絶望的に運転され、ブレーキはかけられていない：発達ストレスへの暴露とそれに続く薬物乱用のリスク（2009）

概要

虐待、親の喪失、家庭内暴力の目撃、または家庭の機能不全に起因する小児期の逆境は、精神的および身体的健康状態の悪さの主な原因です（Chapmanら、2004; Dubeら、2003; フェリッティ、2002） 早期の逆境の主な影響の1つは、薬物の使用、乱用、および依存のリスクが著しく増大することです（Dubeら、2003） 私たちと他の人たちは、小児期の虐待は、脳の発達の軌跡を変える一連の生理学的および神経液性の出来事を引き起こすことを提案しています。アンデルセン、2003; Teicherら、2002）そしてまた、小児期虐待への暴露の神経生物学的影響は前臨床試験における発達ストレスへの暴露の影響と平行している（）。Teicherら、2006） このレビューの目的は、動物と人間の脳発達に対する早期ストレスの最近報告された影響のいくつかを要約することであり、早期逆行とそれに続くアルコール、ニコチン、および違法薬物の乱用との因果関係の解明に役立つかもしれない。 このレビューの主な強調点は、薬物乱用は薬物乱用薬物への曝露が薬物乱用と依存につながる可能性が高い場合に脆弱性の窓があるという「発達障害」であることを認識している。チェンバーズ他、2003; ワーグナーとアンソニー、2002） この枠組みに我々は離散脳領域がストレスの影響を最大限受けやすい敏感な期間の存在についての新たな証拠を加え、曝露時間と有害な結果の発現との間に介在する可能性のある実質的な遅れ期間を強調する。

発達ストレスと薬物乱用疫学

幼年期の逆境の影響は、サンディエゴのKaiser-Permanente HMOの17,337メンバーの遡及的調査に基づいたAdverse Childhood Experiences（ACE）研究で最も明確に示されています（Chapmanら、2004; Dubeら、2003; フェリッティ、2002） さまざまなACEの「用量依存的」な数は、症状または罹患率を高めます。 早期の逆境に関連する人口に起因するリスクは、薬物乱用で50％、現在のうつ病で54％、アルコール依存症で65％、自殺企図で67％、および静脈内薬物使用で78％でした（Chapmanら、2004; Dubeら、2003） 他の研究では、薬物乱用と幼年期の逆境との関係が調べられています。 小児期の性的虐待（CSA）へのばく露の重症度およびアルコールと薬物の乱用のリスクは、CSAを3つのカテゴリーに分類して評価された（Fergussonら、1996） 心理社会的要因を調整して、非接触CSAはアルコールまたは他の薬物乱用/依存のリスクの有意な増加と関連していませんでした。 性交なしでCSAに連絡すると、アルコールの乱用/依存のリスクが高まりましたが、他の物質の乱用のリスクは高まりませんでした。 しかしながら、試みられた/完了した性交を含むCSAは、アルコール乱用/依存2.7倍のリスク増加および薬物乱用/依存6.6倍のリスク増加を示した。 ケンドラーと同僚（Kendlerら、2000）はまたCSAの重症度が重要であることを示したが、この研究では低レベルでさえリスクの増加と関連していた。 手短に言えば、彼らは性交を伴わないCSAが2.9倍の増加と関連していたのに対し、非生殖器CSAは薬物依存のリスクの5.7倍の増加と関連していた（Kendlerら、2000).

早期の虐待とアルコールや薬物の使用との関連は、驚くほど若い年齢で現れます。 思春期の健康リスク行動に関する大規模な公立学校調査の一部として、8、10、および12（N = 4790）グレードの生徒は過去および現在の物質使用について質問され、過去の身体的および身体的な使用について質問されました。性的虐待 （Bensleyら、1999） アルコール/タバコ実験が行われた確率の3倍以上の増加、および12歳までにマリファナの使用または通常の飲酒が起こる確率の10倍以上の増加と、虐待が関連していました。 小学校8年生の場合、性的虐待および身体的虐待の組み合わせは、軽度から中等度の飲酒のリスクが2倍、大量の飲酒のリスクがほぼ8倍になりました。 10 5年生では、虐待は軽度から中等度の飲酒のリスクの2倍の増加および大量飲酒のリスクの3倍を超える増加と関連していた。 しかし、12thグレードまでに、虐待を受けていない青年の飲酒レベルは、虐待を報告した人々と基本的に同等でした。 小児期の逆境の各カテゴリーへのばく露は、2による違法薬物使用の可能性の4から14倍の増加と関連している（Dubeら、2003） さらに、CSAは生涯の非経口薬物使用のリスクを2倍にし、非経口薬物使用が幼児期に始まる危険性を12倍以上に増加させました（ホームズ、1997） まとめると、これらの研究は、早期ストレスへの曝露が一般に精神病理学を強化し、薬物使用の開始を若い年齢にシフトさせることを示唆している。 影響の大きさは、さまざまな形態の虐待への曝露の程度、または一次形態の重症度によって異なります。 その結果、使用が将来の悪用と依存につながる可能性が高い場合、脆弱性の開発期間中に悪用の被害者のかなりの割合が公開されるようになります（キングとシャッシン、2007; Orlandoら、2004).

このレビューの残りのセクションでは、ストレス暴露のタイミングが通常の成熟過程とどのように相互作用して悪用物質に対する脆弱性を高めるかを組み込んだモデルについて説明します。 我々は最近、通常の集団と比較して早期の逆境が抑うつ症状の早期の発現と関連しているかもしれないことを示唆するストレス - インキュベーション/コルチコリン酸の発達カスケードを提案しました。Andersen et al。、2008; Teicher他、プレス中） ここでは、同じモデルを適用して、人生の早い段階でのストレスばく露が、通常の集団で通常観察されるよりも若い年齢で物質を使用し乱用することをどのようにしやすくするかを説明します。

薬物乱用の神経生物学– a 非常に 基本フレームワーク

やりがいのあると考えられている薬は、主にいくつかの重要な脳の領域によって媒介されるように中毒プロセスに関与するいくつかの変化を生み出します（Hymanら、2006） 第一に、すべての乱用薬物を結び付ける快楽的で楽しい感覚は、側坐核におけるドーパミンの増加と関連している（ダヤンとバレイン、2002; KoobとSwerdlow、1988; ヴァイス、2005） 第二に、海馬はこの嗜好について学ぶ過程を統合し、そして経験の関連性の記憶を維持します（Graceら、2007） 海馬はその後、これらの以前の経験を反映するために側坐核の反応を調節または「ゲート」することができる。 第三に、薬の服用経験と関連している環境の手がかりには、コンディショニングプロセスを通じて動機付けが際立つようになる価値が割り当てられています（Berridge、2007） 結果として生じる動機付けの顕著性は主に側坐骨への興奮性前頭前野の入力によって仲介されます（Kalivasら、1998; 2005; ピケンズら、2003; Robinson and Berridge、1993） - 扁桃体に形成された薬物 - 手がかりの関連性他、2003を参照のこと。） 薬物依存は、繰り返し使用した後に起こる特定の一連の神経適応から生じる（Hymanら、2006） これらの適応は、薬物への反復暴露後にこれらの主なレベルのいずれかおよびすべてで発生する可能性があります。 一緒に、「ブレーキをかけずに必死に運転する」という前提には、これらの中毒性のプロセスの根底にある脳領域と回路自体を早期の逆境によってどのように差別的に調節できるかという3つの主な考え方が組み込まれています。 図1).

図1

「ブレーキをかけずに必死に運転する」ことは、ストレスにさらされた脳のこの回路によって説明されます。 中毒性のない状態では、側坐核は海馬や前頭前野を含む多くの脳の領域から入力を受け取ります。 ...

薬物乱用の脆弱性のストレスインキュベーション/コルチコリン酸発生カスケード仮説

3 以前のストレス曝露による症状の発現には、ある程度の脳の成熟が必要です。

思春期は、各薬物クラス内の発症年齢にかなりの変動性が存在するものの、薬物への嗜癖に対する脆弱性の重大な窓を表しています（ 図2）。 として 図2 示すように、薬物使用は青年期まで人口の50％で開始されていない（tenet #3）。 これはすべての薬物クラスにわたって当てはまるようです。 統計によると、薬物使用の早期開始は、依存と生涯中毒の相対リスクを大幅に増加させます（Hillら、2000; サムシャ、1999） たとえば、アルコール依存症のリスクが増加すると、40年より前に飲酒を開始した人の15％が増加します（サムシャ、1999） 同様に、初回暴露後のコカイン依存症の相対リスクは、12歳までに使用が開始された場合のリスクの4倍であり、1年ごとの禁酒によって劇的に低下します（オブライエンとアンソニー、2005） 青年期にばく露が起こると、マリファナ、タバコ、および吸入剤の乱用の持続するリスクも高まる（ウェレンアンドウォーク、2004; ウェスターマイヤー、1999） ここでは、開発の敏感な期間中にストレスにさらされること（tenet #2）も薬物実験の開始年齢曲線の左シフトを生成することによって意味があるという仮説を立てます。

図2

さまざまな種類の使用可能な物質を初めて使用した年齢。 データは、最初に使用された年齢による、特定のタイプの使用可能な物質についての総ユーザーの累積パーセンテージとしてプロットされています。 データは薬物使用と健康に関する全国調査、2002によって収集された。 ...

Tenet #3は、統合失調症の仮説のように、物質を使用する脆弱性に対する早期ストレスの完全な影響は思春期まで比較的休眠状態にあると提案している（ワインバーガー、1987）、うつ病（Andersen and Teicher、2008; Teicherらによるプレス）および早期薬物曝露（アンデルセン、2005） 幼児期の出来事は、思春期から若年期まで続く発展の軌跡をプログラムします。 樹状突起の再配列を含む、ストレスの影響は短期間ですぐに観察できます（Leussis and Andersen、2008; Radleyら、2005） 海馬シナプス密度の減少などの他のものは、人生の後半でのみ出現する可能性があります（Andersen et al。、1999; Andersen and Teicher、2004） 我々は、薬物探索および再発におい​​て重要な役割を果たす前頭前野の成熟変化が薬物乱用の思春期発症を理解するための鍵となり得ることを提案する。

依存症のプロセスには、薬の服用に関連する合図によって再活性化され、再発の重要な要因と考えられている強い、やる気を起こさせる要素が含まれます（Kalivasら、2005; ボルコウ、2005; Robinson and Berridge、1993; ヴェジナとスチュワート、1984））。 人間のイメージング研究からのデータは、人間における薬物の使用と欲求（すなわち、環境の文脈、パラフェナリア）に関連する合図が処理報酬に関与する前頭皮質の動機付け回路を活性化することを示しています（ゴールドスタインとボルコウ、2002; Grantら、1996; Maasら、1998; Tzschentke、2000） この情報は、潜在的な報酬に基づいて手がかりの動機付けの価値を推定するために使用されます（エリオット他、2003; London et al。、2000）条件付きのインセンティブ（麻薬渇望）を生み出すチルドレス他、1999） 中毒性のない状態では、GABA活性は複数の情報源がグルタミン酸排出量を調節することを可能にすることで行動の柔軟性を高めます（シーマンとヤン、2004） しかしながら、依存症および再発を促進する条件下では、ＤＸＮＵＭＸ受容体は、側坐骨に突出するグルタミン酸作動性ニューロン上で選択的に過剰発現される。 結果として、ドーパミン活性の手がかりに誘発された増加は、この経路を刺激し、他の行動を犠牲にして薬物探索行動を増強する可能性が高い（すなわち、行動の柔軟性の低下。 図1; （Kalivasら、2005））。

青年期の脳の成熟は薬物関連の手がかりに対する脆弱性と関連している

疫学調査（図2）ほとんどの中毒は思春期まで出現しないことを示しています。 前頭前野の成熟と他の領域へのその接続性は、このプロセスのタイミングにおける重要な要素かもしれません（Ernstら、2006） 小児のBOLD fMRI研究では報酬処理の発達上の違いが観察されています。 未熟な前頭皮質の報酬に対する反応性は、成人と比較してよりびまん性で減弱している（ダーストン、2003） これとは対照的に、子供たちは側坐骨でより大きな活性化を示しますErnstら、2005） 成熟は、より空間的に制限された（拡散の少ない）皮質パターンの活性化をもたらす（Rubiaら、2000これはおそらくシナプス結合の枝刈りを反映しています。

Kalivasらの研究に基づいて、Brenhouseらは{Brenhouse、2008＃7113}、最近、前頭前野から側坐核へと突出する線維上のD1ドーパミン受容体が青年期に過剰発現することを実証した。そしてこれらの末端に位置しているのは、若くて年上の動物の方が低いです。 この所見は、思春期前の皮質下作用と比較して、覚醒剤が脳の前頭領域の影響を減少させたことを示唆したラットにおける以前の前臨床試験と一致している（Andersen et al。、2001; レスリー他、2004） 前頭前野におけるD1受容体の増加は、有意な場所嗜好を形成するために若年または高齢の動物よりも低用量のコカインを必要とする青年におけるコカイン関連環境/手がかりに対する感受性を高める（Badanicら、2006; Brenhouseら、2008a） いったん形成されると、これらの思春期の薬物関連の関連は、成人の関連よりも絶滅に対して抵抗性があります（Brenhouse and Andersen、2008b） 要約すると、教義#3は、ストレスを受けた人とストレスを受けていない人の両方において、前頭前野の成熟により、習慣性行動が思春期にオンラインになることを示唆しています。

結論

早期の逆境にさらされると、このウィンドウ内で薬物探索がより早い年齢にシフトしますが、これらのシフトが海馬のゲーティングの変化（早期ストレス）、側坐骨のドーパミン上昇（早期ストレス）、またはシナプス変化によるものかどうか前頭前野（青年期のストレス）は決定されていないままです。 ブレーキなしでの薬物使用の必死に駆り立てられたモデルは、 図1。 一緒に、この研究でレビューされたデータは報酬システムが復活したことを示唆しています。 調節不全のHPA軸は個人を強迫的使用の素因にすることがあるが、無快感症の増加はさらに使用および依存のリスクを高める。 海馬や前頭前野に見られる物質の使用量を減らす通常のブレーキは機能不全であり、実際にはシステムを予想以上に薬物探索に駆り立てる可能性があります。 このレビューでは、開発の過程で有害事象にさらされると、個人が乱用されていない個人よりも早く薬物を乱用する傾向があるという証拠が得られます。 これらの危険因子の発現において開発が果たす役割を理解することはしばしば見落とされがちですが、薬物乱用に対する若年期ストレス（CSA、母性分離）の完全な影響を完全に理解するためにもっと注意が必要です。 実際、早期の逆境の影響はその発現が遅れる可能性がありますが、思春期の初期に突然現れます。 この初期の遅れは、初期の逆境が個人に長期的な危害をほとんどまたは全く与えなかったという誤った安全感覚を提供するかもしれません。 しかしながら、この遅れは早期の介入が発達上の逆境の影響を回避する可能性がある機会の窓を提供するかもしれない。

謝辞

脚注

参考文献