発達中の脳における脳の可塑性と行動（2011）

脳の発達段階

テーブル1 すべての哺乳類における脳の発達に特徴的な一般的な段階を概説します。 神経系を作り出すことになっている細胞は、人間の受精後約3週間で形成し始めます。 これらの細胞は神経管を形成し、これは脳の保育園であり、後に脳室下帯と呼ばれます。 大脳を形成するように運命づけられている細胞は、約6週齢で分裂を開始し、そして約14週までに大脳は明らかにヒトに見えるが、それは約7ヶ月まで溝および回旋を形成し始めない。 ほとんどの神経新生は5ヵ月までに完了しますが、1つの重要な例外は海馬の細胞です。そして、それは一生を通してニューロンを形成し続けます。 各半球にヒト大脳皮質を形成するのに必要な細胞は約100億個あります。 これらの細胞は急速に形成され、そしてそのピークで、毎分形成された約ＸＮＵＭＸ個のニューロンがあると推定される。 現時点での脳の摂動が重大な結果をもたらす可能性があることは明らかです。

 

表1。

脳の発達段階

ニューロンが形成されると、それらは放射状グリア細胞によって形成される線維性経路に沿って移動し始めます。そして、それは脳室下帯から大脳皮質の表面まで伸びます（図1） 脳室下帯は、特定の皮質下の場所に移動するように特定の脳室下領域に形成された細胞の素因となる皮質の原始マップを含むように見える。 細胞が遊走するにつれて、それらは無限の細胞運命の可能性を有するが、それらが目的地に到達するにつれて、遺伝子の相互作用、成熟、および環境の影響は、ますますそれらを特定の細胞型への分化に向かわせる。 一旦細胞がそれらの最終目的地に到達すると、それらは以下によって成熟し始める。（1）他の細胞とのシナプスのための表面積を提供するために樹状突起を成長させる。 そして（ＸＮＵＭＸ）シナプス形成を開始するために軸索を適切な標的に伸長する。

 

図1。

細胞は、脳室下帯から放射状グリアに沿って最終的な成人の場所に移動します（Kolb＆Whishaw、2009年).

樹状突起の形成は、出生前にヒトで始まるが、出生後も長期間続く。 新生児の樹状突起は、細胞体から突き出た個々の突起として始まり、次の2年間でこれらの突起が複雑になり、ほとんどの興奮性シナプスの場所である棘が形成されます。 樹状突起の成長は遅く、1日当たりマイクロメートルのオーダーです。 軸索は約1000倍の速さで、すなわち1日に約1 mm成長する。 細胞の樹状突起が完全に形成される前に、より速く成長する軸索が標的細胞と接触する可能性があるため、この示差的な成長速度は重要である。 結果として、軸索は樹状突起の分化および脳回路の形成に影響を及ぼし得る。

ヒト大脳皮質におけるシナプス形成は、合計で1兆100,000兆（10）を超えて、手ごわい挑戦をもたらします。¹⁴） この膨大な数は、おそらく遺伝的プログラムによって決定することはできませんでしたが、むしろ脳内の神経結合の一般的な概説だけが遺伝的に決定されるでしょう。 シナプスの広大な配列は、このように様々な環境の合図と合図によって定位置に導かれます。 これからわか​​るように、さまざまな種類の合図や信号を操作すると、脳回路に劇的な違いが生じる可能性があります。

適切な目的地に到達するであろうニューロンの数の不確定性およびそれらが形成する接続の適切さのために、脳はシナプス形成のピークが1〜2年の間である発達中にニューロンおよび接続の両方を過剰生産する。皮質の領域。 不要な部分を除去するために石のブロックと彫刻刀で彫像を作成する彫刻家のように、脳は不要な細胞と結合が細胞死とシナプス剪定によって除去される並列システムを持っています。 脳の比喩的なノミは、ある種のエピジェネティックシグナル、広範囲の経験、性腺ホルモン、さらにはストレスさえも含む、さまざまな形をとることができます。

この細胞喪失およびシナプス剪定の効果は、経時的な皮質の厚さの変化に見ることができます。 すなわち、皮質は実際には2歳頃から始まり少なくとも20歳まで続く尾 - 吻側勾配ではかなり細くなる。 皮質の菲薄化を行動の発達と関連付けることは可能です。 例えば、皮質の厚さの変化についてのMRI研究の結果は、運動性の器用さの増加が右利きの左運動皮質の手領域の皮質の厚さの減少と関連していることを示しています（O'Hare＆Sowell、2008年） シンナーの1つの例外は、すべてではありませんが、一部の言語プロセスの開発に見られる優れたルールです。 このように、ＭＲＩ研究は、左下前頭皮質（おおよそBrocaの領域）の肥厚が強化された音韻処理（すなわち、音声の理解）に関連することを示した。 皮質の厚さと行動の間のこのユニークな関連付けは、しかしながら、一般的に言語機能の特徴ではありません。 例えば、語彙発達は、びまん性皮質領域における皮質厚の減少と相関しています（O'Hare＆Sowell、2008年).

皮質の厚さと行動発達との関係は、おそらく子供の行動スキルの発達における変化の説明となります。 例えば、正常な知能と運動の器用さ（約1％の子供）を持つ子供の言語発達の遅れは、皮質の厚さの通常の変化よりも遅い結果である可能性があります。 これがなぜ可能性があるのか​​不明です。

脳の発達の最終段階はミエリンを形成するグリアの発達です。 星状細胞および希突起膠細胞の誕生は、ほとんどの神経新生が完了した後に始まり、一生を通じて続きます。 ＣＮＳ軸索は髄鞘形成前に機能することができるが、正常な成人機能は、髄鞘形成が完了した後、すなわち前頭前野、後頭頂葉、および前側頭皮質などの領域におけるＸＮＵＭＸ歳以降に達成される。

したがって、脳の発達は、有糸分裂から始まりミエリン形成で終わる一連の事象から構成されています。 したがって、脳の摂動と経験の影響は、脳の発達の正確な段階によって異なります。 例えば、有糸分裂中の経験および/または摂動が、シナプス形成中または後の枝刈り中の類似の事象とはまったく異なる効果をもたらすことは驚くべきことではありません。 経験は本質的に開発の異なる段階で非常に異なる頭脳に作用しています。

脳発達の特別な機能

経験がどのように皮質組織を変えることができるかを理解するためには、脳発達の2つの特徴が特に重要です。 まず、脳室下帯の内側を覆う細胞は、一生を通じて活性を維持する幹細胞です。 これらの幹細胞は、成人期においても、脳の白質または灰白質に遊走することができる神経細胞またはグリア前駆細胞を産生することができる。 これらの細胞はこれらの場所で長期間静止したままでいてもよいが、ニューロンおよび／またはグリアのいずれかを産生するために活性化されうる。 これらの細胞の役割は現在のところあまり理解されていないが、それらはおそらく少なくとも1つの形態の出生後神経新生の基礎を形成すると思われる（例えば、損傷後）。 グレッグ、シンゴ、ワイス、2001年; Kolbら、2007） さらに、霊長類の脳を含む哺乳類の脳は、嗅球、海馬の形成、そしておそらく他の領域（例えば、 エリクソンら、1998; グールド、タナパット、ヘイスティングス、およびショアーズ、1999年; Kempermann＆Gage、1999年） これらの細胞の機能的役割はいまだに物議をかもしているが、それらの生成は経験、薬、ホルモン、そして傷害を含む多くの要因によって影響されることがある。

2つ目の特別な特徴は、樹状突起と棘は経験に応じて顕著な可塑性を示し、数時間、場合によっては数分でシナプスを形成する可能性があることです（例： グリノー＆チャン、1989年） 表面的には、これはシナプスの過剰生産とそれに続く前述のシナプス剪定のプロセスとは相容れないように思われる。 重要な点は、シナプスの剪定は脳の発達の重要な特徴であるが、脳は生涯を通じてシナプスを形成し続け、そして実際にこれらのシナプスは学習および記憶プロセスに必要であるということである。 グリノウ、ブラック＆ウォレス（1987） は、初期の脳の発達におけるシナプスの形成を支配するプロセスと、その後の脳の発達および成人期におけるシナプスの形成を支配するプロセスとの間には根本的な違いがあると主張してきた。 具体的には、彼らは初期形成シナプスは経験を「期待している」と主張しており、それはそれらを剪定するように働く。 彼らはこれらのシナプスを「経験的」と呼び、それらが大脳全体にびまん性に見られることに注目しています。 対照的に、後のシナプス形成は特定の経験を処理することに関与する領域にもっと焦点が合っていて局在しています。 彼らはこれらのシナプスを「経験依存性」と分類しています。シナプスに対する経験依存効果の興味深い側面の1つは、特定の経験が選択的シナプス形成だけでなく選択的シナプス消失にもつながるということです。 このように、経験はシナプスの追加と枝刈りの両方によってニューラルネットワークを変えています。 これは私たちを脳の可塑性の問題に導きます。

1 感覚と運動の経験

年齢を超えて経験を操作する最も簡単な方法は、標準的な実験室用ケージに住む動物の脳の構造を、深刻な貧弱な環境またはいわゆる豊かな環境に置かれた動物と比較することです。 暗闇、沈黙、社会的孤立など、恵まれない環境で動物を飼育することは明らかに脳の発達を遅らせます。 例えば、単独で飼育された犬の子犬は、痛みを伴う経験に対して実質的に鈍感であることを含む、広範囲の行動異常を示します（ヘブ、1949） 同様に、サル、ネコ、およびげっ歯類のように多様な動物を暗闇の中で飼育することは、視覚系の発達を著しく妨げる。 おそらく最もよく知られている剥奪研究は ヴァイゼルとフベル（1963） 一人の子猫のまぶたを閉じて、後で目を開いたときに、空間視力の永続的な喪失（弱視）があることを示した（例えば、 ギフィン＆ミッチェル、1978年） しかし、研究者たちが反対の現象、すなわち視覚を向上させることができるかどうかを判断するために動物に豊かな視覚的経験を与えることを検討したのはつい最近のことです。 あるエレガントな研究では、Prusky et al。 （Prusky、Silver、Tschetter、Alam、およびDouglas、2008年は、異なる空間周波数の垂直線が動物を通り越して移動する仮想視運動系にラットが置かれた、新しい形態の視覚刺激を使用した。 目が開いていて動いている格子の方を向いている場合、空間周波数が知覚範囲内にあると、人間を含む動物が動いている線を追跡することを避けることは不可能である。 著者らは、開眼日（出生後15）から約2週間動物を装置に入れた。 成人の視力について試験した場合、動物は早期治療なしの動物と比較して視力の約25％の増強を示した。 Pruskyの研究の美しさは、改善された視覚機能は、問題の学習などの特定のトレーニングに基づいているのではなく、強化された視覚入力に応じて自然に発生したことです。

私たちは最初に考案した手順を使用して触感を向上させることを試みました シャンベルクと野原（1987）。 これらの研究では、15-10の出生時から、幼児ラットに1日3回、15分間、小さなブラシで触覚刺激を与えました。 幼児が成人期に研究されたとき、それらは大脳皮質を横切るシナプス組織の変化と同様に高められた熟練した運動能力と空間学習の両方を示しました（例えば、 Kolb＆Gibb、2010年） 触覚刺激の正確な作用機序は知られていないが、触覚刺激が皮膚および脳の両方において神経栄養因子、線維芽細胞成長因子-2（FGF-2）の産生の増加をもたらすことを示した（ギブ、2004） FGF-2は正常な脳の発達に役割を果たすことが知られており、周産期の脳損傷からの回復を刺激することができます（例： コモー、ヘイスティングス、コルブ、2007年） FGF-2発現はまた、どちらも脳の可塑性変化を刺激する、強化住宅や精神活性薬を含むさまざまな治療に反応して増加します（下記参照）。

感覚および運動機能を増強するための別の方法は、動物が変化する感覚および社会的環境と相互作用し、通常のケージングよりもはるかに多くの運動活動に従事する機会がある複雑な環境に動物を置くことである。 そのような研究は、この形態の「濃縮」に関連する広範囲の神経変化を同定した。これらには、脳サイズ、皮質厚、ニューロンサイズ、樹状突起分枝、脊椎密度、ニューロン当たりのシナプス、グリア数および複雑性、ならびに血管樹状化の増加が含まれる。 （例えば グリノー＆チャン、1989年; Siervaag＆Greenough、1987年） これらの変化の大きさは過小評価されるべきではありません。 例えば、豊かな環境で60日の間若いラットを飼育することの効果に関する我々自身の研究では、我々は7 – 10％のオーダーで全体の脳重量の変化を確実に観察します（例えば、 コルブ、1995） この脳重量の増加は、グリアおよび血管の数、ニューロンの体細胞サイズ、樹状突起要素、シナプスの増加を反映しています。 増加したシナプスの総数を推定するのは難しいでしょうが、それはおそらく皮質で20％のオーダーであり、それは特別な変化です。 重要なことに、そのような研究はどの年齢でも経験に依存した変化を示していますが、2つの予想外のしわがあります。 第一に、あらゆる年齢の成体ラットは大部分の大脳皮質にわたって樹状突起長および脊椎密度の大幅な増加を示しているのに対し、幼若ラットは同様のことを示している。 増加する 樹状長ではあるが 減少 背骨密度で。 すなわち、若い動物は、より古い動物と比較して、錐体ニューロン上のシナプスの分布において質的に異なる変化を示す（Kolbら、2003a） 第二に、妊娠前のダムが妊娠前の1日8時間、そして妊娠3週間を通して複雑な環境に置かれたとき、彼らの幼児の成人の脳の分析は 減少 樹状突起の長さと 増加する 背骨密度で。 したがって、以下のような効果があるだけではありません。 出生前 しかし、その効果は、幼少期または成人期における経験とは質的に異なっていた。 奇妙なことに、複雑な住宅に対応したすべての変化は、認知機能や運動機能の向上につながります。

これらの研究から3つの明確なメッセージがあります。 第一に、広範囲の感覚的および運動的経験は、脳内に長期にわたる塑性変化を生じさせる可能性があります。 第二に、同じ経験が異なる年齢で脳を異なって変えることができます。 第三に、シナプス可塑性の詳細と開発中の行動の間に単純な関係はありません。 しかしながら、確かなことは、これらの初期の経験が発達の間にも成人の間にも脳組織に強い影響を与えるということです。

2 向精神薬

アルコールへの早期曝露が脳の発達に有害であることは長い間知られていましたが、処方薬を含む他の精神活性薬が脳の発達を劇的に変えることができることが最近示されました。 ロビンソンとコルブ（2004） 成人の精神運動刺激薬への暴露はPFCと側坐核（NAcc）の細胞の構造に大きな変化をもたらしたことを発見しました。 具体的には、これらの薬物（アンフェタミン、コカイン、ニコチン）は内側前頭前野（mPFC）およびNAccにおいて樹状突起長および棘密度の増加をもたらしたが、眼窩前頭皮質（OFC）において、または場合によってはこれらの尺度の減少があった。 、 変化なし。 その後彼らは、事実上あらゆる種類の精神活性薬もPFCの変化を引き起こすこと、そしてその影響は2つの前頭前野で一貫して異なることを示した。 発達中の脳は、子宮内または出生後の発達の間に精神活性薬にしばしばさらされることを考えて、我々はこれらの薬物が皮質の発達にどのような影響を与えるかを尋ねた。

私たちの最初の研究は、少年期に与えられたアンフェタミンまたはメチルフェニデートの効果を調べました（例： Diaz、Heijtz、Kolb、およびForssberg、2003年） どちらの薬もPFCの組織を変えました。 樹状突起の変化は、薬物投与ラットでは遊戯行動の異常と関連していた、なぜならそれらは生理食塩水で治療されたプレイメイトと比較して遊戯開始が減少し、作業記憶試験でパフォーマンスが損なわれたからである。 精神運動刺激薬は、このようにPFCの開発を変更するように見え、これは人生の後半に前頭前野に関連する行動の行動異常に現れています。

子供はまた処方薬にさらされるかもしれません 子宮内で または出生後。 一般的に処方されている3つのクラスの薬は、抗精神病薬、抗うつ薬、および抗不安薬です。 3つすべてが皮質発達に劇的な効果をもたらします。 フロスト、チェルシー、キャロル、コルブ（2009） ヒトの胎児期（出生後の日数3〜10）または胎児期および幼児期（出生後の日数3〜20）に対応する発育段階で、パラダイムの典型的（ハロペリドール）または非定型（オランザピン）抗精神病薬で治療した成体マウスの樹状構造の分析。 両方の薬剤とも、内側前頭前野と眼窩皮質の両方で樹状突起の長さ、樹状突起の分岐の複雑さ、および脊椎密度の減少をもたらした。 その後のラットを用いた研究で、著者らはワーキングメモリのようなPFC関連の神経心理学的課題の障害を示しました。

並行した一連の研究において、我々はラットにおけるジアゼパムまたはフルオキセチンへの出生前曝露の影響を調べた。Kolb、Gibb、Pearce、およびTanguay、2008年） どちらの薬も脳と行動の発達に影響を及ぼしましたが、反対の影響を与えました。 出生前ジアゼパムは、頭頂葉皮質の錐体細胞における樹状突起長および脊椎密度を増加させ、これは熟練した運動機能の増強と関連していた。 対照的に、フルオキセチンは樹状突起測定を減少させ、これは成人期の障害のある空間学習障害と相関していた。

もう1つの問題は、向精神薬への早期の曝露が人生の後半で脳の可塑性を変えるかもしれないかどうかです。 成体ラットにアンフェタミン、コカイン、またはニコチンを投与し、その後複雑な環境に置くと、ニューロンの可塑性が阻害されることを以前に示しました（ハミルトン＆コルブ、2005年; コルブ、ゴーニー、サマハ、ロビンソン、2003b） その後の研究で我々は幼若ラットにメチルフェニデートを与え、それから成人期に我々はこれらの動物を複雑な環境に置いた。そしてまたしても、我々は早期の薬物暴露が皮質の予想される経験依存の変化を妨げることを見出した。コモー＆コルブ、2011年） さらに、並行した研究で、メチルフェニデートの若年曝露は前頭前野機能に敏感な神経心理学的課題の成績を損なうことを示した。

要するに、処方薬と乱用薬物の両方への暴露は、前頭前野の発達と前頭前野に関連する行動に大きな影響を与えます。 これらの影響は長期的または恒久的であるように見え、成人期の脳の可塑性に影響を与える可能性があります。 処方薬が脳や行動の発達に及ぼす予期せぬ深刻な影響は、間違いなくヒトの幼児の脳の発達に重要です。 重度のうつ病、精神病、または不安障害のある妊娠中の母親に、これらの行動条件が乳児の脳の発達に影響を与える可能性があり、特に病的な母親がいる限りにおいて処方薬を処方すべきかどうかについての単純な呼びかけではない幼児の相互作用 しかしながら、その研究は、そのような薬は、軽度の不安を持つ母親に対する単に「静まる」効果のためではなく、使用することができるのと同じくらい低い有効量で使用されるべきであることを示唆しています。

3 生殖腺ホルモン

生殖腺ホルモンへのばく露が発生中に最も明白に起こるのは、出生前に始まる生殖器の分化です。 この場合男性によるテストステロンの生産は男性の性器の開発をもたらします。 人生の後半では、エストロゲンとテストステロンの両方が、脳を含む身体の多くの領域の受容体に影響を与えます。 人間の脳の発達に関するMRIの研究は、2人の男女の脳の発達の速度に大きな違いを示しました。O'Hare＆Sowell、2008年） 具体的には、脳の総体積は、男性および女性でそれぞれ年齢ＸＮＵＭＸおよびＸＮＵＭＸ付近の女性で漸近線に達する。 しかし、脳の性的二形性には成熟速度よりも多くのものがあります。 例えば、 コルブとスチュワート（1991） ラットでは、mPFCのニューロンは男性の樹状突起領域が大きく、OFCのニューロンは女性の細胞が大きいことが示された。 動物が出生時に性腺摘出されたとき、これらの違いは消えました。 同様に Goldstein等。 （2001） 健常成人被験者のMRIスキャンから45の異なる脳領域の体積の包括的な評価を行いました。 総脳容積と比較して、容積には性差があり、これは特にPFCに当てはまりました。女性は比較的大きい背側PFCを有していましたが、男性は比較的多量のOFCを有していました。 この性的二形性は、実験動物の幼少期における比較的高い地域レベルの性ステロイド受容体と相関しています。 したがって、生殖腺ホルモンが皮質発​​達を変化させることは、ヒトと実験動物の両方に現れています。 これは、複雑な住居や精神運動覚醒剤への曝露など他の経験の影響も性的二形性であると考えるときに特に重要です。 実際にこの比較を行った研究はほとんどありませんが、他の多くの発達経験が女性と男性の脳を異なるように変化させる可能性があるようです。

4 親子関係

未熟な状態で生まれた哺乳類の乳児は、早い時期に大きな課題に直面します。 彼らは両親に依存しており、彼らは自分の介護者を見分け、覚え、そして好むことを学ぶ必要があります。 私たちは今、若い動物（そして出生前の動物でさえ）が以前に認識された以上に学ぶことができることを知っていますが Hofer＆Sullivan、2008年親子関係が重要であり、それらが脳の発達において重要な役割を果たすということに疑いはほとんどありません。 早期の母子相互作用のパターンの違いは、成人期まで持続する長期の発達影響を引き起こす可能性があります（マイヤーズ、ブルネッリ、スクワイア、シンドルデッカー、ホーファー、1989年） 例えば、げっ歯類の研究では、接触に費やされた時間、母体のなめとグルーミングの量、および母親が非常に刺激的でアーチ型の高い安静時の姿勢に費やされた時間は、さまざまな身体的および行動的差異と相関する。 過去10年間でMeaneyと彼の同僚（例： キャメロンら、2005これらのげっ歯類の母子相互作用が、視床下部 - 副腎ストレス反応の発達および成人期におけるさまざまな感情的および認知的行動を系統的に変化させることを示してきた。 これらの変化は、海馬細胞膜コルチコステロン受容体の変化と相関しており、それは遺伝子発現の変化によって制御されています（ウィーバー他、2006).

しかしながら、母性医療における変動の影響は海馬に限定されず、かなり広範囲に及ぶ可能性があります。 例えば、 フェノグリオ、陳とバラム（2006） 人生の最初の週の間に強化された母性医療は視床下部とamgydalaの細胞シグナル伝達経路の永続的な変化を引き起こしたことを示しました（また、総説を見てください） Fenoglio、Bruson、およびBarum、2006年).

母子間の相互作用の違いに応じて新皮質、特に前頭前野の可塑性を調べた同様の研究には気づいていませんが、そうした変化はありそうなようです。 私たちは、例えば、毎日の母親の分離が、母親と乳児の相互作用を高めるために使われていた手順であることを示しました。 Fenoglio等。 （2006） 研究は、成体ラットのmPFCとOFCの両方で樹状突起の長さと脊椎密度を増加させます（ムハンマド＆コルブ、2011年).

5 ピア関係

Harlowの研究以来、ピア関係は成人の行動に影響を与えることが知られています（例えば、 ハーロー＆ハーロー、1965年） 最も強力な同輩関係の1つは遊びです、そして、それは成人の社会的な能力の発達にとって重要であることが示されました（例えば、 Pellis＆Pellis、2010年） 前頭葉は遊戯行動において重要な役割を果たす。 mPFCとOFCへの幼児の怪我は、遊びの仕方を危うくします。 Pellisら、2006） そのような結果に鑑みて、我々は、遊戯行動が発達において操作された場合、２つの前頭前野領域の発達およびその後の機能は異なるように変化するであろうと仮定した。 したがって、幼若ラットには、1または3成体ラット、または1または3その他の幼若動物と遊ぶ機会が与えられた。 成体動物との遊びは事実上ありませんでしたが、遊び行動は存在するより幼若動物で増加しました。 PFC内の細胞を分析すると、OFCのニューロンは存在するピアの数に応答し、プレーの有無には反応しなかったが、mPFCのニューロンはプレーの量には応答したが同種の数には応答しなかった。ベル、ペリス、コルブ、2010年） 我々はその後、一連の研究において、出生前ストレス、出生後の触覚刺激、およびメチルフェニデートへの幼児期の曝露（例： ムハンマド、ホセイン、ペリス、コルブ、2011年そして、それぞれの場合において、前頭前野の発達に異常があります。 自閉症や注意欠陥多動性障害（ADHD）など、人間の幼児期の遊びが正常でない状況を考えるとき、ここで重要な教訓があるかもしれません。 遊び行動の異常は、前頭前野の発達とその後の成人の行動に影響を与える可能性があります。

6 早期ストレス

過去60年間に収集された成人の脳および行動に対するストレスの影響を示す膨大な文献がありますが、乳児における周産期ストレスの役割が高く評価されたのはごく最近のことです。 現在では、妊娠中のストレスと幼児のストレスの両方が、さまざまな不適応行動および精神病理学を個人にもたらしやすくすることが知られています。 例えば、出生前ストレスは、統合失調症、ADHD、うつ病、薬物中毒の発症における危険因子です（Andaら、2006; van den Bergh＆Marcoen、2004年） 実験動物を用いた実験的研究により、げっ歯類および非ヒト霊長類における周産期ストレスが、ストレス反応の上昇および長期化、学習および記憶の障害、注意力の欠如、探索的変化などの行動異常を引き起こした行動、社会的行動や遊び行動の変化、アルコールへの嗜好の高まり（例： ワインストック、2008).

周産期ストレスを与えられた動物の脳のシナプス組織の可塑的変化は、あまりよく研究されていませんが、効果はストレスの多い経験の詳細に関連しているようです。 例えば、 Murmu等。 （2006） 妊娠第3週の間の適度な出生前ストレスが成人の脱臼のmPFCとOFCの両方において減少した背骨密度と樹状突起の長さをもたらすことを報告しました。 対照的に、 ムハンマド＆コルブ（2011） 2週目の妊娠中の軽度の出生前ストレスはmPFCでは背骨密度を減少させたが、成体ラットのOFCでは効果がなく、NAccでは背骨密度が増加したことがわかった。 樹状長の分析は、ｍＰＦＣおよびＮＡｃｃでは樹状長の増加があったがＯＦＣの減少があったため、やや異なるパターンを示した。 不思議なことに、 Mychasiuk、ギブとコルブ（2011） 2週目の妊娠期間中の軽度のストレスは、成体ラットではなく幼若動物で脳を検査した場合、mPFCとOFCの両方で脊椎密度が増加することを発見した。 まとめると、これらの研究は、出生前ストレスのタイミングと脳が検査される年齢の違いが、神経回路における異なる塑性変化をもたらすことを示しています。 しかし、明らかなことは、出生前ストレスの影響は成人のストレスの影響とは異なるように思われるということです。 例えば、 Ｌｉｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ。 （2006） 最初に、成人のストレスが、mPFCでは樹状分枝および棘密度の減少をもたらすが、OFCの増加をもたらすことが示された。

我々は、成人の脳のシナプス組織に対する出生後早期のストレス（母親の分離）の影響を調べている研究を1つだけ知っています。 したがって、 ムハンマド＆コルブ（2011） 成体ラットでは、母性分離がmPFC、OFC、およびNAccの脊椎密度を増加させることを明らかにした。 出生前または幼児のストレスに続いて未だ決定されていないのは、シナプス変化におけるこれらの違いが後の行動にどのように関係するか、またはニューロンが複雑な住居、遊び、または幼児と親の関係などの他の経験に反応するかということです。 そのような研究は将来の研究の要点であることは間違いない。

7 腸内細菌叢

出生直後に、哺乳動物は急速に様々な固有の微生物によって占められています。 これらの微生物は多くの身体機能の発達に影響を与えます。 例えば、腸内細菌叢は、肝機能に全身的な影響を及ぼします（例えば、 Björkholmet al。、2009） 自閉症や統合失調症などの神経発達障害と周産期の微生物叢病原体感染との間には既知の関係があるため（例： Finegoldら、2002; Mittal、Ellman、およびCannon、2008年), Diaz Heijtz等。 （印刷中） そのような感染が脳と行動の発達を変えることができるかどうか疑問に思った。 彼らはそうします。 著者らは、正常な腸の微生物叢の有無にかかわらず発生したマウスの運動行動と脳の両方の測定値を比較しました。 著者らは、腸内細菌がシグナル伝達経路、神経伝達物質の代謝回転、および発生中のマウスの皮質および線条体におけるシナプス関連タンパク質の産生に影響を及ぼし、これらの変化が運動機能の変化と関連していることを見出した。 発達中の感染が脳の発達やその後の成人の行動を変える可能性があるということへの洞察を提供するので、これは刺激的な発見です。

8。 ダイエット

タンパク質やカロリー制限のある食事が脳や行動の発達に及ぼす影響についての広範な文献があります。 ルイス、1990しかし、脳の発達に対する強化食の効果についてはあまり知られていません。 それは良い栄養を与えられたときに体がよく治癒すると一般的に推定されるので、脳の発達はビタミンやミネラルのサプリメントによって促進されるかもしれないと予測することは合理的です。 周産期の食事中のコリン補給は、行動と脳の両方にさまざまな変化をもたらします。Meck＆Williams、2003年） 例えば、周産期コリン補給は、様々な空間航法試験において空間記憶の増強をもたらす（例えば、 Meck＆Williams、2003年; Tシャツ、モハマディ、1999年海馬および新皮質の神経成長因子（NGF）のレベルを上昇させる（例： Sandstrom、Loy、＆Williams、2002). ハリウェル、ティーアンドコルブ（2011） 同様の研究を行い、コリン補給は大脳皮質および海馬CA1錐体ニューロンを横切って樹状突起長を増加させることを見出した。

ハリウェル（2011） また、泌乳ラットの食物へのビタミン/ミネラルサプリメントの追加の効果を研究しました。 彼女は、成人や様々な障害を持つ青年の気分や攻撃性を改善すると報告されている栄養補助食品を使用することを選択しました。Leung、Wiens＆Kaplan、2011年自発性の増加に伴う自閉症における怒り、活動レベルおよび社会的引きこもりの減少Mehl-Madrona、Leung、Kennedy、Paul、およびKaplan、2010年） 同じサプリメントを与えられた授乳中のラットの成体の子孫の分析は、mPFCと頭頂皮質のニューロンの樹状突起長の増加を発見しましたが、OFCの増加では発見しませんでした。 さらに、食事療法は、OFCの樹状突起長の減少に対する軽い出生前ストレスの影響を逆転させるのに効果的でした。

食事制限と補給の両方が神経回路網の発達と行動に及ぼす影響については、まだ多くのことが学ばれていません。 どちらの手順でも脳の発達は変わりますが、ここで説明している他の多くの要因のように、脳と行動を変えるために、初期の経験が精神活性薬などの後の経験とどのように相互作用するのかはっきりわかりません。

我々は、このレビューで議論した我々の研究に関連した研究に対する彼らの長期的な支援についてNSERCとCIHRの両方に感謝したい。 また、Cathy Carroll、Wendy Comeau、Dawn Danka、Grazyna Gorny、Celeste Halliwell、Richelle Mychasiuk、Arif Muhammad、Kehe Xieの各研究への貢献に感謝します。

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