発達中の脳における脳の可塑性と行動（2011）

脳の発達段階

表1は、すべての哺乳類における脳の発達の一般的な段階を示しています。神経系を形成する細胞は、ヒトでは受精後約3週間で形成され始めます。これらの細胞は神経管を形成し、これは脳の保育所であり、後に脳室下帯と呼ばれます。大脳を形成する細胞は生後約6週間で分裂を開始し、約14週間で大脳は明らかにヒトの形になりますが、溝と回が形成され始めるのは約7か月後です。ほとんどの神経新生は5か月までに完了しますが、重要な例外として、生涯を通じてニューロンを形成し続ける海馬の細胞があります。ヒトの大脳皮質を形成するには、各半球に約100億個の細胞が必要です。これらの細胞は急速に形成され、ピーク時には1分間に約25万個のニューロンが形成されると推定されています。この時期に脳に何らかの障害が生じると、重大な結果を招く可能性があることは明らかです。

 

表1。

脳の発達段階

ニューロンが形成されると、脳室下帯から大脳皮質の表面まで伸びる放射状グリア細胞によって形成される線維状の経路に沿って移動し始めます（図1）。脳室下帯には、特定の脳室下領域で形成された細胞が特定の皮質部位へ移動する傾向を決定づける、皮質の原始的な地図が含まれているようです。細胞は移動中は無限の細胞運命の可能性を秘めていますが、目的地に到達すると、遺伝子、成熟、および環境の影響の相互作用によって、特定の細胞型への分化へとますます導かれます。細胞が最終目的地に到達すると、(1)樹状突起を伸ばして他の細胞とのシナプス形成のための表面積を提供する、(2)軸索を適切な標的まで伸ばしてシナプス形成を開始する、という手順で成熟し始めます。

 

図1。

細胞は、脳室下帯から放射状グリアに沿って最終的な成人の場所に移動します（Kolb＆Whishaw、2009年).

樹状突起の形成は、出生前にヒトで始まるが、出生後も長期間続く。 新生児の樹状突起は、細胞体から突き出た個々の突起として始まり、次の2年間でこれらの突起が複雑になり、ほとんどの興奮性シナプスの場所である棘が形成されます。 樹状突起の成長は遅く、1日当たりマイクロメートルのオーダーです。 軸索は約1000倍の速さで、すなわち1日に約1 mm成長する。 細胞の樹状突起が完全に形成される前に、より速く成長する軸索が標的細胞と接触する可能性があるため、この示差的な成長速度は重要である。 結果として、軸索は樹状突起の分化および脳回路の形成に影響を及ぼし得る。

人間の大脳皮質におけるシナプス形成は、100,000兆（10¹⁴）を超える膨大な数に及ぶため、非常に困難な課題である^。この膨大な数は遺伝子プログラムによって決定されることは不可能であり、脳内の神経結合の概略のみが遺伝的に予め定められているに過ぎない。したがって、膨大な数のシナプスは、さまざまな環境からの手がかりや信号によって適切な位置に誘導される。後述するように、異なる種類の手がかりや信号を操作すると、脳回路に劇的な変化が生じる可能性がある。

適切な目的地に到達するであろうニューロンの数の不確定性およびそれらが形成する接続の適切さのために、脳はシナプス形成のピークが1〜2年の間である発達中にニューロンおよび接続の両方を過剰生産する。皮質の領域。 不要な部分を除去するために石のブロックと彫刻刀で彫像を作成する彫刻家のように、脳は不要な細胞と結合が細胞死とシナプス剪定によって除去される並列システムを持っています。 脳の比喩的なノミは、ある種のエピジェネティックシグナル、広範囲の経験、性腺ホルモン、さらにはストレスさえも含む、さまざまな形をとることができます。

この細胞喪失とシナプス刈り込みの影響は、時間の経過に伴う皮質厚の変化として観察できます。つまり、皮質は2歳頃から始まり、少なくとも20歳まで尾側から吻側に向かって徐々に薄くなっていきます。皮質の薄化と行動発達を関連付けることは可能です。例えば、皮質厚の変化に関するMRI研究の結果では、右利きの人の左運動皮質の手領域の皮質厚の減少は、運動能力の向上と関連していることが示されています（O'Hare & Sowell、2008）。薄い方が良いという法則の例外は、言語処理の一部（すべてではない）の発達に見られます。つまり、MRI研究では、左下前頭皮質（おおよそブローカ野）の肥厚は、音韻処理（つまり、音声の理解）の向上と関連していることが示されています。しかし、皮質厚と行動の間のこの特異な関連性は、言語機能全般に共通する特徴ではありません。例えば、語彙の発達は、広範な皮質領域の皮質厚の減少と相関関係にある（O'Hare & Sowell、2008）。

皮質の厚さと行動発達との関係は、おそらく子供の行動スキルの発達における変化の説明となります。 例えば、正常な知能と運動の器用さ（約1％の子供）を持つ子供の言語発達の遅れは、皮質の厚さの通常の変化よりも遅い結果である可能性があります。 これがなぜ可能性があるのか​​不明です。

脳の発達の最終段階はミエリンを形成するグリアの発達です。 星状細胞および希突起膠細胞の誕生は、ほとんどの神経新生が完了した後に始まり、一生を通じて続きます。 ＣＮＳ軸索は髄鞘形成前に機能することができるが、正常な成人機能は、髄鞘形成が完了した後、すなわち前頭前野、後頭頂葉、および前側頭皮質などの領域におけるＸＮＵＭＸ歳以降に達成される。

したがって、脳の発達は、有糸分裂から始まりミエリン形成で終わる一連の事象から構成されています。 したがって、脳の摂動と経験の影響は、脳の発達の正確な段階によって異なります。 例えば、有糸分裂中の経験および/または摂動が、シナプス形成中または後の枝刈り中の類似の事象とはまったく異なる効果をもたらすことは驚くべきことではありません。 経験は本質的に開発の異なる段階で非常に異なる頭脳に作用しています。

脳発達の特別な機能

脳の発達における2つの特徴は、経験が皮質組織をどのように変化させるかを理解する上で特に重要である。第一に、脳室下帯を覆う細胞は、生涯を通じて活性を維持する幹細胞である。これらの幹細胞は、成人期であっても大脳の白質または灰白質に移動できる神経前駆細胞またはグリア前駆細胞を産生することができる。これらの細胞はこれらの場所で長期間休眠状態を維持できるが、活性化されてニューロンおよび/またはグリアを産生することができる。これらの細胞の役割は現時点ではよく理解されていないが、特に損傷後（例：Gregg、Shingo、& Weiss、2001年；Kolbら、2007年）には、少なくとも1つの形態の出生後神経新生の基盤を形成していると考えられる。さらに、霊長類の脳を含む哺乳類の脳は、成体期に嗅球、海馬形成、そしておそらく他の領域に向かうニューロンを生成することができる（例：Eriksson et al., 1998 ; Gould, Tanapat, Hastings, & Shors, 1999 ; Kempermann & Gage, 1999）。これらの細胞の機能的役割については依然として議論の余地があるが、その生成は経験、薬物、ホルモン、損傷など多くの要因によって影響を受ける可能性がある。

2つ目の特徴は、樹状突起と棘が経験に応じて著しい可塑性を示し、いくつかの経験の後、数時間、場合によっては数分でシナプスを形成できることである（例：Greenough & Chang、1989）。表面的には、これは先に述べたシナプスの過剰生産とその後のシナプス刈り込みのプロセスと矛盾するように見える。重要な点は、シナプス刈り込みは脳の発達の重要な特徴であるが、脳は生涯を通じてシナプスを形成し続け、実際、これらのシナプスは学習と記憶のプロセスに必要であるということである。Greenough 、Black、Wallace（1987）は、初期の脳の発達におけるシナプス形成を制御するプロセスと、後の脳の発達および成人期におけるシナプス形成を制御するプロセスには根本的な違いがあると主張している。具体的には、彼らは、初期に形成されるシナプスは経験を「期待」しており、その経験がシナプスを刈り込むように作用すると主張している。彼らはこれらのシナプスを「経験期待型」と呼び、大脳全体に広く分布していることを指摘している。対照的に、後期のシナプス形成はより局所的で、特定の経験の処理に関わる領域に集中している。彼らはこれらのシナプスを「経験依存型」と呼んでいる。シナプスに対する経験依存型効果の興味深い点は、特定の経験が選択的なシナプス形成だけでなく、選択的なシナプス喪失も引き起こすということである。つまり、経験はシナプスの追加と刈り込みの両方によって神経ネットワークを変化させている。これが脳の可塑性の問題につながる。

1 感覚と運動の経験

年齢を超えて経験を操作する最も簡単な方法は、標準的な実験室のケージで飼育されている動物の脳構造を、極度に貧困な環境またはいわゆる豊かな環境に置かれた動物の脳構造と比較することです。暗闇、静寂、社会的孤立などの剥奪された環境で動物を育てると、脳の発達が明らかに遅れます。たとえば、単独で育てられた犬の子犬は、痛みの経験に対する事実上の無感覚を含む、幅広い行動異常を示します（Hebb、1949）。同様に、サル、ネコ、げっ歯類などのさまざまな動物を暗闇で育てると、視覚系の発達が著しく阻害されます。おそらく最もよく知られている剥奪研究は、子猫の片方のまぶたを縫い合わせて閉じ、後に目を開けたときに空間視覚の永続的な喪失（弱視）があったことを示したWeiselとHubel（1963）の研究でしょう（例：Giffin & Mitchell、1978）。しかし、研究者たちがその反対の現象、つまり動物に豊かな視覚体験を与えて視力を向上させることができるかどうかを検討し始めたのはごく最近のことである。プルスキーら（プルスキー、シルバー、チェッター、アラム、ダグラス、2008）による優れた研究では、ラットを仮想視運動システムに置くという新しい視覚刺激法が用いられた。このシステムでは、空間周波数の異なる垂直線が動物のそばを移動する。目が開いて動いている格子に向いている場合、空間周波数が知覚範囲内であれば、人間を含む動物は動く線を追跡することを避けることができない。著者らは、動物を開眼日（生後15日目）から約2週間装置に入れた。成体になって視力を検査したところ、早期治療を受けていない動物と比較して、視力が約25%向上していることが示された。プルスキーの研究の素晴らしい点は、視覚機能の改善が、問題学習などの特定の訓練に基づくものではなく、視覚入力の強化に対する自然な反応として生じたことである。

私たちは、SchanbergとField（1987）が最初に考案した手順を用いて触覚体験の強化を試みました。これらの研究では、生後間もないラットに、出生時から10～15日間、1日3回、15分間、小さなブラシで触覚刺激を与えました。成体になったラットを調べたところ、熟練した運動能力と空間学習能力の向上、および大脳皮質全体のシナプス組織の変化が見られました（例：Kolb & Gibb、2010）。触覚刺激の正確な作用機序は不明ですが、触覚刺激によって皮膚と脳の両方で神経栄養因子である線維芽細胞増殖因子-2（FGF-2）の産生が増加することが示されています（Gibb、2004）。FGF-2は正常な脳の発達に役割を果たし、周産期脳損傷からの回復を促進することが知られています（例：Comeau、Hastings、& Kolb、2007）。 FGF-2の発現は、飼育環境の改善や向精神薬など、脳の可塑的変化を刺激する様々な処置に対しても増加します（下記参照）。

感覚機能と運動機能を向上させるもう 1 つの方法は、動物を複雑な環境に置くことです。このような環境では、動物は変化する感覚的および社会的環境と相互作用し、通常のケージ飼育よりもはるかに多くの運動活動を行う機会があります。このような研究では、この種の「環境エンリッチメント」に関連する広範囲の神経学的変化が特定されています。これには、脳のサイズ、皮質の厚さ、ニューロンのサイズ、樹状突起の分岐、スパイン密度、ニューロンあたりのシナプス、グリア細胞の数と複雑さ、および血管の分岐の増加が含まれます (例Greenough & Chang、1989 年; Siervaag & Greenough、1987 年)。これらの変化の大きさを過小評価すべきではありません。たとえば、若いラットを 60 日間豊かな環境で飼育した場合の影響に関する我々の研究では、脳全体の重量が 7 ～ 10% 程度変化することが確実に観察されています (例Kolb、1995 年)。この脳重量の増加は、グリア細胞と血管の数、ニューロンの細胞体サイズ、樹状突起要素、およびシナプスの増加を反映している。増加したシナプスの総数を推定するのは難しいが、おそらく皮質では約20%であり、これは驚くべき変化である。重要なことに、このような研究はどの年齢でも経験依存的な変化を示しているが、2つの予期せぬ問題がある。まず、どの年齢の成体ラットも大脳皮質の大部分で樹状突起の長さと棘密度が大きく増加するのに対し、幼若ラットは樹状突起の長さは同様に増加するが、棘密度は減少する。つまり、若い動物は、高齢の動物と比較して、錐体ニューロン上のシナプスの分布において質的に異なる変化を示す（Kolb et al., 2003a）。第二に、妊娠前の母マウスを1日8時間、そして妊娠期間の3週間を通して複雑な環境に置いたところ、生まれた仔マウスの成体脳を分析した結果、樹状突起の長さが減少し、棘密度が増加していることがわかった。つまり、出生前の経験が影響を与えるだけでなく、その影響は幼少期や成体期の経験とは質的に異なっていた。興味深いことに、複雑な飼育環境に対するこれらの変化はすべて、認知機能と運動機能の向上につながった。

これらの研究から3つの明確なメッセージがあります。 第一に、広範囲の感覚的および運動的経験は、脳内に長期にわたる塑性変化を生じさせる可能性があります。 第二に、同じ経験が異なる年齢で脳を異なって変えることができます。 第三に、シナプス可塑性の詳細と開発中の行動の間に単純な関係はありません。 しかしながら、確かなことは、これらの初期の経験が発達の間にも成人の間にも脳組織に強い影響を与えるということです。

2 向精神薬

アルコールへの早期曝露が脳の発達に有害であることは以前から知られていましたが、処方薬を含む他の精神活性薬が脳の発達を劇的に変化させる可能性があることが最近になって明らかになりました。RobinsonとKolb（2004）は、成人期に精神運動刺激薬に曝露すると、前頭前皮質（PFC）と側坐核（NAcc）の細胞構造に大きな変化が生じることを発見しました。具体的には、これらの薬物（アンフェタミン、コカイン、ニコチン）は内側前頭前皮質（mPFC）とNAccの樹状突起の長さと棘密度を増加させましたが、眼窩前頭皮質（OFC）ではこれらの測定値が減少するか、場合によっては変化がありませんでした。彼らはその後、ほぼすべての種類の精神活性薬がPFCにも変化をもたらし、その影響は2つの前頭前野領域で一貫して異なることを示しました。発達中の脳は、胎内または出生後の発達中に精神活性薬に曝露されることが多いことを考えると、これらの薬物が皮質の発達にどのような影響を与えるのか疑問に思いました。

我々の最初の研究では、幼少期に投与されたアンフェタミンまたはメチルフェニデートの影響を調べた（例：Diaz、Heijtz、Kolb、& Forssberg、2003）。どちらの薬物も前頭前野の構造を変化させた。樹状突起の変化は、薬物投与ラットの異常な遊び行動と関連しており、生理食塩水投与ラットと比較して遊びの開始が減少し、作業記憶テストの成績も低下していた。したがって、精神運動刺激薬は前頭前野の発達を変化させるようで、これは後の人生における前頭前野関連行動の異常として現れる。

子どもは胎内または出生後に処方薬に曝露されることもある。一般的に処方される薬の 3 つのクラスは、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬である。これら 3 つの薬はすべて、皮質の発達に劇的な影響を与える。Frost、Cerceo、Carroll、および Kolb (2009) は、ヒトの胎児期 (生後 3 ～ 10 日) または胎児期および幼児期 (生後 3 ～ 20 日) に相当する発達段階で、典型的な定型抗精神病薬 (ハロペリドール) または非定型抗精神病薬 (オランザピン) を投与した成体マウスの樹状突起構造を分析した。どちらの薬も、内側前頭前野と眼窩前頭皮質の両方で樹状突起の長さ、樹状突起の分岐の複雑さ、および棘密度の減少を引き起こした。ラットを用いたその後の研究で、著者らは作業記憶などの PFC 関連の神経心理学的課題の障害を示した。

並行して行われた一連の研究では、ラットにおけるジアゼパムまたはフルオキセチンの出生前曝露の影響を調べた（Kolb、Gibb、Pearce、& Tanguay、2008）。どちらの薬剤も脳と行動の発達に影響を与えたが、その影響は正反対であった。出生前のジアゼパムは頭頂皮質の錐体細胞の樹状突起の長さと棘密度を増加させ、これは熟練した運動機能の向上と関連していた。対照的に、フルオキセチンは樹状突起の測定値を減少させ、これは成体期の空間学習障害と相関していた。

もう一つ疑問なのは、精神活性薬への早期曝露が後の人生における脳の可塑性を変化させる可能性があるかどうかである。我々は以前、成体ラットにアンフェタミン、コカイン、またはニコチンを与え、その後複雑な環境に置くと、神経可塑性が阻害されることを示した（Hamilton & Kolb、2005年；Kolb、Gorny、Samaha、& Robinson、2003b）。その後の研究では、幼若ラットにメチルフェニデートを与え、その後成体になったこれらの動物を複雑な環境に置いたところ、早期の薬物曝露が皮質における予想される経験依存的な変化を阻害することが再びわかった（Comeau & Kolb、2011年）。さらに、並行した研究では、幼若期のメチルフェニデート曝露が前頭前野機能に敏感な神経心理学的課題の成績を損なうことを示した。

要するに、処方薬と乱用薬物の両方への暴露は、前頭前野の発達と前頭前野に関連する行動に大きな影響を与えます。 これらの影響は長期的または恒久的であるように見え、成人期の脳の可塑性に影響を与える可能性があります。 処方薬が脳や行動の発達に及ぼす予期せぬ深刻な影響は、間違いなくヒトの幼児の脳の発達に重要です。 重度のうつ病、精神病、または不安障害のある妊娠中の母親に、これらの行動条件が乳児の脳の発達に影響を与える可能性があり、特に病的な母親がいる限りにおいて処方薬を処方すべきかどうかについての単純な呼びかけではない幼児の相互作用 しかしながら、その研究は、そのような薬は、軽度の不安を持つ母親に対する単に「静まる」効果のためではなく、使用することができるのと同じくらい低い有効量で使用されるべきであることを示唆しています。

3 生殖腺ホルモン

発達期に性腺ホルモンに曝露されることによる最も明白な影響は、出生前から始まる生殖器の分化です。この場合、男性によるテストステロンの産生が男性生殖器の発達につながります。人生の後半では、エストロゲンとテストステロンの両方が、脳を含む体の多くの領域の受容体に影響を与えます。ヒトの脳の発達に関するMRI研究では、男女間で脳の発達速度に大きな違いがあることが示されています（O'Hare & Sowell、2008）。具体的には、脳の総容積は、女性では約11歳、男性では約15歳で漸近線に達します。しかし、脳の性的二形性は成熟速度だけではありません。たとえば、KolbとStewart（1991）はラットで、mPFCのニューロンはオスの方が樹状突起領域が大きく、OFCのニューロンはメスの方が細胞が大きいことを示しました。これらの違いは、動物が出生時に性腺摘出されると消失しました。同様に、Goldsteinらは、 （2001）は、健康な成人被験者のMRIスキャンから45の異なる脳領域の体積を包括的に評価した。全脳体積に対する体積には性差があり、これは特に前頭前野（PFC）で顕著であった。女性は背外側前頭前野の体積が相対的に大きく、男性は眼窩前頭皮質（OFC）の体積が相対的に大きかった。この性的二形性は、実験動物の幼少期における性ステロイド受容体の局所的な高レベルと相関している。したがって、ヒトと実験動物の両方において、性腺ホルモンが皮質の発達を変化させているように見える。複雑な飼育環境や精神運動刺激剤への曝露などの他の経験の影響も性的二形性を示すことを考慮すると、これは特に重要である。他の多くの発達経験も女性と男性の脳を異なる形で変化させる可能性があると思われるが、実際にこの比較を行った研究はほとんどない。

4 親子関係

未熟な状態で生まれた哺乳類の赤ちゃんは、幼少期に大きな課題に直面します。彼らは親に依存しており、養育者を識別し、記憶し、好むことを学ばなければなりません。若い動物（胎児期の動物でさえ）は、以前考えられていたよりも多くのことを学習できることが現在ではわかっていますが（Hofer & Sullivan、2008年のレビューを参照）、親子関係が重要であり、脳の発達において重要な役割を果たすことは疑いの余地がありません。初期の母子相互作用のパターンの違いは、成人期まで続く長期的な発達効果を引き起こす可能性があります（Myers、Brunelli、Squire、Shindledecker、& Hofer、1989）。たとえば、げっ歯類の研究では、接触時間、母親による舐めたり毛づくろいをしたりする量、母親が刺激の強い高いアーチ状の休息姿勢で過ごす時間が、さまざまな身体的および行動上の違いと相関することが示されています。過去10年間、ミーニーとその同僚（例えば、キャメロンら、2005年）は、げっ歯類の母子間の相互作用が、視床下部-副腎ストレス反応の発達や、成体期のさまざまな情動行動や認知行動を体系的に変化させることを示してきた。これらの変化は、海馬細胞膜コルチコステロン受容体の変化と相関しており、これは遺伝子発現の変化によって制御されている（ウィーバーら、2006年）。

しかし、母性ケアの変化の影響は海馬に限ったものではなく、かなり広範囲に及ぶ可能性がある。例えば、Fenoglio、Chen、Barum（2006）は、生後最初の1週間の母性ケアの強化が視床下部と扁桃体の細胞シグナル伝達経路に永続的な変化をもたらすことを示した（Fenoglio、Bruson、Barum、2006によるレビューも参照）。

母子間の相互作用の違いに対する反応として、新皮質、特に前頭前野の可塑性を調べた同様の研究は知られていませんが、そのような変化は起こり得ると思われます。例えば、Fenoglio et al. (2006)の研究で母子間の相互作用を増やすために使用された手順である毎日の母子分離は、成体ラットの mPFC と OFC の両方で樹状突起の長さと棘密度を増加させることを示しました ( Muhammad & Kolb, 2011 )。

5 ピア関係

仲間関係が成人の行動に影響を与えることは、ハーロウの研究以来知られている（例：ハーロウ＆ハーロウ、1965）。最も強力な仲間関係の1つは遊びであり、これは成人の社会的能力の発達に重要であることが示されている（例：ペリス＆ペリス、2010）。前頭葉は遊び行動において重要な役割を担っている。乳児期に内側前頭前野と眼窩前頭皮質に損傷を受けると、遊び行動が損なわれるが、その影響の仕方は異なる（例：ペリスら、2006）。このような結果を踏まえ、我々は、発達期に遊び行動を操作すると、2つの前頭前野領域の発達とその後の機能が異なって変化すると仮説を立てた。そこで、幼若ラットに、1匹または3匹の成体ラット、あるいは1匹または3匹の他の幼若動物と遊ぶ機会を与えた。成体動物との遊びはほとんどなかったが、幼若動物の数が多いほど遊び行動は増加した。前頭前皮質の細胞の分析では、眼窩前頭皮質のニューロンは遊びの有無ではなく、同種の個体の数に反応し、一方、内側前頭前皮質のニューロンは遊びの量には反応するが同種の個体の数には反応しないことが示されました（Bell、Pellis、& Kolb、2010）。その後、一連の研究で、出生前のストレス、出生後の触覚刺激、幼少期のメチルフェニデートへの曝露など、さまざまな初期の経験がラットの遊び行動を変化させることを示しました（例：Muhammad、Hossain、Pellis、& Kolb、2011）。そして、いずれの場合も、前頭前皮質の発達に異常が見られました。自閉症や注意欠陥多動性障害（ADHD）など、人間の幼少期の遊びが正常でない状態を考えると、ここから重要な教訓が得られるかもしれません。遊び行動の異常は、前頭前皮質の発達やその後の成人期の行動に影響を与える可能性があります。

6 早期ストレス

過去 60 年間にわたって収集された膨大な文献は、成人の脳と行動に対するストレスの影響を示していますが、乳児における周産期ストレスの役割が認識されるようになったのはごく最近のことです。現在では、妊娠中および乳児期のストレスの両方が、さまざまな不適応行動や精神病理を引き起こす素因となることが知られています。たとえば、出生前ストレスは、統合失調症、ADHD、うつ病、薬物依存症の発症の危険因子です ( Anda et al., 2006 ; van den Bergh & Marcoen, 2004 )。実験動物を用いた実験的研究によりこれらの知見が確認されており、全体的な結果として、げっ歯類および非ヒト霊長類における周産期ストレスは、ストレス反応の亢進と長期化、学習と記憶の障害、注意力の低下、探索行動の変化、社会的行動と遊び行動の変化、アルコールへの嗜好の増加などの行動異常を引き起こすことが明らかになっている（例：Weinstock、2008年のレビュー）。

周産期にストレスを受けた動物の脳のシナプス組織の可塑的変化については、あまり研究されておらず、その影響はストレス体験の詳細に関連しているようです。たとえば、Murmu ら (2006)は、妊娠 3 週目の中程度の出生前ストレスにより、成体デグーの mPFC と OFC の両方でスパイン密度と樹状突起長が減少したと報告しました。対照的に、Muhammad と Kolb (2011)は、妊娠 2 週目の軽度の出生前ストレスにより、成体ラットの mPFC のスパイン密度は減少したが OFC には影響がなく、NAcc のスパイン密度は増加したと報告しました。樹状突起長の分析では、mPFC と NAcc では樹状突起長が増加したが OFC では減少したため、やや異なるパターンが示されました。興味深いことに、Mychasiuk、Gibb、Kolb（2011）は、妊娠2週目の軽度のストレスが、成体ラットではなく幼若ラットの脳を調べた際に、mPFCとOFCの両方でスパイン密度を増加させることを発見した。これらの研究を総合すると、出生前ストレスのタイミングと脳を調べる年齢の違いが、神経回路の可塑的変化の違いにつながることが示されている。しかし、明らかなことは、出生前ストレスの影響は成体ストレスの影響とは異なるように見えるということである。例えば、Listonら（2006）は、成体ストレスがmPFCの樹状突起の分岐とスパイン密度の減少につながるが、OFCでは増加につながることを初めて示した。

出生後早期のストレス（母子分離）が成体脳のシナプス構造に及ぼす影響を調べた研究は、今のところ1件しか知られていません。MuhammadとKolb（2011）は、母子分離によって成体ラットの内側前頭前皮質（mPFC）、眼窩前頭皮質（OFC）、側坐核（NAcc）の樹状突起スパイン密度が増加することを発見しました。出生前または乳児期のストレス後に、これらのシナプス変化の違いがその後の行動とどのように関連するのか、あるいは複雑な飼育環境、遊び、乳児と親の関係といった他の経験に対してニューロンがどの程度可塑性を示すのかは、まだ解明されていません。こうした研究は、今後の研究の重要なテーマとなるでしょう。

7 腸内細菌叢

哺乳類は出生直後から、さまざまな常在微生物によって急速に増殖します。これらの微生物は、多くの身体機能の発達に影響を与えます。たとえば、腸内細菌叢は肝機能に全身的な影響を及ぼします（例：Björkholm et al., 2009）。自閉症や統合失調症などの神経発達障害と周産期の微生物病原体感染との間には既知の関係があるため（例：Finegold et al., 2002 ; Mittal, Ellman, & Cannon, 2008）、Diaz Heijtz et al.（印刷中）は、そのような感染が脳や行動の発達を変化させる可能性があるかどうか疑問に思いました。実際に変化が見られました。著者らは、正常な腸内細菌叢を持つマウスと持たないマウスの両方で、運動行動と脳の両方の測定値を比較しました。著者らは、腸内細菌が発達中のマウスの大脳皮質および線条体におけるシグナル伝達経路、神経伝達物質の代謝回転、およびシナプス関連タンパク質の産生に影響を与え、これらの変化が運動機能の変化と関連していることを発見した。これは、発達期の感染症が脳の発達とその後の成体における行動をどのように変化させるかについての洞察を与えるものであり、非常に興味深い発見である。

8。 ダイエット

タンパク質やカロリー制限食が脳や行動の発達に及ぼす影響については多くの文献があるが（例：Lewis、1990）、栄養強化食が脳の発達に及ぼす影響についてはあまり知られていない。一般的に、栄養状態が良いと体の回復が良くなると考えられているため、ビタミンやミネラルのサプリメントによって脳の発達が促進される可能性があると予測するのは妥当である。周産期に食事性コリンを補給すると、行動と脳の両方にさまざまな変化が生じる（Meck & Williams、2003）。例えば、周産期のコリン補給は、さまざまな空間ナビゲーションテストで空間記憶の向上につながり（例：Meck & Williams、2003、Tees、& Mohammadi、1999）、海馬と新皮質の神経成長因子（NGF）レベルを上昇させる（例：Sandstrom、Loy、& Williams、2002）。Halliwell、Tees、Kolb（2011）は同様の研究を行い、コリン補給によって大脳皮質全体および海馬CA1錐体ニューロンの樹状突起の長さが増加することを発見した。

Halliwell (2011)は、授乳中のラットの餌にビタミン/ミネラルサプリメントを加えた場合の効果についても研究しました。彼女は、さまざまな障害を持つ成人および青年の気分と攻撃性を改善し ( Leung、Wiens & Kaplan、2011 )、自閉症の怒り、活動レベル、社会的引きこもりを減少させ、自発性を高めることが報告されている ( Mehl-Madrona、Leung、Kennedy、Paul、& Kaplan、2010 ) 食事サプリメントを使用することを選択しました。同じサプリメントを与えられた授乳中のラットの成体の子孫を分析したところ、mPFC と頭頂皮質のニューロンの樹状突起の長さが増加しましたが、OFC では増加しませんでした。さらに、この食事は、軽度の出生前ストレスが OFC の樹状突起の長さの減少に及ぼす影響を逆転させるのに効果的でした。

食事制限と補給の両方が神経回路網の発達と行動に及ぼす影響については、まだ多くのことが学ばれていません。 どちらの手順でも脳の発達は変わりますが、ここで説明している他の多くの要因のように、脳と行動を変えるために、初期の経験が精神活性薬などの後の経験とどのように相互作用するのかはっきりわかりません。

我々は、このレビューで議論した我々の研究に関連した研究に対する彼らの長期的な支援についてNSERCとCIHRの両方に感謝したい。 また、Cathy Carroll、Wendy Comeau、Dawn Danka、Grazyna Gorny、Celeste Halliwell、Richelle Mychasiuk、Arif Muhammad、Kehe Xieの各研究への貢献に感謝します。

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