的な開発対象（829スキャン）から得られます。 メリーランド州マーカス・クルーシおよびメリーランド州ジュディス・ラポポートによって1989で開始されたこの研究デザインは、脳イメージング、心理的および行動的評価のために、およそ3年の間隔で国立衛生研究所に来る30から2歳の参加者向けであり、 DNAのコレクション。 この単一のソースに重点を置いているのは、他の研究者の多くの優れた貢献を過小評価することではなく、均一なスクリーニング/評価バッテリー、同じスキャナー、および画像分析の同じ方法。 この分野の完全なレビューはこの記事の範囲外ですが、他の研究室による研究への参照を補足しました。
脳、脳、脳室の総容積
児童精神医学部門のコホートでは、全脳容積は平均して女性被験者では10.5歳、男性被験者では14.5歳でピークに達します。1 6歳までに、脳はこのピークの約95%に達します（図1）。小脳容積は、脳容積より約2年遅れてピークに達します。2側脳室容積は個人差が最も大きく、 3健康な小児および青年期の発達を通じて増加します。患者集団で広く報告されている脳室拡大を解釈する際には、これらの典型的な増加を考慮する必要があります。
ソウェルらは、5歳から11歳までの45人の子供を対象に、2年間隔で4回スキャンを行い、脳容積の変化を測定した。脳表面の点と脳の中心との距離を測定する別の方法を用いて、この年齢層、特に前頭葉と後頭葉で脳のサイズが増加していることも確認した。
Cavinessら<sup> 5 </sup>は、7歳から11歳の男子15人と女子15人を対象とした横断的サンプルにおいて、この年齢層の女子被験者では小脳の体積が成人と同じであったが、男子被験者ではそうではなかったことを発見し、発達の遅れと性差の存在を示唆した。
ホワイトマター
白質の白色は、オリゴデンドロサイトによって形成される脂肪性の白い鞘であるミエリンによって生じます。ミエリンは軸索を包み込み、神経信号の伝達速度を劇的に向上させます。白質の体積は一般的に小児期から青年期にかけて増加し、<sup> 1</sup>これは異質な神経回路の接続性と統合性の向上につながる可能性があります。近年になってようやく認識されるようになった重要な特徴は、ミエリンは伝達速度を最大化するだけでなく、脳内の機能的なネットワークを形成する神経発火パターンのタイミングと同期性も調節するということです。<sup> 6 </sup>これと一致して、白質密度の測定を用いて局所的な白質成長をマッピングした研究では、小児期から青年期にかけて局所的な急速な増加が見られました。皮質脊髄路は両側で同様の増加を示しましたが、前頭葉と側頭葉を結ぶ路は左側の言語関連領域でより大きな増加を示しました。<sup> 7</sup>
灰白質
白質は小児期と青年期に増加するのに対し、灰白質の体積の軌跡は逆U字型の発達軌跡をたどります。白質と灰白質の発達曲線が異なることは、神経回路の仲間であり、生涯にわたる相互関係で結びついているニューロン、グリア細胞、ミエリン間の密接なつながりを覆い隠しています。約2年間隔で4回スキャンされた13人の被験者のスキャンから得られた、4歳から20歳までのボクセルレベルでの皮質灰白質の変化を図2に示します（アニメーションはhttp://www.nimh.nih.gov/videos/press/prbrainmaturing.mpegでご覧いただけます）。8灰白質密度のピーク年齢は、一次感覚運動野で最も早く、背外側前頭前野、下頭頂葉、上側頭回などの高次連合野で最も遅くなります。未解決の問題は、皮質灰白質の減少が、灰白質／白質境界におけるシナプス刈り込みと髄鞘形成のどちらによって引き起こされるかという点である。9 皮質下灰白質構造である尾状核の体積もまた、逆U字型の発達軌跡をたどり、広範な神経結合を共有する前頭葉と同様のピークを示す。1
脳解剖学の発達軌道への影響
遺伝子と環境
一卵性双生児と二卵性双生児の類似性を比較することで、脳画像所見に対する遺伝的（すなわち「遺伝率」）および環境的影響の相対的な寄与を推定できます。10重要なことに、遺伝子と環境の相互作用、および遺伝率に対する年齢と性別の影響も評価できます。現在進行中の縦断研究のサンプルサイズは、一卵性双生児90組と二卵性双生児60組からのスキャン約600件です。全大脳および葉容積（灰白質と白質のサブコンパートメントを含む）の遺伝率は0.77から0.88の範囲でした。11遺伝率の高い脳形態計測値は、遺伝形質の生物学的マーカーを提供し、遺伝的連鎖および関連研究のターゲットとして役立つ可能性があります。12 , 13複数の神経解剖学的構造に同じ遺伝的要因または環境要因がどの程度寄与しているかを評価できる多変量解析によると、単一の共通遺伝的効果が皮質厚の変動の60%を占めていることが示されている。14
遺伝率の年齢に関連した変化は、遺伝子発現のタイミングと関連しており、疾患の発症年齢と関係している可能性がある。一般的に、WMの遺伝率は年齢とともに増加し、GMの遺伝率は減少するが、11前頭葉、頭頂葉、側頭葉内の領域の皮質厚の遺伝率は増加する（図3）。15特定の脳構造が発達中に遺伝的または環境的影響に特に敏感になる時期を知ることは、教育的および/または治療的に重要な意味を持つ可能性がある。
男女
ほぼすべての神経精神疾患は、男性と女性で有病率、発症年齢、症状が異なるため、典型的な脳の発達軌跡における性差は、児童精神医学にとって非常に重要である。成人の神経画像研究文献と一致して、平均総脳容積は男性の方が約10%大きかった。また、灰白質容積のピークは、一般的に女性の方が1～3年早く現れた。
生後数年間の脳の急速な発達と、自閉症などの神経発達障害における初期の出来事の重要性の認識から、乳幼児の脳スキャンへの関心が高まっている。ノースカロライナ大学の研究者らが生後数週間以内に画像検査を受けた74人の新生児を対象に行った研究では、脳容積の急速な増加が認められた。脳容積の性差はすでに存在しており、出生体重の差を補正した後でも、頭蓋内容積は男性の方が有意に大きかった。17
男性被験者と女性被験者の脳の大きさの合計の違いは、機能的な利点または欠点を与えると解釈されるべきではありません。 総体的な構造的尺度は、ニューロンの接続性や受容体密度などの機能的に関連する要因の性的二形性の違いを反映していない場合があります。 脳のサブコンポーネントを評価する際に、この合計脳サイズの差を調整するか、またはどのように調整するか（つまり、女性被験者で特定の脳構造が「比較的」大きい）は、文学で性的二形性として報告されるものに強く影響します。
このスケーリングの問題に対処するための興味深いアプローチは、Sowell ら18によって報告されました。彼らは、7 歳から 87 歳までの 176 人のサンプルで検出された領域特異的な性差 (すなわち、右頭頂皮質と後側頭皮質は女性の方が厚い) が、脳全体のサイズに差のない 18 人の男性と 18 人の女性の脳のサブセットで再現されたことを発見しました。
考察
生後最初の 25 年間の典型的な脳の発達の一般的なパターンは、WM 体積がほぼ直線的に増加し、GM 構造については領域特異的な逆 U 字型の発達軌跡を描き、体積のピークは児童期後期または青年期初期に現れる。重要なテーマは、人生と同様に、神経画像においても、目的地よりも旅路の方が重要であることが多いということである。このテーマは、双生児研究において年齢と遺伝率の強い相互作用があり、性的二形性が最終的なサイズよりも発達の経路において大きく、年齢と皮質厚の発達曲線が 20 歳時の皮質厚よりも IQ をよりよく予測する、典型的な発達の研究に関連している。19 「目的地だけでなく旅路も重要」というテーマは、注意欠陥多動性障害や小児期発症統合失調症の患者と健常者を最も区別するのは発達の軌跡である精神病理学の研究にも非常に関連している。
発達軌跡を適切に特徴づけるには、大規模な横断的サンプルまたは縦断的研究のいずれかが必要であり、いずれも方法論的に大きな課題を伴う。被験者および対照群の選択基準、画像取得、画像解析技術の違いは、小児神経画像研究における再現性の低さにつながり、妥当なメタ分析研究を困難にしている。標準化された方法論を用いた6施設共同の小児対照群を対象とした神経画像研究が進行中であり、典型的な脳発達のニュアンスをさらに明らかにするはずである。20
グループの平均的な脳の解剖学的差異は、ほぼすべての神経精神障害について報告されていますが、臨床集団と対照集団の間の値の大きな重複により、現在、診断的使用が除外されています症状の病因）。 自閉症、注意欠陥/多動性障害、小児期発症の統合失調症、失読症、脆弱X、若年発症双極性障害、心的外傷後ストレスの最も頻繁に研究されている障害を持つすべてまたはほとんどの子供に共通する「病変」は確認されていません障害、シデナム舞踏病、またはトゥレット症候群。 ニューロイメージングは現在、病気の核となる性質を探求し、遺伝子と行動の中間にある生物学的マーカーであるエンドフェノタイプを提供するのに最も有用です。 内表現型は、異なる病態生理学、予後、または治療反応を示す疾患のサブタイプの特定にも役立つ場合があります。
小児の神経画像検査の将来は、同じ個人の複数の画像診断法を組み合わせた研究の増加を見る可能性が高い（例えば、構造MRI、機能的MRI、拡散テンソル画像、磁化伝達画像、脳波、および脳磁図）。 これにより、各モダリティからの情報が他のモダリティの解釈を通知するため、「その部分の合計よりも大きい」相乗効果が得られます。 また、動物の死後研究とイメージングを組み合わせることは、MRIで検出された皮質GMの変化がニューロンの樹木化/剪定または内側のWMの侵食に関連する程度を識別するなど、イメージングの結果を推進するメカニズムを明らかにするのに役立ちます皮質境界。 将来の神経画像研究のもう1つの重要な方向は、社会科学と教育科学との統合を強化することです。
参考文献