薬物乱用リハビリ。 2019; 10：33〜46。
オンライン公開2019 7月12。 土井： 10.2147 / SAR.S202996
PMCID：PMC6634303
PMID： 31372088
フィオナ・ケヒンデ,1 オペオルワオデュイアイ,2 および ライハン・モハメッド1
抽象
成人期における薬物中毒の発達は、青年期における薬物使用の開始と密接に関連しているという幅広いコンセンサスがあります。 ただし、思春期中の薬物暴露と依存症に対するその後の脆弱性の関係はまだ完全に理解されていません。 このレビューでは、まず報酬と依存症に関する成人の研究から得られた証拠を使用して、通常の報酬回路と、依存症で後に発生する不適応な変化の最新の基準点を示します。 次に、これを報酬回路に関する思春期の研究からの現在の証拠と比較します。 青年期の特徴的な行動特性を支配する報酬プロセスと成人中毒の報酬プロファイルの類似性は、青年期に物質使用を開始した場合に、後発性中毒のリスクが増加する理由を説明するのに役立ちます。 発症年齢は、思春期に起こる刺激的プロセスと快楽的プロセスの境界がぼやけるため、物質使用障害の発生における主要なリスク要因であると主張します。 この不鮮明さを媒介するプロセスのより深い理解は、成人の薬物中毒の予防と治療のための新しい道を開く可能性があります。
概要
米国では、高校生の75％が違法薬物、飲酒、喫煙タバコを使用していると伝えられています。1 思春期の脳の構造は非常に可塑的であるため、2 この数字は驚くほど高い。 思春期は発達期であり、10年齢で思春期から始まり、20年齢で性的および身体的成熟が完了すると終了します。3,4 行動的には、青年期は衝動性、報酬感受性、および感覚探求の増加によってもたらされる社会的機能の急速な変化によって特徴付けられます。5,6 この敏感な発達期の薬物への曝露は、成人期まで持続する脳構造の不適応な変化につながり、依存症などの精神衛生障害を発症するリスクを高める可能性があります。
中毒は、負の結果にもかかわらず持続する薬物使用の不適応パターンとして定義されます。7 それは、薬物を摂取したいという強い欲求、薬物使用の制御の困難さ、および生理学的または心理的依存によって特徴付けられます。8 平均して、コカインユーザーの6人に1人しか依存関係を持たないため、9 一部の人は他の人よりも薬物中毒になりやすいことは明らかです。 この個々の脆弱性は、コカイン使用の開始を予測する感覚探索などの行動特性の有無に関連することが判明しています。10 衝動性、強制的なコカイン探索を予測します10 コカイン使用のエスカレーションを予測する不安。11
青年期の物質使用障害は、成人期における嗜癖の発生の主要な危険因子でもあります。1 思春期に薬物を服用する動機を支配する基礎となる神経回路のより深い理解は、いくつかにリスクを与え、他に回復力を与えるものを解明することができます。 この理解は、成人期における依存症を予防し、効果的に治療するために外挿および使用できる保護メカニズムを強調する場合もあります。
このレビューは、物質使用がこの年齢で開始された場合の成人中毒の病因をよりよく理解するために、思春期の報酬の根底にある神経回路を解析することを目的としています。 報酬の脳メカニズムは、本質的に準備的または消費的のいずれかに分類できます。 報酬のこれらの側面は、それぞれ分離可能なインセンティブおよび快楽プロセスに依存すると考えられています。12 「成人期の薬物中毒と思春期の薬物使用との関連は、インセンティブと快楽のプロセスの境界がぼやけることに起因するのか？」という質問に対処します。レビューの主要な調査結果の要約は、 テーブル1.
テーブル1
レビューの主な調査結果
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私たちは動物研究および人間研究からの証拠を利用しているため（ 補足資料）、両方のデータの有用性と信頼性を制限する要因があることを認識しなければなりません。 これらの要因には、成人に達する時点に関する法的な違い、13 この発達期に関連するさまざまな許容される社会活動につながる。1 思春期に達する時期に関する個人間変動2 （同じ年齢の個人は同じ発達段階にないかもしれません）; および物質使用障害の可能性を高めることが知られている形質の存在下での個人間変動10 （上記）。 多くの場合、これらの要因は人間の研究では管理されておらず、多くの要因が矛盾する結果を生み出す理由を説明しています。 動物モデルは、青年期の複雑さと成人期の薬物中毒の発生を完全には説明できないかもしれませんが、変数のより良い運用とある程度の制御を可能にし、因果関係のより良い評価を可能にします。14
重要なのは、より広い研究分野で、報酬に関連する重要な用語の定義に関するコンセンサスに達していないということは、同じ構成要素の研究がしばしば異なることを研究し、「異なる」構成要素の研究が同じことを研究することを意味します。 したがって、このレビューの目的のために、主要な用語は テーブル2.
テーブル2
このレビュー全体で使用される主要な用語の定義
| センセーションシーキング：新しい経験の探索。2 |
| 衝動：結果を考慮せずに行動の衝動に基づいて行動する傾向。5 |
| 報酬感度：刺激の報酬特性に対する感受性、「好む」。18 |
| インセンティブプロセス：欲求/アプローチ行動の心理的および神経的メカニズム。12 これらのプロセスは、削減を促進するだけでなく、欲求とインセンティブの動機付けに関連しています。 |
| ヘドニックプロセス：喜びの心理的および神経的メカニズム。12 |
| 報いる：刺激または薬物の報酬効果は、その刺激または薬物に起因する主観的な喜びを表します。 主観的な喜びは、感覚処理の変化（肯定的な感情）および/または環境の顕著性の変化の複合です。79 |
| 強化：条件付き刺激と無条件刺激、刺激と反応、または行動と結果の間の関連の強化。15 正の強化子は偶発的反応の確率を高め、負の強化子は省略されると、偶発的反応の確率を高めます。79 |
| 麻薬中毒：否定的な結果にもかかわらず持続する薬物使用の不適応パターン。80 |
| 報酬回路：欲求/アプローチ行動、連想学習、喜びに関与する神経構造。12,81 |
| 認知制御：目標を達成するための思考と行動の制御。82 |
| ドーパミン作動性伝達：シナプス前終末からのドーパミンの放出、他のニューロンに対するこのドーパミンの活性、および他の細胞によるこのドーパミンの再取り込みを含むプロセス。83 |
大人の報酬回路
青年期の薬物使用が成人として物質使用障害を発症するリスクを高める理由を理解するために、1 思春期の報酬処理が大人の報酬処理と異なる方法をいじることが最初に重要です。 大人の報酬処理の簡単な概要は、このペーパーが青少年の報酬処理の性質を調査する研究と比較するための参照ポイントとして使用する「ベースライン」を提供します。 注目すべき違いは後で強調され、薬物摂取の青年期の発症と物質使用障害のその後の発達との間のリンクに対処するために使用されます。
大人の報酬処理の簡単な歴史：報酬のドーパミン仮説
1978では、ロイワイズは報酬のドーパミン仮説を提案しました。ドーパミン伝達はすべての形態の報酬を媒介すると述べています。15 当時、仮説は動機づけ行動における中脳辺縁系ドーパミン経路を暗示している証拠によって裏付けられているように見えた。 中脳辺縁系経路は、腹側被蓋野（VTA）を側坐核（NaC）に接続します。16 この経路の活性化により、NaCへのドーパミン放出が増加します。 このドーパミン放出の増加により、報酬の顕著性と報酬関連の刺激が増加し、強化、目標指向、および習慣的な行動が促進されます。17 黒質線条体経路は、黒質を背側線条体に接続します。 この経路は運動の生成を制御しますが、これは習慣的な行動にも関係しています。18 中皮質経路は、VTAを前頭前野（PFC）に接続します。 この経路は認知制御に関与しているため、中脳辺縁系経路と密接に関連しています。19 さらに、扁桃体基底外側部（BLA）のドーパミンは、欲求とインセンティブ学習を仲介します。20
Olds＆Milnerは、電極が脳内のさまざまな部位に埋め込まれた成体ラットがレバーを押して自己刺激することを発見しました。これは頭蓋内自己刺激（ICSS）として知られる現象です。21 その後の研究により、中脳辺縁系ドーパミン経路に沿って移植された電極がICSSの最大の増加を促進することが発見されました。 刺激電極は、この経路内の細胞外ドーパミンを増加させることがわかりました。22 これは、ラットのレバー押しを強化するように見えました。 したがって、ICSSデータはドーパミンを報酬の強化特性にリンクしました。
ワイズの理論は、脳の微小透析研究によっても裏付けられました。 成体のオスのラットでは、Di Chiara＆Imperato23 NaCの性行動の前および最中にドーパミンのレベルが増加することがわかりました。 さらに、Pfausらは、一般的に麻薬、アルコール、アンフェタミンなどの物質使用障害に関与する薬物も、成体ラットのNaCの細胞外ドーパミンを増加させることを発見しました。24 この証拠は、側坐核ドーパミンが報酬と相関していることを示した。
自己管理研究もワイズの理論を支持しました。 たとえば、Hoebelらが成体ラットのNaCにカニューレを埋め込み、アンフェタミンと生理食塩水の自己投与率を測定した場合、ラットはアンフェタミンを自己投与するためにレバーを押す速度を高く維持しました。25 さらに、Yokel＆Wiseは、神経弛緩薬（D2R拮抗薬）は、成体ラットでのアンフェタミンの自己投与率を低下させます。26 低用量の神経弛緩薬では、ラットは、拮抗作用（用量反応曲線の右方向へのシフト）を克服するために、レバーを押す回数を増やしました。 しかし、高用量の神経弛緩薬では、ラットは応答速度を大幅に低下させました。 したがって、神経弛緩薬は、アンフェタミンの価値のある特性を低下させ、それによりアンフェタミンの自己投与を低下させるように見えました。 総合すると、この証拠は、ドーパミンがアンフェタミンの強化効果を媒介したことを示唆しています。
しかし、報酬のワイズのドーパミン仮説にはいくつかの制限がありました。 第一に、ドーパミンはすべての薬物の自己投与に必要であるとは認められなかった。 ドーパミン受容体拮抗作用は、ヘロイン自己投与の用量依存的な補償的増加を引き起こさなかったが、ナルトレキソンとのMOR（mu-オピオイド受容体）拮抗作用は、27 ヘロインの主な強化効果は、ドーパミンシグナル伝達ではなく、アヘン剤シグナル伝達によって媒介されることを示唆しています。
第二に、ICSSおよび自己投与実験中に欲求と好みのメカニズムを分離することは不可能であり、ドーパミンが報酬のすべての側面を媒介したと結論付けることは無効になりました。 その後の研究は、ラットの食物に対する嗜好からの欲求のメカニズムを分離することに成功しました。28 生まれたばかりの人間とげっ歯類は、甘くて苦い味に特徴的な感情反応を起こします。甘い刺激に対する肯定的な反応には、足舐めや舌の突出が含まれます。21 これらの口腔顔面の測定は、食物の報酬の好みを支配する神経回路の研究に広く使用されてきました。 Pecinaらは、ドーパミン受容体拮抗薬であるピモジドをラットに投与し、ラットは口当たりの良い食物に対する口腔顔面の反応に変化がないことを発見しました。29 これは、ドーパミンが食物報酬の快楽的評価を制御しないことを示唆した。 代わりに、MORアゴニズムがラットの美味な食物に対する口腔顔面反応を増強するという事実から明らかなように、アヘン剤のシグナル伝達が役割を果たすようです。30 ただし、皮質や除脳動物のない新生児では口腔顔面反応が発現することに注意することが重要です。12 したがって、これらの行動はより高い認知機能に依存していないため、これらのデータだけを使用して人間の主観的な喜びについて結論を出すことはできません。
人間では、欲求と好みは主観的なレポートを使用して分離できます。 たとえば、L-ドーパは脳内のドーパミンのレベルを高める薬剤ですが、パーキンソン病の治療のためにL-ドーパを投与されたヒト患者は喜びの増加を自己報告しません。31 これは、ドーパミンが常に報酬と相関しているわけではないことを示しており、ドーパミンと報酬の関係の強さに挑戦し、ワイズはそれを確立しようとしました。
大人の報酬回路の現在の見解
ヒト患者からのさらなる調査結果は、成人報酬システムの現在の見解を形作るのに役立ちました。 重要なことに、物質使用障害に苦しむ患者は、しばしば主観的な喜びの感覚なしに、薬物に対する強い欲求を説明します。32 インセンティブプロセスと快楽プロセスの間の明確な分離を示します。
成人のインセンティブプロセス
ドーパミンは報酬の楽しい側面に関与していないようですが、報酬と報酬予測の手がかりに起因する顕著性とインセンティブの動機付けの価値を実際にコード化している可能性があります。32 かなりの証拠が、インセンティブプロセスにおけるドーパミンの役割を裏付けています。
第一に、ICSSは現在、強化の尺度と考えられています。 ICSSによって引き起こされるNaCの細胞外ドーパミンの増加は、レバーの顕著性を増加させるようであり、レバーの押し付けを強化します。12 したがって、成体ラットは、そうすることの喜びの増加とは対照的に、レバーを押す欲求の増加のために、応答速度を増加させます。
ドーパミンが成人のインセンティブプロセスを仲介するという説得力のある証拠もあります。 NaCなどの部位にうつ病のある患者の脳深部刺激は、特定の活動を始めたいという欲求を高めます。33 さらに、パーキンソン病の患者がドーパミン作動薬で治療される場合、多くの人は、薬物の欲求、ギャンブル、およびセックスを含む激しい欲求の副作用を経験していることを示します。34
第二に、インセンティブプロセスはまた、黒質線条体経路内のドーパミン作動性伝達の動員によって媒介される可能性がある。 Difeliceantonio＆Berridgeは、報酬に関連する条件付き強化剤がスクロースにアクセスする前に遅延期間にわたってスクロース探索を維持する、二次強化スケジュールの下でスクロースに応答するようにラットを訓練しました。35 いくつかのラットは、条件刺激（CS）レバーに対する探索行動を示しましたが、他のラットは、目標ディッシュに対する探索行動を示しました。 これらのラットは、それぞれサイントラッカーとゴールトラッカーと呼ばれました。 ラットの背側線条体（DLS）へのアンフェタミン注射により、サイントラッカーでのサイントラッキングとゴールトラッカーでのゴールトラッキングが増加しました。 彼らはまた、サイントラッカーがCSレバーのプレゼンテーションへのアクセスを得るために機能し、実験中に新しい場所へのレバーをたどることを発見しました。 これは、DLSのドーパミンが報酬予測キューの顕著性を高め、条件付きアプローチを高めることを示しています。 しかし、著者は、見られるキューの誘引力の向上は、より強い目標指向行動によるものであり、より強い習慣によるものではないと断定的に結論付けました。 この証拠はそれを示唆していません。 むしろ、レバー自体が条件付けられた強化子になったことを示しています。 DLSのドーパミンが習慣的な行動を引き起こすかどうかをテストするには、目標の結果が低く評価される切り下げ実験が必要です。 行動が実際に習慣的である場合、習慣は刺激と反応の関連性によって支配されるため、目標の切り下げに抵抗します。
全体として、実験は、動機付けされた行動の欲求段階を支配するインセンティブプロセスが、主に中脳辺縁系経路のドーパミン伝達によって媒介されることを示しています。 報酬の欲求のドーパミン作動性の増加は、パーキンソン病や成人の薬物中毒で時々見られるように、快楽の評価の変化なしに発生する可能性があるため、インセンティブと快楽のプロセスの間には解離があるようです。 しかし、これらの快楽プロセスを支配するのは何ですか？
成人の快楽過程
内因性アヘンは快楽過程で重要な役割を果たすようです。 MORとDOR（デルタオピオイド受容体）アゴニストのNaC内側シェルの吻側象限への注射は、ラットの甘味に対する口腔顔面反応を促進しますが、同じ領域でのKOR（カッパオピオイド受容体）アゴニズムは嫌悪を引き起こします。17 さらに、NaCの主要な出力構造であるラットの後腹側淡lid球（VP）内のMORアゴニズムは、空腹状態で好まれるショ糖で見られる正常な増加をブロックします。36 まとめると、これらのデータは、NaC内側殻の吻側象限と後部VPが快楽性ホットスポットであり、これらのホットスポット内のオピオイド神経伝達が食物の好みをエンコードすることを示しています。
脳内には2つの快楽的ホットスポットがあります。 ラットの体積が約1ミリの立方体のNaC内側シェルホットスポットは、シェルの吻側象限にあります。 2番目のホットスポットは、後腹側淡lid球にあります。 これらのホットスポット内でのMORとDORおよびシグナル伝達は好みを増加させますが、KOR刺激は嫌悪感を生み出します。17 逆に、快楽的なコールドスポットが存在します。 これらのコールドスポット内のMORおよびDORシグナル伝達は、好みを抑制します。 コールドスポットは、尾側NaCシェルと前腹側淡lid球内にあります。37 VPとNaCのホットスポットは接続されています。 オピエートシグナル伝達が1つの領域でブロックされている場合、好みの増加は生じません。17 NaCおよびVPを介したオピエートの神経伝達は、刺激が正確に発生する場所に応じて好みを向上または抑制します。 このようにして、これらのサイトで効果的なキーボードが生成されます。28 さらに、外側視床下部（LH）からVTAへのグルタミン酸作動性回路はオレキシンによって調節されます。38 LHのオレキシンは、空腹時に主観的な好みを高めるためにここで働きます。
オピエートを快楽プロセスに結び付ける発見は、人間の被験者でも再現されています。 Ziauddeen et alは、18–60 MOR拮抗薬GSK1521498を高齢者に与えました。39 対照と比較して、薬物の過食者は、甘味料入り食品に対する自己申告の快楽反応の有意な減少を示しました。
総合すると、インセンティブプロセスと快楽プロセスの間の解離の証拠があり、ドーパミンが前者を制御し、後者をオピエートします（図1）。 しかし、コカインの主な作用が細胞外ドーパミンレベルの増加である場合に、コカイン使用者がしばしば高値および多幸感の感情を自己報告する理由は説明されていません。40 したがって、この解離を詳しく調べる必要があります。
インセンティブと快楽プロセスの間の解離。 インセンティブプロセスは、動機付けられた行動の欲求「希望」段階を管理します。 インセンティブプロセスはドーパミン作動性シグナル伝達によって媒介されることが広く認識されています。 一方、快楽プロセスは、やる気のある行動の消費段階を支配します。 それらは報酬の好みを制御し、オピオイドシグナル伝達によって媒介されると考えられています。
解離をさらに調査しました
綿密に調べてみると、インセンティブおよび快楽プロセスにおけるアヘン剤の役割とドーパミンの役割との分離はあまりにも単純すぎるようです。 微妙なニュアンスがあります。
微妙なニュアンス
第一に、精神刺激薬の強化効果を支配する快楽プロセスには微妙なニュアンスが存在することを示す証拠があります。 精神刺激薬の強化効果は、少なくとも部分的にドーパミンシグナル伝達を介して媒介されており、アヘン剤シグナル伝達ではないようです。 これは、ドーパミンが快楽過程で役割を果たすと思われる特別なシナリオを示しています。 ジュリアーノらは、コカインまたはヘロインを自己投与するようにラットを訓練しました。41 MOR拮抗薬GSK1521498またはナルトレキソン（NTX）が投与されました。 GSK1521498にはより完全な拮抗薬プロファイルがありますが、NTXにはMORで部分的な作動薬活性があることが報告されています。42 継続的な強化スケジュールの下では、どちらの薬物もコカインの自己投与に影響しませんでした。 しかし、両方の薬物の投与量はヘロインの自己投与を増加させた（ラットは拮抗作用を克服するために応答を増加させた）。 MORアンタゴニストがコカインの自己投与に影響を与えなかったという事実は、MOR刺激がコカインの主要な強化効果を媒介しないことを示しています。 コカインなどの興奮薬は、NaCの細胞外ドーパミンレベルを増加させます。 画像研究により、これらの増加は自己申告による多幸感に関連していることが示されています。43 この証拠は、ジュリアーノらの証拠と組み合わされて、ドーパミンが興奮薬の好みを媒介するという理論に重みを加えます。
しかし、ヒトにおけるドーパミン受容体拮抗作用は、刺激薬に関連する最高値を一貫して低下させるわけではありません。 たとえば、ドーパミン受容体拮抗薬であるピモジドは、ヒトのアンフェタミン誘発性多幸感をブロックしません。44 これを説明する別の説明は、覚せい剤がNaCの内因性オピオイド系を二次的に補充し、二次的効果として喜びの生成をもたらすというものです。45 しかし、このリクルートメントは継続的な薬物摂取でしばしばダウンレギュレートされるため、中毒者が精神刺激薬を摂取したときに幸福感を自己報告する理由を説明することはできません。 代わりに、ドーパミンの増加によって生成される激しい欲求は、人間の喜びとして主観的に再評価される可能性が高くなります。12 したがって、好みと好みを分離するのは難しいプロセスです。 これは、精神刺激薬に関しては、インセンティブプロセスと快楽プロセスの間に主観的な重複があることを意味します。 これは、おそらく両方のシステムで機能する薬物が必要であるため、成人の薬物中毒の薬物治療を検討する際に重要な意味を持ちます。
それほど微妙ではないニュアンス
ドーパミンシグナル伝達は、現在、インセンティブプロセスの理論的枠組みを支配しています。 しかし、研究が増えていることから、アヘン剤のシグナル伝達も関与していることが示唆されています。 強化の二次スケジュールの下で、MORアンタゴニストGSK1521498を与えられたラットは、食物提示前の食物探索行動を大幅に減少させた。46 二次強化スケジュールは、キュー制御シークの手段です。 キュー制御シーク動作は、ドーパミン神経伝達によって制御されると考えられていますが、この実験では、GSK1521498がこの動作を減らすことに成功しました。 これは、アヘンが予測メカニズムで役割を果たすことを示しています。 探索行動の減少は、VTAのGABA作動性介在ニューロンのMORに対するGSK1521498のアクション、または条件刺激が機器の応答に与える影響の変化によってもたらされる可能性があります。
VTAのGABA作動性介在ニューロンのMORでのオピオイド活性は、間接的にNaCのドーパミン放出の増加につながり、その結果、インセンティブの動機付けが増加します。 オピエートはGABA作動性介在ニューロンを阻害し、VBAドーパミンニューロンを阻害しません。47 オピエートは、NaCニューロンおよび他の多くの領域のMORにも直接作用します。 NaCニューロンのオピエート受容体とドーパミン受容体は、Giを介して信号を送ります。 したがって、シグナリングが強化されます。47
したがって、GSK1521498は、この経路のMORでのアヘン剤の間接的および直接的な作用を抑制することにより機能します。 ただし、GSK1521498がもたらすシーク動作の削減に対する代替説明があります。 インセンティブ学習には、BLAのMORが必要です。22,36 インセンティブ学習は、報酬のプラスの効果がインセンティブ価値としてエンコードされ、将来の報酬を求める行動を導くプロセスです。 したがって、BLAの拮抗作用は、道具的関連のエンコードを弱め、シーク行動の減少につながる可能性があります。 局所的および全身的MORアンタゴニスト作用の効果を比較する研究は、探索行動に対するアヘンの効果をよりよく解析するのに役立つでしょう。
オピオイド神経伝達がインセンティブプロセスを仲介できる他の部位があります。 まず、エビデンスは、DLSのインセンティブプロセスにおけるアヘン剤の役割を裏付けています。 MORアゴニストDAMGOがラットのDLSに注入された自動整形実験では、探索行動は各ラットに固有であることがわかりました。 一部のラットは報酬を見越して目標皿に逃げたが、他のラットはCSレバーに逃げた。 DAMGO注射は、両方のタイプのラットでキュー制御アプローチを増加させました。 これは、DLS内のMORアゴニズムが食欲プロセスで役割を果たすことを示しています。35 さらに、扁桃体の中心核（CeN）のMORアゴニズムは、報酬対合キューのインセンティブ顕著性を高め、ラットの探索行動を増加させることもわかっています。22
人間では、全身的な操作のみが行われています。 ケンブリッジ他は、中程度の過食行動の患者にGSK1521498を与えました。48 対照と比較して、薬物を投与された患者は、把持力変換器を使用して、画面上に美味な食品の画像を維持する努力が軽減されたことを示しました。 これは、薬物が報酬刺激のために働く意欲を低下させたことを示しており、薬物とそのためのオピエートがインセンティブメカニズムで役割を果たすことを示しています。 しかし、Ziauddeenらは、GSK1521498がプラセボと重量、体脂肪、および過食症の過食スコアに及ぼす影響に差がないことを報告したため、オピエートの役割は複雑に思われます。39 したがって、MOR拮抗薬は、実際の動機付けられた行動に対する混合効果を持っています。
要約すると、特定の状況では、オピエートとドーパミンの両方が欲求と好みを仲介することを示す証拠があります。 証拠はまた、好みが刺激的プロセスと快楽的プロセスの両方の認知的評価であることを示唆しています。 したがって、インセンティブプロセスと快楽プロセスには重複があります。 大人の報酬回路のこの重複は、思春期の報酬回路に関する理論の分析に重要な意味を持つ可能性があります。
青年期の報酬処理：デュアルシステム理論
思春期の間に、感覚探求と衝動性の特徴は、異なる発達の軌跡に従います。5 思春期中は、感覚を求めることと衝動性の両方が高くなります。 感覚を求めることは、思春期を通して年齢と曲線の関係にあります。 これは、PFCと比較して線条体の急速な成熟によってもたらされる報酬回路の多動性を反映していると考えられています。 衝動性は、思春期全体の年齢と負の線形関係を持っています。 これは、PFCの発達に伴う認知制御の増加を反映していると考えられています。 これは、デュアルシステム理論の基礎を形成します。この理論は、PFCの既に成熟した報酬システムと未熟な認知制御システムとの間の不均衡により、思春期に最初に感覚探求と衝動性が増加すると述べています。5 以降のセクションでは、思春期の研究に関連して、思春期の間に発生する認知変化の簡単な説明とともに、思春期の報酬メカニズムを詳しく見ていきます。
青年期の感覚探索を支配する神経回路の開発
青年期のインセンティブ回路の活性化の増加
インセンティブプロセスを仲介する回路の多動性により、思春期の感覚探求が増加するようです。 Burtonらは、思春期と成体のラットで条件付けられた反応の獲得を比較しました。49 最初に、思春期および成体ラットは、スクロースの送達を明るい色調のCSと関連付けることを学びました。 その後、CSが条件付けられた強化剤になったかどうかをテストするために、CSを提供したレバーに対する応答が測定されました。 非広範囲なトレーニングスケジュール（420日間での14のペアリング）の後、青少年ラットはレバーで反応しましたが、成体ラットでは反応しませんでした。 これは、インセンティブプロセスが成人と比較して青少年で強化される可能性があることを示唆しています。 著者はまた、思春期のラットにドーパミンおよびオピオイド受容体拮抗薬を投与し、条件付き反応に対する効果を測定しました。どちらの操作もCS予測レバーに対する反応を減少させました。 これは、青少年では、アヘン剤とドーパミンの両方がインセンティブプロセスの媒介に役割を果たすことを示しています。 ドーパミンは、中脳辺縁系のシグナル伝達を介してインセンティブプロセスを強化し、オピエートは、VTAのGABA作動性介在ニューロンに対するMORでの作用またはBLAでのMORでの作用を介してインセンティブプロセスを強化します。
人間からの証拠は、青年期にインセンティブプロセスが強化されることも示唆しています。 成人および青年で実施されたfMRI研究のメタ分析は、報酬の処理中に成人と比較して青年のNaCのより高い活性化を報告しました。50 さらに、ウロシェヴィッチらは、思春期の間に、環境キューに対する感受性の自己報告による増加が、NaC量の増加に反映されることを発見しました。6 総合すると、これらの動物と人間の研究からの証拠は、NaCの活動の増加により、思春期の若者は報酬刺激のより顕著な顕著性を経験することを示唆しています。 これは、思春期に感覚を求めることが増加する理由を説明するのに役立ちます。
思春期の行動におけるNaC活性の増加の説明力は、感覚探求で見られる性差を説明する証拠によってさらに強化されます。 思春期の少年は通常、思春期の少女よりも感覚を求めます。51 Alarcónらは、Wheel ofFortuneタスク中の思春期の少年と少女の脳活動を比較しました。52 少年は少女と比較してより高いNaC活性を有し、これは課題中のリスクの高い意思決定の増加と課題強化者の動機づけ顕著性の増加にも関連していた。 性別の違いは性ホルモンのレベルの違いによるものではないことに注意することが重要です。 したがって、これは、NaC活性が高いほど、報酬刺激の顕著性を高めることで、思春期の感覚探索に重要な役割を果たすことを示しています。 ラット研究の証拠からの引き出し、49 このより高いNaC活性は、インセンティブおよび快楽プロセスに関与する神経生物学的基質の活性間の重複によって媒介されるようです。 ここでは、ドーパミン作動性伝達とアヘン伝達の両方が重要です。
青少年は報酬の処理中に大人と比較してNaCの活性化が高いという発見の代替説明50 報酬刺激の顕著な顕著性とは対照的に、彼らの脳の相性ドーパミン学習信号が変化しているということです。 Cohenらは、fMRIで、線条体のドーパミン作動性予測誤差信号が、成人の参加者と比較した場合、若者の方が高いことを発見しました。53 これは、報酬刺激に関連する学習信号が思春期に変化することを示唆しています。 ドーパミン作動性の予測誤差信号が高くなると、NaC内で見られるより高い活性化を説明でき、思春期に見られる感覚探索行動の増加に寄与する可能性もあります。
この理論は、fMRI研究から得られた証拠によってさらに強化されています。54 ただし、報酬フェーズの通知/結果の間に線条体の活動が増加することを示しています。55 これらの発見は、成人における依存症の特徴でもあります。 Luijtenらは、物質使用障害のある成人が報酬の予想中にfMRIの活性化を減少させたが、報酬の結果段階では腹側線条体の活動を増加させたことを発見した。56 青年期と成人の物質使用障害の両方で見られる所見の説明は、報酬学習の不足です。56 通常の報酬学習プロセス中に、線条体領域での活動の増加は、予期しない報酬に応じて発生します（結果段階）。57 これらの信号は予測誤差信号を表します。57 学習プロセス中に、これらのシグナルは、報酬を予測するキューに関連付けられます（予測フェーズ）。57 青年期および成人の物質使用障害中に見られる線条体活動の低下は、報酬の予測に誤りがある学習障害を反映している可能性があります。58 将来の報酬は予想外であるため、これは永続的な予測エラーにつながります。58 これは、「予期しない」報酬に対する正確なエラーを表すため、報酬の通知/結果フェーズでの線条体の活動が高いことを説明しています。 上記の証拠から、思春期と成人の物質使用障害の両方で、報酬学習プロセスが貧弱であると思われます。 報酬結果フェーズ/報酬学習障害でこのNaC活動の増加を示す青年は、思春期に薬物を使用し始めた場合、脳が物質使用のある大人と同じようにすでに行動しているため、後年中毒を発症するリスクが高くなる可能性があります障害。
青年期の衝動性を支配する神経回路の開発
青年期に増加する可能性のある2番目のタイプの行動は衝動性です。 衝動性とは、長期的な結果を考えずに欲望に基づいて行動する傾向です61 そして、青年期には最初は高い。 これは、PFCの未熟さがもたらす認知制御の低下によるものと考えられます。 衝動性は、PFCが成熟するにつれて、青年期から成人期にかけて低下します。5
NaC内の規制メカニズム
衝動性のトップダウン制御においてPFCが果たす役割は広く認められています。 ただし、NaCがボトムアップ方式で貢献する可能性もあります。62 第一に、NaCコアは衝動性の調節に重要であると思われます。 選択衝動性の尺度では、食物制限された思春期ラットに、遅延後に4食物ペレットを送達するレバーと、1つの小さな食物ペレットを直ちに送達するレバーとの選択肢が与えられました。 NaCコアの興奮毒性病変は、遅延したより大きな報酬を選択するラットの能力を損ないました。63 これらのデータは、NaCコアが衝動性の調節に役割を果たすことを示唆しています。
さらなる研究により、ドーパミン作動性伝達がこれらの調節メカニズムに関与していることが示されています。 Bessonらは、in situハイブリダイゼーションを使用してドーパミンDの発現を測定しました2高衝動性および低衝動性ラットの脳内の受容体レベル。64 高衝動性ラットのドーパミンDレベルは低かった2低衝動性ラットより中脳辺縁系の受容体mRNA 著者らは、高衝動性のラットにDを注入したときに、これをより詳細に研究した。2/D3受容体拮抗薬をNaCコアまたはシェルに挿入し、5選択の連続反応時間タスクで衝動性を測定しました。65 NaCコア注入は衝動性を大幅に減少させ、NaCシェル注入は衝動性を増加させました。 一緒に、これらの調査結果は衝動性の調節に側坐核ドーパミンを巻き込みます。
ドーパミン作動性伝達に加えて、NaC内のオピオイド作動性伝達も衝動性の調節に役割を果たす可能性があります。 オルムステッドらは、成人のMORおよびDORノックアウトマウスを、運動衝動性を測定する鼻突く課題で訓練しました。66 MORノックアウトマウスは運動衝動性の低下を示したが、DORノックアウトマウスはコントロールより衝動性が高かった。 これらのデータは、MORシグナル伝達が衝動性を高めるのに役立ち、DORシグナル伝達が衝動性を減らすのに役立つことを示唆しています。 NaCコアにはMORが豊富に含まれているため、ここでのオピオイドによる伝達がこの研究で見られる効果をもたらす可能性があります。 NaCコアまたはシェル内でMORアンタゴニストを投与し、ラットの衝動性を測定する研究は、ここでアヘン剤の作用を確認するのに役立ちます。 ただし、既存の証拠はまだインセンティブと快楽のプロセスを仲介する基板の機能の重複を示唆しています。
したがって、刺激的および快楽的基質を媒介する基質の機能の重複は、思春期に見られる感覚探索の増加と衝動性の増加の両方に寄与する。 さらに、NaC内のメカニズムの多動性は、PFCの未熟な認知制御システムによって不均衡になっています。 したがって、デュアルシステム理論は、思春期に見られる感覚探求と衝動性の首尾一貫した説明を与えるように見えます。 ただし、思春期にはこれらの特性のレベルに個人差があることに注意することが重要です。 若者の中には、思春期を過ぎると感覚を求めるレベルと衝動性のレベルが急速に変化する人もいれば、年齢とともにこれらの特性の一定レベルを維持する人もいます。5 これらの特性は、成人の薬物中毒の予測的エンドフェノタイプであるため、これは重要です。 成人の薬物中毒における報酬プロファイルと思春期におけるこれらの特性の存在との間のリンクは、発症年齢が中毒発症の主要な危険因子である理由を解明することができます。
早期発症（青年期）から中毒を促進するメカニズム
ほとんどのティーンエイジャーは、長期的な問題もなく思春期を過ごしますが、かなりの割合が後に薬物中毒を発症するリスクがあります。 14歳よりも前に物質使用を開始するティーンエイジャーは、物質依存のリスクが最も高くなります。67 したがって、思春期は、薬物の使用を開始すると、後に薬物中毒を発症するリスクが高くなる発達的に敏感な期間を表します。
成人の薬物中毒は、負の結果にもかかわらず持続する強迫的な薬物摂取と定義されます。68 行動は最初は目標指向であるが、その後は習慣的で強迫的な性質に進行するため、コントロールの喪失は障害の中心的な特徴です。 成人の薬物中毒は、3つの主な特徴によって特徴付けられます。 インセンティブ感作、習慣形成の増加、認知制御の低下。 第一に、中毒性の薬物に繰り返しさらされると、インセンティブプロセスの感作が引き起こされます。 NaCは、薬物および薬物ペアのキューに対する反応を高め、薬物を摂取する異常な動機付けを引き起こします。 時間が経つにつれて、快楽的アロスタシスも起こります。 このため、薬物使用者は、発生する否定的な情動状態を緩和するために薬物を服用し続けます。 また、目標指向行動から習慣的な行動への移行が時間の経過とともに生じ、衝動的な行動もこの期間中に増加します。 最後に、異常なインセンティブプロセスと行動の習慣的制御の増加により、インセンティブ習慣が生じます。 これらのインセンティブ習慣は、成人の薬物中毒で見られる強迫的な薬物探索を仲介します。68
次のセクションの目的は、上記で強調した成人中毒の3つの主な特徴と、青年期に見られる特徴的な行動特性の間のリンクについて説明することです。 そうすることで、思春期発症の薬物使用に関連する後発性中毒の脆弱性が増加する可能性のあるメカニズムを解明したいと考えています。
インセンティブ感作の増加
感作は、刺激の繰り返し投与がその刺激に対する反応を高めるプロセスを表します。 証拠は、薬物が成人の薬物中毒において中脳辺縁系ドーパミン系を感作することを示唆しています。 たとえば、ラットでは、実験者が断続的にアンフェタミンを投与すると、中脳辺縁系のニューロンの発火パターンが増加します。32 これらの所見は、アンフェタミンの断続的な反復投与がNaCでのドーパミン放出を感作するヒトでも再現されています。 1年後、アンフェタミンによる薬物攻撃は、依然としてドーパミン放出の増強をもたらしました。69 これは、感作の影響が長続きすることを示しています。 中脳辺縁系ドーパミン系の一部であるNaCは、パブロフ刺激が機器の反応を制御するために必要です。 強化の二次スケジュールの下で、ドーパミン放出の感作は、キュー制御された薬物探索を媒介すると考えられています。 ラットでは、ドーパミン受容体拮抗薬は、キュー制御のコカイン探索を減衰させます。70 したがって、NaCのドーパミン作動性ニューロンの過敏性は、薬物に対する異常な帰属と、薬物の病理学的欲求につながる薬物ペアのキューの原因であると考えられます。 これは、成人の薬物中毒のインセンティブ感作理論です。32
成人の薬物中毒における薬物に対する強い欲求は、一部の青少年に見られる報酬に対する強い欲求に似ています。 薬物感作は青年期にはまだ発生していませんが、以前にレビューしたように、同じシステムは活動亢進です。 青年期では、このシステムの活動亢進は、薬物使用の開始の予測因子である感覚探索を媒介します。11 したがって、この特性を高レベルで示す青年は、薬物使用を開始するリスクが高くなります。 過活動性の顕著性回路がインセンティブプロセスを強化し、正の報酬を非常に魅力的にするため、高感覚を求める若者が薬物使用を開始する可能性が高くなります。49
感覚探索は薬物使用の開始を予測するが、それ自体で薬物中毒を後から発症するリスクを与えないことに注意することが重要です。 証拠は、特定の条件下で感覚を求めることは保護因子でさえあることを示唆しています。9 しかし、これは何を仲介しますか？ 感覚探求は、人間の感覚探求尺度形式（SSS-V）を使用して測定されます。 感覚探求の経験探求および退屈感受性サブスケールは、ラットにおけるノベルティ嗜好の異種間翻訳であり、コカインの自己投与を許可されたラットにおける強迫的な薬物摂取の発達を予測する特性です。71 感覚探求のスリル探求および脱抑制サブスケールは、薬物使用の開始を予測する包括的な特徴である全体的な感覚探求特性にのみ関連しています。71 したがって、強迫的な薬物摂取を発症するリスクが、青少年がどのサブスケールで高得点を獲得するかに依存する感覚探索構造内で、解離を見ることができます。
習慣形成の増加
成人の薬物中毒の別の特徴は、習慣形成の増加です。68 成人の薬物使用障害では、薬物探索行動は徐々に目標指向から習慣的へと移行します。 これは、コカインおよびアルコール探索行動がラットの結果の切り下げに最初に敏感であるという事実によって証明されます。 しかし、時間の経過とともに、行動は刺激に縛られ、切り下げに抵抗するようになります。72,73 DLS内のドーパミン伝達は、薬物に対する習慣的な反応に結びついたこの刺激の原因です。 Everittらは、コカインへの長期暴露後、キュー制御コカイン探索中に背側線条体でのみドーパミン放出が増加したことを報告しました。74
DLSは、2008年のBelin＆Everittの証拠によって確認された、腹側線条体、中脳、背側線条体の間に存在する機能的な線条体-黒質線条体ループを介して薬物探索行動を制御します。75 ラットには、両側線条体黒質線条体接続を破壊するために、NaCコアの片側性病変と対側DLSへのドーパミン拮抗薬の注入が行われました。 この操作により、ラットのキュー制御薬物探索行動が減少した。 これは、線条体黒質線条体ループがキュー制御された行動を維持し、これがDLSのドーパミン作動性伝達によって媒介されることを示しています。
成人の薬物中毒では、習慣的な薬物探索行動がやがて強迫的になります。68 衝動性は、強迫性コカイン探索および依存症の発症の予測的エンドフェノタイプです。10 これにより、強迫的な薬物探索行動を発症するリスクが高くなり、この特性に高い青年が置かれます。
興味深いことに、感覚探求の経験探求および退屈感受性サブスケールに関連付けられた強迫的な薬物摂取を開発するリスクの増加は、これらのサブスケールと衝動性の関連によってもたらされる可能性があります。 Molanderらは、新規の反応性と嗜好性について高衝動性ラットをテストしました。76 低衝動性ラットは装置のなじみのある部分により多くの時間を費やす傾向があるのに対し、高衝動性ラットは新規環境への選好を示し、新規設定で探索行動を開始するのが速かった。 これは、高衝動性ラットも経験探求および退屈感受性が高いことを示唆しています。 したがって、衝動性と相関する感覚探索サブスケールの高い尺度は、感覚探索が常に保護因子ではない理由を説明できます。
要約すると、感覚探索の下位尺度。 退屈感と経験の探求は、後の強迫的な薬物摂取の開発と相関しています。71 衝動性は、強迫性薬物摂取の後の開発と独立して相関しています。10 しかし、興味深いことに、前述の感覚探求および衝動性のサブスケールも相互に関連しています。76 これは、これらの行動特性がそれほど離散的ではないことを意味します。 神経生物学的に見られるインセンティブと快楽プロセスのあいまいさ 49,66 思春期には、行動特性の感覚探求と衝動性の境界がぼやけているため、行動的にも見られます。71 ぼやけた特性のこの星座で高得点を獲得した青年は、後年に嗜癖を発症するリスクが高くなる可能性があるという仮説を立てることができます（図2).
インセンティブと快楽プロセスの間のぼやけた解離。 思春期に神経生物学的に見られるインセンティブと快楽プロセスのあいまいは、行動特性の感覚探求（SS）と衝動性（I）の境界があいまいであるため、行動的にも見られます。 ぼやけた特性のこの星座で高得点を獲得した青年は、後年に嗜癖を発症するリスクが高くなると仮定することができます。
認知制御の低下
成人の薬物中毒の最終的な特徴は、認知制御の低下です。68 PFCはエグゼクティブ機能を提供します。 PFC機能の異常は、強迫的な薬物摂取の発達に役割を果たします。 Goldsteinらは、薬物中毒者のPFC灰白質密度と厚さの減少は、アルコール使用障害の重症度の増加と長期化、および実行機能の悪化と関連していると報告した。77 効果は禁酒後6年まで見られました。 これらのデータは、薬物がPFCに与える損傷が、後年中毒の促進と維持に寄与することを示唆しています。 ただし、効果の長期的な性質は、PFC灰白質密度の構造的異常が、薬物摂取前に存在する素因となる脆弱性であることも示唆しています。
青年期では、PFCの機能も最適ではありません。 PFCの開発は、成人初期まで延期されます。 したがって、思春期には認知制御が低下します。 この認知制御の低下は、思春期中期の衝動性と感覚探求の増加を促進する可能性があります。 両方の特性のレベルが高い青年は、後年に薬物中毒を発症する最大のリスクにさらされる可能性があります。
おそらく、成人期へのアプローチでリスクのある青年の認知制御を促進することは、成人期に中毒を発症するリスクを減らすことができますか？ 有望な証拠は、保護観察中の犯罪者を対象としたHOPEプログラムの試験から得られ、その多くは物質使用障害のある成人です。 プログラムの個人は、ランダムな薬物検査に参加する必要があるかどうかを確認するために、毎日センターに電話する必要があります。 これにより、個人は自分の行動を監視し、毎日センターに積極的に電話をかけなければならないため、エグゼクティブ機能と認知制御が促進されます。 HOPEプログラムは、ランダム割り当てによって1年間追跡されました。 HOPEメンバーの13％は、コントロールの46％と比較して、薬物検査に失敗しました。 これらのデータは、認知制御の増加が結果に与える力を示すため、有望です。48
これを裏付けるさらなる証拠は、ロンドンの732中学生の無作為化対照試験から得られます。78 薬物乱用の衝動性、感覚探索、およびその他の人格の危険因子で高いスコアを付けた参加者は、対照グループまたは対処スキル介入グループに割り当てられました。 対処スキルの介入は、目標設定、行動の認識、および簡易CBTを教えることを目的としていました。 対照群は、介入群と比較した場合、2年間の追跡期間中に介入群よりも薬物使用率が高く、使用された薬物が多かった。 これは、リスクのある青年の認知制御を改善することで、後の物質使用障害の発症を防ぐことができるという概念をさらに裏付けています。 また、この種のプログラムでの青年の長期的な薬物使用率を評価するために、より長い研究を実施する必要があります。
結論と今後の研究
青年期の報酬を支配するメカニズムの詳細な調査により、インセンティブおよび快楽プロセスを媒介する神経生物学的基質の機能間の重複が見られるようになりました。 ドーパミン作動性プロセスとオピオイド作動性プロセスの両方に依存することがわかっているインセンティブ回路の活性化の増加は、思春期に見られる感覚探求と衝動性の増加に貢献します。 これらの特性は、後年の薬物中毒の発症の予測的内部表現型でもあります。 したがって、これらの両方の特性が高い青年は、後に薬物中毒を発症するリスクが最も高くなります。 これらの予測特性と成人薬物中毒のプロファイルとの間のリンクを分析することにより、将来の研究が焦点を当てるべきいくつかの重要な分野が明らかになりました。
第一に、感覚探索と衝動性は両方とも顕著性回路の活性化によって支配されているため、ここでは成人と青年の両方を対象に治療を行うことができます。 オピエートとドーパミンの役割の重複は、おそらく薬物療法が両方の経路で機能する二重治療に焦点を当てるべきであることを意味します。
第二に、後年の薬物中毒の発症を予測する青年期の行動特性の発見は、高リスクの若者を対象とした標的予防プログラムの可能性を開きます。 HOPEおよび対処スキルプログラムによって証明されているように、認知制御を強化する介入は思春期の治療ツールとして使用して、危険にさらされている人々の感覚探求および衝動性のレベルを下げることができます。 薬物中毒者の現在の治療結果は貧弱です。 リハビリテーションセンターで行われる外部監視は、個人がコミュニティに戻ったときに薬物摂取の再発を防止するものではありません。 さらに、探索行動を減らすGSK1521498などの薬物は、実際に過食やアルコール消費を減らす効果がありません。 常習者にコントロールとエージェンシーを戻すことが明らかに重要です。 成人の薬物中毒を管理する方法は、予防的である必要があります。 個人が薬物と相互作用できるが、コントロールを行使できるようにする必要があります。
これらの分野の将来の研究は、成人の薬物中毒の実り多い治療選択肢をもたらすとは限りませんが、それでもこの研究は知識ベースを拡大し、実用的なソリューションに近づくでしょう。
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