成人期の薬物中毒と思春期の薬物使用との関係は、インセンティブと快楽のプロセスの境界があいまいになっているためでしょうか？ （2019）

大人の報酬処理の簡単な歴史：報酬のドーパミン仮説

1978年、ロイ・ワイズは報酬のドーパミン仮説を提唱し、ドーパミン伝達があらゆる形態の報酬を媒介すると述べた。15当時、この仮説は、動機づけられた行動に中脳辺縁系ドーパミン経路が関与していることを示す証拠によって裏付けられているように見えた。中脳辺縁系経路は、腹側被蓋野（VTA）と側坐核（NaC）を結んでいる。16この経路の活性化は、NaCへのドーパミン放出の増加につながる。このドーパミン放出の増加は、報酬および報酬関連刺激の顕著性を高め、強化、目標指向行動、習慣的行動を促進する。17黒質線条体経路は、黒質と背側線条体を結んでいる。この経路は運動の生成を制御し、これも習慣的行動に関与している。18中脳皮質経路は、VTAと前頭前皮質（PFC）を結んでいる。この経路は認知制御に関与しており、中脳辺縁系経路と密接に関連している。19さらに、基底外側扁桃体（BLA）のドーパミンは欲求と報酬学習を媒介する。20

オールズとミルナーは、脳内のさまざまな部位に電極を埋め込んだ成体ラットがレバーを押して自己刺激を行うことを発見した。これは頭蓋内自己刺激（ICSS）として知られる現象である。21その後の研究では、中脳辺縁系ドーパミン経路に沿って埋め込まれた電極がICSSの最大の増加を促進することが明らかになった。刺激電極はこの経路内の細胞外ドーパミンを増加させることがわかっており、22これがラットのレバー押しを強化しているように見えた。このように、ICSSデータはドーパミンと報酬の強化特性を結びつけた。

ワイズの理論は、脳の微小透析研究によっても裏付けられました。成体雄ラットにおいて、Di ChiaraとImperato²³は、NaCにおけるドーパミンレベルが性行動の前と最中に増加することを発見しました。さらに、Pfausらは、オピオイド、アルコール、アンフェタミンなどの物質使用障害によく関与する薬物も、成体ラットのNaCにおける細胞外ドーパミンを増加させることを発見しました²⁴ 。これらの証拠は、側坐核ドーパミンが報酬と相関していることを示しました。

自己投与に関する研究もワイズの理論を支持した。例えば、ホーベルらは成体ラットのNaCにカニューレを埋め込み、アンフェタミンと生理食塩水の自己投与率を測定したところ、ラットはアンフェタミンを自己投与するためにレバー押しの頻度を高く維持した。25さらに、ヨーケルとワイズは、神経遮断薬（D2受容体拮抗薬）が成体ラットのアンフェタミン自己投与率を低下させることを発見した_。26低用量の神経遮断薬投与下では、ラットは拮抗作用を克服するためにレバー押しを増加させた（用量反応曲線が右にシフト）。しかし、高用量の神経遮断薬投与下では、ラットは反応率を大幅に低下させた。したがって、神経遮断薬はアンフェタミンの報酬特性を低下させ、その結果、自己投与を減少させるようであった。これらの証拠を総合すると、ドーパミンがアンフェタミンの強化効果を媒介していることが示唆された。

しかし、ワイズのドーパミン報酬仮説にはいくつかの限界があった。まず、ドーパミンはすべての薬物の自己投与に必要ではないことがわかった。ドーパミン受容体拮抗薬はヘロインの自己投与の用量依存的な代償的増加を引き起こさなかったが、ナルトレキソンによるMOR（μオピオイド受容体）拮抗薬は引き起こした。27 このことから、ヘロインの主な強化効果はドーパミンシグナル伝達ではなく、オピオイドシグナル伝達によって媒介されていることが示唆された。

第二に、ICSSと自己投与実験中に欲求と嗜好のメカニズムを分離することができなかったため、ドーパミンが報酬のすべての側面を媒介すると結論付けることは無効である。その後の研究では、ラットの食物に対する欲求と嗜好のメカニズムを分離することに成功した。28新生児のヒトとげっ歯類は、甘味と苦味に対して特徴的な情動反応を示す。甘味刺激に対する肯定的反応には、足を舐めたり舌を突き出したりすることがあり、苦味に対する否定的反応には、口を開けたり頭を振ったりすることがある。21これらの口腔顔面測定は、食物報酬に対する嗜好を制御する神経回路を研究するために広く使用されてきた。Pecinaらはラットにドーパミン受容体拮抗薬であるピモジドを与え、ラットがおいしい食物に対する口腔顔面反応に変化を示さないことを発見した。29これは、ドーパミンが食物報酬の快楽的評価を制御しないことを示唆している。その代わりに、オピオイドシグナル伝達が役割を果たしているようで、MORアゴニストがラットのおいしい食べ物に対する口腔顔面反応を増強するという事実がそれを証明している。30しかし、口腔顔面反応は皮質のない新生児や除脳動物でも発現していることに注意する必要がある。12したがって、これらの行動は高次の認知機能に依存しないため、これらのデータだけでは人間の主観的な快楽について結論を出すことはできない。

人間の場合、欲求と好意は主観的な報告によって区別できる。例えば、L-ドーパは脳内のドーパミンレベルを高める薬であるが、パーキンソン病の治療のためにL-ドーパを投与された患者は快感の増加を自己報告しない。31これは、ドーパミンが常に報酬と相関するとは限らないことを示しており、ワイズが確立しようとしたドーパミンと報酬の関係の強さに疑問を投げかけている。

成人の快楽過程

内因性オピオイドは快楽プロセスにおいて重要な役割を果たしているようです。MORおよびDOR（デルタオピオイド受容体）アゴニストをNaC内側殻の吻側背側四分円に注入すると、ラットの甘味に対する口腔顔面反応が増強されますが、同じ領域でのKOR（カッパオピオイド受容体）アゴニストは嫌悪を引き起こします。17さらに、NaCの主要な出力構造であるラットの後部腹側淡蒼球（VP）内でのMORアゴニストは、空腹状態で見られるショ糖嗜好の正常な増加を阻害します。36これらのデータを総合すると、NaC内側殻の吻側背側四分円と後部VPは快楽ホットスポットであり、これらのホットスポット内のオピオイド神経伝達が食物嗜好を符号化していることが示されています。

脳内には2つの快楽ホットスポットが存在する。ラットでは体積が約1立方ミリメートルのNaC内側殻ホットスポットは、殻の吻側背側象限に位置する。2番目のホットスポットは後部腹側淡蒼球にある。これらのホットスポット内のMORおよびDORシグナル伝達は好感度を高める一方、KOR刺激は嫌悪感を生み出す。17逆に、快楽コールドスポットも存在し、これらのコールドスポット内のMORおよびDORシグナル伝達は好感度を抑制する。コールドスポットは尾側NaC殻および前部腹側淡蒼球内に位置する。37 VPとNaCのホットスポットは接続されており、一方の領域でオピオイドシグナル伝達が遮断されると好感度の増加は生じない。17 NaCとVPを横断するオピオイド神経伝達は、刺激が正確にどこで起こるかに応じて好感度を高めるか抑制するかのいずれかであり、このようにしてこれらの部位に情動キーボードが生成される。28さらに、外側視床下部（LH）からVTAへのグルタミン酸作動性回路はオレキシンによって調節される。38 LHからのオレキシンは、空腹時の主観的な嗜好を高めるためにここで作用する。

オピオイドと快楽プロセスを結びつける研究結果は、ヒト被験者でも再現されている。Ziauddeenらは、18～60歳の過食症患者にMOR拮抗薬GSK1521498を投与した。39対照群と比較して、この薬を投与された過食症患者は、甘い食べ物に対する自己申告による快楽反応が有意に減少した。

総合すると、インセンティブ過程と快楽過程の間には乖離があり、ドーパミンが前者を制御し、オピオイドが後者を制御しているという証拠がある（図1）。しかし、コカインの主な作用は細胞外ドーパミン濃度の上昇であるにもかかわらず、コカイン使用者がしばしば高揚感や陶酔感を自己申告する理由がこれでは説明できない。40したがって、この乖離についてさらに詳しく調べる必要がある。

それほど微妙ではないニュアンス

ドーパミンシグナル伝達は現在、インセンティブプロセスに関する理論的枠組みを支配している。しかし、オピオイドシグナル伝達も役割を果たしていることを示唆する研究が増えている。二次強化スケジュールの下で、MOR拮抗薬GSK1521498を投与されたラットは、食物提示前に食物探索行動を大幅に減少させた。46二次強化スケジュールは、キュー制御探索の尺度である。キュー制御探索行動はドーパミン神経伝達によって制御されると考えられているが、この実験ではGSK1521498はこの行動を減少させることができた。これは、オピオイドが予測メカニズムに役割を果たしていることを示している。探索行動の減少は、VTAのGABA作動性介在ニューロン上のMORに対するGSK1521498の作用、または条件刺激が道具的反応に及ぼす影響の変化によって引き起こされる可能性がある。

VTAのGABA作動性介在ニューロン上のMORにおけるオピオイドの作用は、間接的にNaCにおけるドーパミン放出の増加につながり、最終的にインセンティブ動機の増加をもたらす。オピオイドはGABA作動性介在ニューロンを抑制し、VTAドーパミンニューロンの抑制を解除する。47オピオイドはまた、NaCニューロンおよび他の多くの領域上のMORにも直接作用する。NaCニューロン上のオピオイド受容体とドーパミン受容体はGiを介してシグナル伝達を行うため、シグナル伝達が強化される。47

したがって、GSK1521498 はこの経路の MOR におけるオピオイドの間接的および直接的な作用を阻害することによって作用します。しかし、GSK1521498 がもたらす探索行動の減少には別の説明があります。BLA の MOR はインセンティブ学習に必要です。22、36インセンティブ学習は、報酬の肯定的効果がインセンティブ値として符号化され、将来の報酬探索行動を導くプロセスです。したがって、BLA の拮抗作用は、道具的連合の符号化を弱め、探索行動の減少につながる可能性があります。局所的および全身的な MOR 拮抗作用の効果を比較する研究は、オピオイドが探索行動に及ぼす影響をよりよく分析するのに役立つでしょう。

オピオイド神経伝達がインセンティブプロセスを媒介する部位は他にも存在する。まず、DLSにおけるインセンティブプロセスにおけるオピオイドの役割を裏付ける証拠がある。ラットのDLSにMORアゴニストであるDAMGOを注入したオートシェーピング実験では、探索行動はラットごとに異なることがわかった。報酬を期待して目標皿に移動するラットもいれば、CSレバーに移動するラットもいた。DAMGOの注入は、どちらのタイプのラットにおいても、手がかり制御による接近行動を増加させた。これは、DLSにおけるMORアゴニズムが食欲プロセスに関与していることを示している。35さらに、扁桃体中心核（CeN）におけるMORアゴニズムも、報酬と対になった手がかりのインセンティブ顕著性を高め、ラットの探索行動を増加させることがわかっている。22

ヒトにおいては、全身的な操作のみが行われている。ケンブリッジらは、中等度の過食行動を示す患者にGSK1521498を投与した。48対照群と比較して、この薬を投与された患者は、握力変換器を用いて画面上の美味しそうな食べ物の画像を維持しようとする努力が減少した。これは、この薬が報酬刺激のために働く意欲を低下させたことを示しており、この薬、ひいてはオピオイドがインセンティブ機構において役割を果たしていることを示唆している。しかし、オピオイドが果たす役割は複雑であるように思われる。ジアウディーンらは、GSK1521498が過食者の体重、体脂肪量、過食スコアに及ぼす影響においてプラセボと差がなかったと報告している。39したがって、MOR拮抗薬は、実際には動機づけられた行動に対して効果にばらつきがある。

要約すると、特定の状況では、オピエートとドーパミンの両方が欲求と好みを仲介することを示す証拠があります。 証拠はまた、好みが刺激的プロセスと快楽的プロセスの両方の認知的評価であることを示唆しています。 したがって、インセンティブプロセスと快楽プロセスには重複があります。 大人の報酬回路のこの重複は、思春期の報酬回路に関する理論の分析に重要な意味を持つ可能性があります。

認知制御の低下

思春期における認知制御の低下も、この時期に見られる感覚探求の増大に寄与しているようです。通常、前頭前野の発達は長期にわたり、思春期後期に完了します。59前頭前野が成熟するにつれて、抑制や計画などの実行機能が強化されます。60これは、成人期に近づくにつれて感覚探求が減少する理由を説明するのに役立ちます。

NaC内の規制メカニズム

PFCが衝動性のトップダウン制御において果たす役割は広く認められている。しかし、NaCもボトムアップ方式で寄与している可能性が示唆されている。62まず、NaCコアは衝動性の調節に重要であると思われる。選択衝動性の測定において、食物制限を受けた思春期のラットに、遅延後に4つの餌ペレットを与えるレバーと、すぐに1つの小さな餌ペレットを与えるレバーのどちらかを選択させた。NaCコアの興奮毒性病変は、ラットが遅延したより大きな報酬を選択する能力を損なった。63これらのデータは、NaCコアが衝動性の調節に役割を果たしていることを示唆している。

さらなる研究により、ドーパミン作動性伝達がこれらの調節機構に関与していることが示されています。Besson らは、in situ ハイブリダイゼーションを用いて、衝動性の高いラットと衝動性の低いラットの脳におけるドーパミン D _{2受容体レベルの発現を測定しました。64 衝動性の}高いラットは、衝動性の低いラットよりも中脳辺縁系経路におけるドーパミン D ₂受容体 mRNAレベルが低いことがわかりました。著者らは、衝動性の高いラットに D ₂ /D ₃受容体拮抗薬を NaC コアまたはシェルに注入し、5 択の連続反応時間課題で衝動性を測定したところ、この点をより詳細に調べました。65 N ​​aC コアへの注入は衝動性を有意に低下させましたが、NaC シェルへの注入は衝動性を増加させました。これらの知見を総合すると、側坐核ドーパミンが衝動性の調節に関与していることが示唆されます。

ドーパミン作動性伝達に加えて、NaC内のオピオイド作動性伝達も衝動性の調節に役割を果たしている可能性がある。Olmsteadらは、運動衝動性を測定する鼻突き課題で成体MORおよびDORノックアウトマウスを訓練した。66 MORノックアウトマウスは運動衝動性が低下したが、DORノックアウトマウスは対照群よりも衝動的であった。これらのデータは、MORシグナル伝達が衝動性を高め、DORシグナル伝達が衝動性を低下させる働きをしていることを示唆している。NaCコアはMORが豊富であるため、ここでのオピオイド作動性伝達が本研究で観察された効果をもたらしている可能性が高い。NaCコアまたはシェル内にMOR拮抗薬を投与し、ラットの衝動性を測定する研究は、ここでのオピオイドの作用を確認するのに役立つだろう。しかし、既存の証拠は、インセンティブおよび快楽プロセスを媒介する基質の機能に重複があることを示唆している。

インセンティブ基質と快楽基質を媒介する基質の機能の重複は、思春期に見られる感覚探索の増加と衝動性の増加の両方に寄与している。さらに、NaC内のメカニズムの過活動は、PFCの未熟な認知制御システムによって不均衡になっている。したがって、二重システム理論は、思春期に見られる感覚探索と衝動性について一貫した説明を与えているように思われる。しかし、思春期におけるこれらの特性のレベルには個人差があることに注意することが重要である。一部の若者は、思春期を通過するにつれて感覚探索と衝動性のレベルが急速に変化するが、他の若者は年齢とともにこれらの特性のレベルを一定に保つ。5これは、これらの特性が成人の薬物依存症の予測エンドフェノタイプであるため重要である。成人の薬物依存症の報酬プロファイルと思春期におけるこれらの特性の存在との関連性は、発症年齢が依存症の発症の主要な危険因子である理由を解明する可能性がある。

認知制御の低下

成人の薬物依存症の最後の特徴は、認知制御の低下です。68前頭前野は実行機能を担っています。前頭前野の機能異常は、強迫的な薬物摂取の発達に関与しています。Goldstein らは、薬物依存症患者における前頭前野の灰白質の密度と厚さの減少が、アルコール使用障害の重症度と期間の延長、および実行機能の低下と関連していることを報告しました。77これらの影響は、禁断後最大 6 年まで見られました。これらのデータは、薬物が前頭前野に与える損傷が、後の人生における依存症の促進と維持に寄与することを示唆しています。しかし、その影響が長期間続くことから、前頭前野の灰白質密度の構造異常は、薬物摂取前に存在する素因となる脆弱性である可能性も示唆されます。

青年期では、PFCの機能も最適ではありません。 PFCの開発は、成人初期まで延期されます。 したがって、思春期には認知制御が低下します。 この認知制御の低下は、思春期中期の衝動性と感覚探求の増加を促進する可能性があります。 両方の特性のレベルが高い青年は、後年に薬物中毒を発症する最大のリスクにさらされる可能性があります。

成人期に差し掛かるリスクの高い青少年の認知制御能力を高めることで、成人期における依存症発症リスクを軽減できる可能性があるのだろうか？ 有望な証拠は、保護観察中の犯罪者（その多くは薬物乱用障害を抱える成人）を対象としたHOPEプログラムの試験から得られている。プログラム参加者は、毎日センターに電話をかけ、抜き打ち薬物検査を受ける必要があるかどうかを確認しなければならない。これにより、参加者は自身の行動を監視し、積極的に毎日センターに電話をかける必要があるため、実行機能と認知制御能力が向上する。HOPEプログラムは、無作為割り付けによって1年間試験的に実施された。HOPE参加者の13%が薬物検査に不合格だったのに対し、対照群では46%が不合格だった。これらのデータは、認知制御能力の向上が結果に及ぼす影響の大きさを示しており、有望である。48

これを裏付けるさらなる証拠は、ロンドンの中学生732人を対象とした無作為化比較試験から得られています。衝動性、感覚探求、その他の薬物乱用リスク要因で高いスコアを示した参加者78人が、対照群または対処スキル介入群に割り当てられました。対処スキル介入は、目標設定、行動認識、および簡略化された認知行動療法（CBT）を教えることを目的としていました。対照群は、介入群と​​比較して、2年間の追跡期間中に薬物使用率が高く、使用した薬物の種類も多かったのです。これは、リスクの高い青少年の認知制御能力を向上させることで、将来的に薬物使用障害の発症を予防できるという考えをさらに裏付けています。この種のプログラムに参加した青少年の長期的な薬物使用率を評価するために、より長期の研究も実施されるべきです。