発達イメージング遺伝学：ドーパミン機能と思春期の行動の関連付け（2014）-ポルノの脳

脳コグ。作者原稿 PMC 2015 Aug 1で利用可能です。

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脳コグ。 2014 89：27〜38。

オンライン公開2013 10月17。土井： 10.1016 / j.bandc.2013.09.011

PMCID：PMC4226044

NIHMSID：NIHMS535184

アルティパドマナーバン¹ およびベアトリスルナ¹

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抽象

青年期は、行動や脳機能に大きく影響する多数の神経生物学的変化を特徴とする発達期です。思春期は、衝動性と感覚の探求の増加によるリスクテイク行動のピークが主な原因で、この時期の死亡率は小児期と比較して2〜3倍に増加するという驚くべき統計量のために特に興味深いものです。さらに、生物学的要因によって部分的に媒介されるこれらの行動には、説明できない大きな変動性が存在します。分子遺伝学および機能的神経画像化における最近の進歩は、ヒトの脳機能に対する遺伝的因子の影響を非侵襲的に研究するためのユニークでエキサイティングな機会を提供してきた。遺伝子は特定の行動をコードしていませんが、行動の根底にある神経突起に不可欠なタンパク質の構造と機能を決定します。したがって、遺伝子型と発達を超えた脳機能の尺度との相互作用を研究することは、複雑な行動において生物学的に媒介された個人差が現れるときの重要な時点に光を当てることができる。ここでは、ドーパミン神経伝達に関連する思春期の発達の神経生物学的根拠を調べる動物と人間の文献をレビューします。ドーパミンは、（ＸＮＵＭＸ）認知的および情動的行動におけるその役割、（ＸＮＵＭＸ）主要精神病理学の病因におけるその役割、および（ＸＮＵＭＸ）青年期を超えるドーパミンシグナル伝達経路の長期的発達のために極めて重要である。次に、ドーパミン関連遺伝子の脳機能に対する役割を調べる現在の研究に焦点を当てます。このアプローチの限界を念頭に置いて、思春期の脳機能に対する遺伝的に媒介されたドーパミン変動性の影響を調べるためのイメージング遺伝学の使用を提案する。

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概要

人間の寿命において、思春期は思春期の開始とほぼ一致します。重要な神経内分泌プロセスは、重大な身体的、性的、神経化学的、神経機能的、生理学的、心血管系、呼吸性の成熟を含む複雑な一連の生物学的変化を引き起こします。（フォークナーとタナー1986; ロメオ2003）これらの生物学的変化は相互に環境と相互作用し、身体的、心理的、そして社会的発達の脆弱でダイナミックな期間を特徴付けます。スピア、2000）種や文化を超えて、危害回避レベルの低下と相まって、センセーション/ノベルティ探索のピークを含む思春期の間に特徴的な行動があり、危険な行動の増加につながります（ラビオラ、マクリら。 2003）感覚/目新しさの探求における規範的な増加は順応性があり、青年が家庭外で自立を求めることを可能にします。言い換えれば、社会における成人の役割への移行を促進するためには、いくつかのリスクが必要かもしれません。ただし、主観的な望ましさが高い特定の行動は、個人を有害な結果にさらす可能性もあります（スピア、2000）したがって、リスクテイクは、潜在的に価値のある結果を伴う行動（インセンティブ主導の行動とも呼ばれる）に関与するが、潜在的に否定的な結果が大きいと定義します。思春期にピークを迎える危険な行動（例、薬物とアルコールによる実験、暴走、無防備なセックス）の結果は、幼児期から死亡率と罹患率が著しく増加するにつれて劇的になる可能性があります（ダール2004）規範的発達のリスクに加えて、思春期は、気分障害、薬物乱用障害、摂食障害、および精神病などのさまざまな精神疾患が出現する時期であることがよくあります（パイン2002; チェンバーズ、テイラー等。 2003; シスクとツァー2005; Paus、Keshavanら。 2008）、その危険因子は完全には特徴付けられていない。この証拠に照らして、青年が成熟した意思決定が可能であることに注目することもまた重要である（パウス2005）思考を抽象化し、合理的な行動をとることが多いスタインバーグ、コーフマン等。 2009）このように、青年期に見られる古典的なリスクテイク行動の多くは、非常に感情的なおよび/または報酬を求める国家の文脈にあることが多い（ケーシー、ゲッツ等。 2008; ブレークモアアンドロビンズ2012）、完全に特徴付けられていないユニークで普遍的な生物学的脆弱性および神経可塑性を強調する。

思春期におけるリスクテイク行動の全体的な増加の証拠にもかかわらず、各個人は感覚および新規性探求において彼ら自身のピークにあるという仮定で、説明されないままの思春期行動には多くの変動性がある。つまり、青少年の中にはリスクの高い人がいますが、そうでない人もいますし、特定の個人がリスクを冒している状況はさまざまです。近年、遺伝学の分野は認知神経科学と融合して、行動の変動性の神経生物学的根拠を調べています。「イメージング遺伝学」として知られるこのアプローチは、脳の機能と構造が遺伝子型と行動の間の中間表現型として役立つことができるという考えに基づいています。ハリリとワインバーガー2003).

このレビューは、青年期のインセンティブ主導の行動に対する神経伝達物質ドーパミンとドーパミン遺伝子の変化の影響に焦点を当てています。まず、主要な脳システム、つまり前線条体回路の成熟と、青年期の行動におけるそれらの役割に関する文献を確認します。次に、動機付けられた行動の調節におけるドーパミンの役割と、青年期を通じたドーパミン機能の長期にわたる発達について説明します。最後に、主要なドーパミンシグナル伝達遺伝子の一般的な機能的多型を使用したイメージング遺伝学研究のレビューに焦点を当て、青年期の脳の発達における将来の研究の提案につながります。

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青年期におけるインセンティブ駆動行動と前線条体回路

青少年は、成人とは異なる方法でインセンティブを処理する傾向があることが証拠によって示唆されています（レビューについては以下を参照してください：ガイアとルナ（2009; Ernst、Daniele等。 2011））、最適とは言えず、しばしばリスクの高い意思決定につながる。青年期のインセンティブ処理の枠組みは、青年期が潜在的な報酬に偏っているという考えに左右される（スタインバーグ2004）未熟な認知制御を表示する（ユルゲルン・トッド2007両方の根底にある脳システムの継続的な成熟とともにケーシー、ゲッツ等。 2008; アーンスト・アンド・ファッジ2009).

ヒト線条体は、インセンティブ処理およびその結果として生じる行動、特に重なり合うが機能的に分離された経路による前頭前野（PFC）との統合を通じて行動を適切に更新する能力において、中心ノードとして認識されている。アレキサンダー、DeLong等。 1986; Postuma and Dagher 2006; Di Martino、シェレス等。 2008異なる行動の根底にあるものテキン＆カミングス2002）主要な前線 - 線条体回路は、前線領域から特定の線条体領域への興奮性突起（例えば、背側尾側への背側ＰＦＣ、側腹側方への側方ＯＦＣ、側坐核への内側ＯＦＣ）および逆視床を介して戻る。これらの閉ループ回路は2つの主要な経路をもたらします。直接的および間接的視床を阻害する直接経路は、線条体から中脳、淡蒼球の内節、視床へのGABA作動性投射を含む。間接経路は、線条体から淡蒼球外核、視床下核へのGABA作動性投射からなり、最終的に視床を阻害する淡蒼球内核内の抑制性ニューロンを刺激する。したがって、好ましい行動は直接経路を介して活性化され、間接経路はそれほど望ましくなく競合する行動を阻害する。このように、前線条体回路の機能における未熟さおよび乱れは、直接的経路と間接的経路との間の競合をもたらし、次善の行動を導く可能性がある。

この目的のために、思春期発達の神経生物学的モデルは、線条体によって駆動され、PFCによって駆動されているまだ成熟している認知システムを伴う過度に活動的な思春期インセンティブシステムは、最適行動調節における機能的不均衡を生み出すことを示唆する。しかし、不適切な行動）それによって青年期のリスクテイク行動を強化する（（Ｎｅｌｓｏｎ、Ｌｅｉｂｅｎｌｕｆｔｅｔａｌ。 2005; Ernst、Pine等。 2006; ケーシー、ゲッツ等。 2008）、これらのモデルの要約についてはスターマンとモガダム、（2011））確かに、インセンティブ処理の機能的神経画像研究は、成人期と比較して思春期における線条体およびPFCの活性化の差異を実証している（Bjork、Knutson等。 2004; エルンスト、ネルソン等。 2005; Ｇａｌｖａｎ、Ｈａｒｅｅｔａｌ。 2006; ビョーク、スミス等。 2010; van Leijenhorst、ムーア等。 2010; パドマナバン2011）大多数の研究が線条体活性化の増加と前頭前野の動員の減少を報告している。さらに、機能的結合性研究は、皮質下から皮質への結合を含む脳領域間の統合および協調が思春期にかけてより洗練され効率的になり、課題と無関係な結合の減少、目標指向行動を支援する結合の強化および冗長性の排除につながることを示唆する接続（Durston、Davidson他。 2006; Ｌｉｓｔｏｎ、Ｗａｔｔｓｅｔａｌ。 2006; Fair、Cohen他。 2009; スティーブンス、パールソン等。 2009; ファン、Ｖｅｌａｎｏｖａｅｔａｌ。 2010）動物および死後の人間の文献では、セロトニン、ドーパミン、アデナジン、およびエンドカンナビノイドに対する受容体の過剰発現が示唆されています（Lidowとラキック1992）、介在ニューロンの密度のピーク（アンダーソン、クラスシー等。 1995; ルイス1997; エリクソンとルイス2002）、およびGABAのレベルの増加（ヘドナー、イベルセン等。 1984）これらの変化は、制御されたプロセシングを成人期へと洗練させるニューロンのシグナル伝達における興奮 - 抑制バランスを変化させる。最後に、皮質から皮質下への軸索の髄鞘形成の増加、軸索の口径の変化、シナプスと受容体の剪定、細胞の収縮、およびグリア細胞の変化ヤコブレフとルクール1967; Rakic、Bourgeois等。 1986; Benes、Turtle等。 1994; アンデルセン2003（）発展途上の頭脳を洗練し、使用頻度の高い接続を強化および統合しながら、独自の経験を通じて冗長または使用頻度の低い接続を弱めるか排除する（（ハッテンロッカー1990; ジャーニガン、トラウナー等。 1991; Pfefferbaum、Mathalon等。 1994; Giedd、Blumenthal等。 1999）、レビューを参照してください：（パウス2005））。まとめると、現在の文献は、複数レベルの組織化における前頭部と線条体領域の機能およびそれらの間の統合における未熟さが、明確な思春期の脳（およびその後の行動）表現型に寄与することを強調している。

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ドーパミン

情動的、認知的、および運動的プロセスを補助する前頭線条体回路は、神経伝達物質ドーパミン（DA）によって有意に調節されている（総説については、シュルツ2002; ワイズ2004; クール2008）興奮性DA受容体の作用による直接経路の促進による₁抑制性DA受容体の作用による間接経路の抑制₂のような）。中脳のDAニューロンはNAccの中型有棘ニューロンおよびPFCの錐体ニューロンに射影し、それによってこれらのニューロンの発火率を調節し、線条体とPFCの間の強い相互関係を確立する（グレース、フロレスコ等。 2007） DAレベルは、相互作用するDA放電の2つの解離可能な過程、（1）DAニューロンのベースライン発射によって調節される一定のバックグラウンド張性および皮質から線条体領域へのグルタミン酸作動性求心性神経によって調節される。グレース、フロレスコ等。 2007） DAシグナル伝達のこれら2つのメカニズムは、異なる行動を引き起こすことがわかっています（Floresco、West等。 2003）および再取り込み酵素および分解酵素によって調節されている。早い相性の出来事は報酬関連の出来事に反応して発生します。それは誤り検出のための重要な教えの信号として役立ち、環境に応じて行動の変化を調整するかもしれません（シュルツ1998）トニックレベルのDAのゆっくりとした変化は、報酬に関連した環境の手がかりに反応するための有機体のための準備メカニズムであるかもしれません。シュルツ1998）これらの系はまた、トニックＤＡ活性が抑制的に位相性シグナル伝達を調節するので相互作用し、そして位相性ＤＡはトニック活性を増強することが示されている。Niv、Dawら。 2007).

ＤＡシステムは思春期の間に著しい変化を経験し、それはいくつかの理由で思春期の行動に関連している。まず、DAシグナリングはシナプスの強さを調整するので強化学習をサポートし、それによって可塑性に影響を与えます。第二に、線条体および前頭前野機能のDA調節は、青年期に変化する情動行動および動機づけ行動に影響を与える。最後に、ＤＡシグナル伝達の異常は、思春期にしばしば現れる精神神経障害の病態生理学（例えば、統合失調症、薬物乱用）に関係している。 DA機能の発達と思春期の行動への影響に及ぶ文献は、他の場所で詳細に検討されています。スピア2000; チェンバーズ、テイラー等。 2003; オドネル2010; ワールストロム、コリンズ等。 2010; Wahlstrom、White等。 2010; Luciana、Wahlstromら。 2012）および以下に要約されている。思春期のDAシステムに関する証拠の多くは、人間以外の霊長類およびげっ歯類モデルによるものであり、発見は簡単ではありません。この警告を念頭に置いて、思春期の行動に影響を与える可能性のある全体的な傾向を強調するために、関連文献を以下に簡単に要約します。

中脳DAニューロンの活動のピークはラットモデルで証明されています（McCutcheon、White等。 2009）、DAレベルの全体的な増加を示唆している。他の研究では、青年期後期の強壮剤DA濃度のピークとそれに続く成人期の減少が見られた（（Badanich、Adlerら。 2006; Philpot、Weckerら。 2009）人間以外の霊長類の研究によると、青年期の最高濃度のDAは、成人期に低下する前のPFCに含まれています（ゴールドマンラッキックアンドブラウン1982）ヒトの死後研究では、線条体のDAレベルは青年期まで増加し、その後減少するか、または同じままである（ヘイコック、ベッカー等。 2003）ある研究では、NAccにおけるDAの細胞外レベルは、成人期と比較して青年期において低かった（Cao、Lotfipour他。 2007）青年期のPFCピークに対するドーパミン作動性神経支配ローゼンバーグとルイス1995; Benes、Taylor等。 2000）最大の増加は皮質層IIIであり、それは認知処理に非常に関係している領域である。ルイスとゴンザレス - ブルゴス2000）これらの変化は、個々の軸索の長さと突出している軸索の総数の両方で起こる（ローゼンバーグとルイス1994; ランベ、クリマー等。 2000）皮質の層IIIにおいて、DAニューロンと錐体ニューロンとの間のシナプス密度の増加もある（ランベ、クリマー等。 2000PFCからNAccへのグルタミン酸作動性結合のピーク、特にDのピーク₁- 発現ニューロン（Brenhouse、Sonntag等。 2008）受容体密度に関しては、人間以外の霊長類の研究は、₁ とD₂ PFC中の受容体はDとは異なる速度で増加する₁ Dよりも早いピークを示す受容体密度₂思春期後期／成人早期にピークに達する（ツォンとオドネル2007）死後の人間研究の結果、₁ 受容体密度は14 – 18歳（Weickert、Webster等。 2007）その後、辞退する。 Dを含む細胞のピーク₁ PFCの受容体も文書化されています（Ａｎｄｅｒｓｅｎ、Ｔｈｏｍｐｓｏｎｅｔａｌ。 2000; Weickert、Webster等。 2007）線条体では、両方のDのピーク₁ とD₂ 受容体は小児期に発生し、青年期に減少し始めます。これは動物と人間の両方の研究で明らかです（Seeman、Bzowej等。 1987; Lidowとラキック1992; Montague、Lawlerら。 1999; Ａｎｄｅｒｓｅｎ、Ｔｈｏｍｐｓｏｎｅｔａｌ。 2002）しかしながら、他の証拠は、DA受容体密度が思春期よりも背側で減少するが腹側線条体では減少しないことを示唆している（レベルは同じままである）（Ｔｅｉｃｈｅｒ、Ａｎｄｅｒｓｅｎｅｔａｌ。 1995） DAトランスポーターに関する研究は中脳では矛盾しており、一貫した発生的変化はないことを示唆している（Ｍｏｌｌ、Ｍｅｈｎｅｒｔｅｔａｌ。 2000）、思春期を超えて増加する（Galineau、Kodas等。 2004）、そして子供の頃にピークに達する（コールター、ハッペ等。 1996）他の研究では、線条体において、DAトランスポーターのレベルは小児期後期まで増加し、青年期を通じて安定していることが示唆されているコールター、ハッペ等。 1996; タラジ、トマシニ他。 1998; Galineau、Kodas等。 2004).

この複雑さに加えて、DA機能の成熟の変化は思春期の行動に直接マッピングされていないことを示唆しており、DAシステムのさまざまな側面の相互作用（受容体、クリアランス、神経支配など）と行動への直接の影響の包括的な検討が必要である。（スピア2011; Luciana、Wahlstromら。 2012）例えば、思春期の間の強壮剤DAの上昇は、際立ったまたはやりがいのある情報に反応して、位相反応の調節に影響を与える可能性がある（総説については、Luciana、Wahlstromら。 2012））しかし、これは経験的にテストされていません。 DAシステムは、幼年期または成人期と比較して思春期に「機能的上限」にあると考えられている（チェンバーズ、テイラー等。 2003）、中脳DA細胞発火、全体的な緊張レベル、神経支配、ならびに増加した受容体密度のピークのため。成人の文献は、DAまたはDAアゴニストの投与によるDAシグナル伝達の増加が新規性探索および探索行動を増加させるのに対して、アンタゴニストによるDAシグナル伝達の減少はそのような行動を停止させることを示唆している。Pijnenburg、Honigら。 1976; Fouriezos、Hansson等。 1978; ル・モアルとサイモン1991）これらの初期の知見は、直接的な経路の活性化の増加および間接的な経路の阻害のために、全体的に高められたＤＡシグナル伝達が高められた動機またはアプローチに似た行動をもたらす思春期のＤＡ機能の仮説モデルを指す。思春期の変化したDAが行動に関連していることを示す他の証拠は、思春期のげっ歯類がアルコール、ニコチン、アンフェタミン、コカインなどのDA放出に影響を及ぼす薬物に対して強化された強化効果を示すことを示唆している（Adriani、Chiarotti他。 1998; Laviola、Adriani等。 1999; アドリアーニとラビオラ2000; Badanich、Adlerら。 2006; シュラム、ファンク他。 2006; Frantz、O'Dell etal。 2007年; マシューズとマコーミック2007; ブレンハウスアンドアンデルセン2008; Varlinskaya and Spear 2010）青年期はまた、虐待物質に対する嫌悪反応の減少（すなわち、より軽い離脱反応、精神運動効果の低下）を示す（スピア2002; ドレムス、ブルネル等。 2003; Levin、Rezvani等。 2003）およびDA受容体拮抗薬に対する感受性の増加スピア、シャラビー等。 1980; スピア＆ブレーキ1983; Teicher、Barber他。 1993）成人のヒトおよび動物モデルにおける研究は、DAシグナル伝達および挙動のYerkes-Dodson逆U字型用量反応曲線に従って、PFCおよび線条体の両方における中間レベルのDAシグナル伝達が最適な性能のために必要であることを示唆した。ロビンズとアルンステン2009; Cools and D'Esposito 2011）このモデルに従うと、思春期におけるDAレベルの上昇は、最適な機能に必要な閾値を超える可能性がある（ワールストロム、コリンズ等。 2010; Wahlstrom、White等。 2010）青年期のDAシグナル伝達はまた、皮質下の皮質下系の成熟速度の差、および青年期の脳における機能不均衡によって影響を受ける可能性があります。チェンバーズ、テイラー等。 2003; Ernst、Pine等。 2006).

思春期に起こるDAシグナル伝達および一般的な成熟過程の全体的なピークにもかかわらず、おそらく遺伝的要因と環境要因の組み合わせによる、DAシグナル伝達、ならびにDAに影響される行動の両方において、かなりの個人差がある。デビューとコリンズ1999; フランクアンドハチソン2009）これらの個人差の性質を理解することは、かなりの予測力があるかもしれません。例えば、高レベルのトニックＤＡレベル、高ＤＡ受容体密度、ならびに低率のＤＡクリアランスおよび分解を有する青年期は、ＤＡシグナル伝達が低下した青年期よりも広い範囲でＤＡ調節行動（例えば感覚／ノベルティ探求）に関与し得る。空室状況（レビューについては（を参照）Luciana、Wahlstromら。 2012））。これらの仮説パターンは、個人間で異なるDAシステムのベースライン状態の重要性を浮き彫りにした以前の成人の研究に基づいています。例えば、ベースラインのDAレベルが高い人のDAレベルを上げると、認知能力が低下します（おそらく逆U字曲線のピークを超えてプッシュします）が、ベースラインレベルが低い個体では改善されます。曲線）（Mattay、Goldberg他。 2003; Apud、Mattay等。 2007; クール、フランク等。 2009）このモデルは単純化されていますが、DA機能の変動性を推進する遺伝的要因、およびこれらの要因が開発上の規範的変化とどのように相互作用するのかを研究するためのフレームワークとしてこれを使用します。このモデルに従うと、思春期のベースラインの個人間の違いは、DAシステムの成熟による成人期の違いと比較してユニークである可能性があります。

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発生イメージング遺伝学

方法論的には、人間の発達における神経化学システムの性質を特徴付けることは、薬理学的および他の侵襲的手順（すなわち、ＰＥＴ）が発展途上の集団を研究するために典型的には使用できないので挑戦的である。脳機能に対するDAの影響に関する生物学的に妥当で検証可能な仮説を発展させるための努力において、最近の努力は、タンパク質機能、ひいては細胞レベルおよびシステムレベルの脳機能に直接影響を与えるヒトゲノムにおける変異体の同定に集中している。研究者らは、遺伝的多様性が人間の行動に与える影響をよりよく理解するために、中間表現型として機能的および構造的ニューロイメージング法を使用しています（ハリリとワインバーガー2003）このアプローチは、行動に対する遺伝的影響が、脳内の細胞レベルおよびシステムレベルの機能の変化によって媒介されるという概念に基づいています。確かに、脳機能に対する遺伝的多型の影響または「イメージング遺伝学」の研究は、脳生理学に対する遺伝的に駆動される変動性の影響に関するかなりの洞察をすでに提供している（例えば、ハリリとワインバーガー2003; ブラウン＆ハリリ2006; Drabant、Hariri他。 2006; ハリリとルイス2006））。しかし見なさい：（フリントとムナフォ2007; ウォルターズとオーウェン2007; ケンドラーとニール2010）このアプローチの制限と考慮事項イメージング遺伝学研究の理論的根拠は、その斬新な方法論的ツールおよび詳細な構造的および機能的情報を導き出すその能力を用いて、脳イメージングは行動に対する遺伝子の効果を結び付けるための特に有望であるということである。 DAシステムの開発は他のものよりも一部の個人に影響を及ぼす可能性があり、遺伝的影響は静的ではなく、寿命にわたって変化する可能性が高いことを考えると、脳の発達に対するDAシステムの遺伝的駆動変動の影響を研究する大きな可能性個人的な行動の違いや精神病理学を発達させるリスクの生物学的根拠。

様々なDA関連タンパク質をコードする遺伝子の変異体は、前線条体の脳の機能と構造における個体間の差異と関連していました（例えば、Bertolino、Blasi等。 2006; Drabant、Hariri他。 2006; Yacubian、Sommerら。 2007; Dreher、Kohn等。 2009; Aarts、Roelofs等。 2010そして、衝動性、新規性探求、攻撃的形質、実行機能、誘因処理、薬物乱用、および統合失調症、ADHDおよびパーキンソン病などの精神神経障害の病因を含む思春期の研究に関連する行動表現型の多様性を伴うKarayiorgou、Altemus等。 1997; Eley、リヒテンシュタイン他。 2003; Enoch、Schuckitら。 2003; リー、Lahey等。 2007）、レビューを見るには（を参照）Nemoda、Szekelyら。 2011））。以下の節では、DAシグナル伝達に影響を及ぼす遺伝子における一般的な機能的多型の神経画像研究を概説する。一塩基多型（SNP）と可変ヌクレオチドタンデムリピート（VNTR）多型の両方の研究について説明します。機能的および構造的磁気共鳴画像法（MRIおよびfMRI）を用いた画像遺伝学研究に特に焦点を当てています。 DA関連遺伝子との行動的関連の証拠が他の所で詳細に見直されました（例えば（Nemoda、Szekelyら。 2011; Cormier、Muellnerら。 2013）、我々はもっぱらイメージング遺伝学研究に焦点を当てています。このレビューは規範的発達に焦点を当てていますが、我々は典型的な発達とDAを含む発達障害（統合失調症やADHDなど）の両方における発達イメージング遺伝学研究の主な発見をまとめていますテーブル1.

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DA受容体遺伝子（DRD1、DRD2、およびDRD4）

両方の分布D₁- （D₁ とD₅）とD₂ (D₂、D₃、D₄脳全体にわたる）様受容体は興奮性抑制性ニューロンシグナル伝達の複雑なバランスをもたらし、それは線条体にある最大密度の受容体と共に前線条体機能および結合性に強い影響を及ぼす。両方D₁ とD₂様受容体はＧタンパク質共役型であり、それぞれ反対の役割を果たし、それぞれ環状アデノシン一リン酸を増加および阻害し、それによってニューロンの活性を刺激または阻害する。 D₁ とD₂ したがって、受容体は補完的な役割を果たします。 D₁ 受容体刺激は、情報のオンラインでの維持および機能状態の安定化を可能にする。₂ 受容体結合は、情報の柔軟な更新と機能状態間の移行を可能にすることに関与している。Seamans、Durstewitz等。 2001; デュルステヴィッツとシーマンズ2002; シーマンとヤン2004） D₁ 受容体は直接経路においてより豊富であり、好ましい行動に応答して興奮するGABA作動性ニューロン、およびD₂ GABA作動性ニューロンを阻害し、間接経路の抑制効果を減少させる間接経路で。両方の増加D₁ とD₂ 青年期に見られるように、受容体はこのように脳に全体的な興奮作用を及ぼす可能性があり、それはDAに依存する行動の増加をもたらす可能性がある（報酬やノベルティの探求など）。

PFCでは、D₁ 受容体はグルタミン酸作動性錐体細胞に作用し、課題に関連した発火を増加させる（Farde、Halldin等。 1987; ゴールドマンラッキック1990; Lidow、Goldman-Rakicら。 1991）同時に、D₁ 局所GABA作動性（抑制性）介在ニューロンの受容体活性化は、無関係なグルタミン酸作動性入力を抑制するのに役立つ（Durstewitz、Seamans等。 2000）限られた研究はDの多型を調べました₁受容体遺伝子（DRD1）脳の構造/機能に関連して。成人を対象とした1件の研究では、以下の遺伝子型の統合失調症患者における作業記憶課題中の前頭前頭 - 頭頂部機能的結合性の変化が示された DRD1 50 UTRにおけるAからGへの置換からなるDde I一塩基多型（トゥーラ、ターナー等。 2008） Dを増加させたAG異型接合体₁ 受容体は、より広範囲に分布した一連の脳領域に関与したAAホモ接合体と比較してDLPFCの動員の増加を示した。これらの発見は他の研究と一致しており、前頭前野のDAトーンの増加は認知能力の改善とより効率的な前頭前シグナル伝達をもたらすことを示唆している（例えば、イーガン、ゴールドバーグ等。 2001; Mattay、Goldberg他。 2003））。

D₂ ＰＦＣと比較して線条体においてより豊富に発現される受容体は、興奮性の抑制および抑制性経路の消滅の両方を通して前線条体の結合性に強い影響を及ぼす（セペダとレバイン1998; 後藤とグレース2005） D₂ 受容体は2つの異なるアイソフォーム、短いアイソフォーム（D₂-S）は主にシナプス前自己受容体として作用し、DA放出を阻害するのに対して、長いアイソフォーム（D）は₂シナプス後細胞を抑制するように主に機能するCentonze、Grande等。 2003）減少したD₂ 自己受容体機能はDA放出を増加させ、Dが減少した個人₂-Sは、新規性の探求と報酬の反応性の向上を実証します（ザルド、コーワン等。 2008; Ｐｅｃｉｎａ、Ｍｉｃｋｅｙｅｔａｌ。 2012） Dをコードする遺伝子の機能的多型₂ 受容体（DRD2タンパク質のｍＲＮＡ転写に影響を及ぼし、そして最終的にはその機能が同定されている。張、ベルトリーノ等。 2007） Dに影響を与える多型₂ 結合は、DRD2 / ANNK1 TaqIA、隣接するANNK1遺伝子におけるGluからLysへのアミノ酸置換をもたらす制限断片長多型、およびDRD141遺伝子のプロモーター領域に位置する-2C Ins / Del SNPを含む。 TaqI A1対立遺伝子およびDel対立遺伝子は線条体D2結合の低下と関連している（有南、高雄ら。 1997; ノーブル20001つの研究はTaqIA多型を伴う分子ヘテロシスを示唆しているが、Dは減少している。₂ ホモ接合体に対するヘテロ接合体の密度（Pohjalainen、Nagren等。 1999）したがって、DelおよびA1対立遺伝子は、成人期の腹側線条体における報酬反応性の増加と関連している（Cohen、Young等。 2005; フォーブス、ブラウン等。 2009） A1対立遺伝子はまた、タスク切り替え中の前線条体回路における前頭前野の活性化および結合性の低下と関連している（Stelzel、Basten等。 2010).

成人の研究とは対照的に、思春期の参加者のみを用いたいくつかの研究では、A1対立遺伝子が腹側の報酬反応性の低下と関連していることがわかった（Stice and Dagher 2010）と背側（Stice、Spoor等。 2008線条体。青年期において、より高い密度のDがある場合₂ 受容体、脳の活性化とDの関係₂ 受容体の利用可能性は、Dを標的とする薬理学的介入を用いた以前の知見と平行する可能性がある₂ 受容体（キルシュ、ロイター等。 2006; van der Schaaf、van Schouwenburgら。 2012）、まだ経験的にテストされていない遺伝子型の相互作用による年齢を示唆している。

D₄ 受容体はDです₂シナプス後線条体ニューロンおよびシナプス前皮質線条体グルタミン酸作動性求心性神経の両方で発現される。限られた証拠はそれを示唆している₄ 受容体はDと同様に発生する₂ 受容体（小児期後期にピークをもち、その後成人期に低下する）（タラジ、トマシニ他。 1998）遺伝子（DRD4） Dのコード₄ 受容体はいくつかの機能的多型を有し、そのうち最も一般的には48反復または3反復変異体をもたらすエクソン7中の4塩基対VNTRが頻繁に研究されている。 7リピート対立遺伝子は、減少したcAMP減少効力のために、DAのシナプス後抑制の減少と関連しており、線条体ニューロンの脱抑制をもたらす（Asghari、Sanyal等。 1995; Ｓｅｅｇｅｒ、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｔａｌ。 20014反復対立遺伝子と比較して、腹側線条体における報酬関連反応性の増加と関連している（シュートとヴァントル2003; フォーブス、ブラウン等。 2009; Stice、Yokumら。 2012）のSNP DRD4 遺伝子（ｒｓＸＮＵＭＸ、−ＸＮＵＭＸＳＮＰ）は、Ｃ−対立遺伝子と比較して、Ｔ−対立遺伝子についてのＲＮＡ転写においてＸＮＵＭＸ％の減少をもたらす（奥山、石黒他 1999他の研究では違いは見られなかったが（）Kereszturi、Kiraly等。 2006）現在までに、あるイメージング研究は、C対立遺伝子に関してホモ接合性の個体が、報酬の大きさの処理中に内側PFC /前帯状回の活性化の増加を示すことを報告している。カマラ、クレイマー等。 2010） 4リピート対立遺伝子が小児のPFCの皮質の厚さを減少させることに関連して、DRD7 VNTRのみが集団の開発において研究されている（ショウ、ゴーニック等。 2007青年期の不安の緩和剤としての小児期および青年期のインセンティブに対する線条体活性化の増加Perez-Edgar、Hardee他。 2013そして、青年期における体重増加の調整因子としての食料報酬への活性化の減少（Stice、Yokumら。 2010）青年期の脳機能に対するこの多型の影響は、成人の知見と平行している可能性があります。

まとめると、これらの研究は、DA受容体遺伝子の機能的変異体が、小児、青年および成人の前頭線条体の脳機能に別々に影響を及ぼすことを実証している。しかし、これまでの研究で開発中のこれらの多型の影響を調べたことはありません。現在の研究はDを示唆している₁ とD₂ 受容体密度は幼児期後期にピークに達し、これは受容体密度が成人期と比較して青年期において高いことを示唆している。逆Uモデルに従って、Dを増加₁ とD₂ 受容体の利用可能性は、直接経路と間接経路との間の競合の増大をもたらし得、これはベースラインでより高い受容体利用可能性を有する青年においてより悪化し得、一般により乱雑な処理システムをもたらす。

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DA不活性化遺伝子（COMT、DAT1）

機能的多型 COMT 遺伝子

カテコールアミン異化作用の酵素であるカテコール-Oメチルトランスフェラーゼ（COMT）は、DAトランスポーターが乏しいPFCにおけるDA代謝回転の制御に不可欠です（Hong、Shu-Leongら。 1998; 松本、Weickert等。 2003） COMT遺伝子内（COMT） メチオニンをもたらす一塩基多型（SNP）（会った）バリンへヴァルコドン158（）での置換タンブリッジ2010）。ザ COMT val 対立遺伝子は、高い酵素活性、そしてその結果としての低いシナプスドーパミンレベルと関連している。 COMTが出会った 対立遺伝子は、約1/3少ない酵素活性をもたらし、その結果として高いシナプスドーパミン（陳、Lipska等。 2004）ヘテロ接合体は中程度のレベルを示す COMT アクティビティ。主にPFCで表現されているにもかかわらず、 COMT val158met 多型はまた、中脳DA活性に対する下流の影響にも関連しています（Meyer-Lindenberg、Kohn等。 2005).

　 COMT val158met SNPは認知課題の間の前線条体活性化の文脈で広く研究されています（イーガン、ゴールドバーグ等。 2001; Bilder、Volavka等。 2002; Malhotra、Kestler等。 2002; Goldberg、Egan他。 2003; Mattay、Goldberg他。 2003; ダイアモンド、Briand等。 2004）ワーキングメモリ、反応抑制、セットシフトと報酬処理を含みます。証拠によると、 会った アレルはより効率的な皮質機能を示します（例：イーガン、ゴールドバーグ等。 2001; Mattay、Goldberg他。 2003; Meyer-Lindenberg、Kohn等。 2005）線条体活性化における報酬関連の増加（）Yacubian、Sommerら。 2007; Dreher、Kohn等。 2009）を持つ個人と比較して ヴァル アレル。さらに、DAレベルが上がると、 COMT val158met SNPは推定逆Uモデルと一致し、 会った 認知制御および課題の作業中に皮質効率の低下を示す個人 ヴァル 改善を示している個人（Mattay、Goldberg他。 2003; Apud、Mattay等。 2007）この証拠に基づいて、成人と比較してDAレベルが増加した青年は、の関数として同様のパターンに従う可能性があると考えられています。 COMT 成人の薬理学的研究としての遺伝子型。これは青春期の子供たちです。 会った 対立遺伝子は最適な閾値を超える可能性があり、その結果、皮質機能の効率が低下する可能性があります。 ヴァル (ワールストロム、コリンズ等。 2010; Wahlstrom、White等。 2010）したがって、個体間の差異は、遺伝子型に基づいて発生を横切る相対的なDAの関数として差異的に表現される可能性がある（例えば、 ヴァル 対立遺伝子は、DAレベルが成人期よりも高い場合、発生の早い段階で認知機能に相対的な利点を与える可能性があります。しかし、限られた研究では、 COMT val158met 思春期の脳における多型、およびこれらの初期の研究は混在しており、複製が必要です。 6と20の年齢間の個人における視覚空間作業記憶課題の間に、Ｄｕｍｏｎｔｈｅｉｌｅｔａｌ。（2011）前頭および頭頂部領域における活性化は、同系接合体の同型接合体の個体において発生を横切って増加することを実証した。 ヴァル 対立遺伝子だがそうではない 会った キャリア、認知機能の発達の遅れを示唆しています。 ヴァル アレル。波/ヴァル ホモ接合体はまた、おそらくより遅い剪定および皮質処理における相対的な非効率性を反映して、後頭頂皮質における発達に対してより遅い皮質菲薄化を示した。 COMT 思春期における影響は、構造的および機能的な結合性の研究においても見いだされている。 ヴァル 対比して、白質の完全性の増加および安静時脳灌流の減少を示す対立遺伝子 会った (Thomason、Waughら。 2009; Thomason、Dougherty等。 2010ただし、これらの研究は成人の比較群がないため発達的ではなかった。最後に、ある寿命調査（6年から84年までの範囲）では、腹部PFCの灰白質体積の減少が示されました。 会った/会った に関連する個人 val / val 遺伝子型の相互作用による年齢なしウィリアムズ、ガット等。 2008).

機能的多型 DAT1 遺伝子

DAトランスポーター（DAT）は主に線条体に発現しており、DA再取り込みの原因であり、放出後にDAを細胞外空間から排除する（Jaber、ブロッホ等。 1998） DATをコードする遺伝子のVNTR多型（DAT1 or SLC6A3）は、そのＸＮＵＭＸ '非翻訳領域におけるＸＮＵＭＸ塩基対配列のＸＮＵＭＸとＸＮＵＭＸ反復の間の対立遺伝子をもたらす（Vandenbergh、Persico等。 1992コーディング領域の変異体は非常にまれです。最も一般的な反復対立遺伝子（ＸＮＵＭＸ反復およびＸＮＵＭＸ反復）のＤＡＴ結合部位密度は、ＸＮＵＭＸ反復対立遺伝子よりもＸＮＵＭＸ反復対立遺伝子について有意に低く、これはＸＮＵＭＸ反復対立遺伝子を減少したＤＡＴ発現およびより大きい線条体シナプスと結び付ける。 DA（Fuke、Suo他。 2001; Ｍｉｌｌ、Ａｓｈｅｒｓｏｎｅｔａｌ。 2002; VanNess、Owens他。 2005ただし、いくつかの研究ではその逆が示唆されています（Ｍｉｌｌ、Ａｓｈｅｒｓｏｎｅｔａｌ。 2002; van de Giessen、de Win他。 2009）低いDAT発現はシナプスDAクリアランスを減少させ、それによってDAレベルを増加させる（カニヤード、バルサム等。 2006; Cagniard、Beeler等。 2006） FMRIの研究は、9R対立遺伝子を線条体における報酬反応性の増加と最も一貫して関連付けている（Yacubian、Sommerら。 2007; Dreher、Kohn等。 2009; フォーブス、ブラウン等。 2009） DATは主に線条体で発現されるが、エビデンスは9反復対立遺伝子を作業記憶の更新およびタスク切り替え中の腹側線条体および背内側PFC活性化の増加と関連づける（Aarts、Roelofs等。 2010; ガルシア - ガルシア、Barcelo等。 2010抑制制御中にPFC活性化が増加した。これは抑制制御の改善を支持すると解釈された。コングドン、レッシュ等。 2008; コングドン、コンスタブル等。 2009）を用いた発生学的研究 DAT1 多型性は、9反復対立遺伝子を持つ青年期の発達を典型的には抑制制御中の前頭前野および線条体領域の活性化の低下を示すことを示唆している（Braet、Johnsonら。 2011）、および報酬予測（Paloyelis、Mehta等。 2012）これらの結果は、1リピート対立遺伝子が活性化の増加と関連している場合、DAT9遺伝子型は思春期においてシステムに異なった影響を及ぼし、成人よりも線条体および皮質の反応性が低下することを示唆している。思春期において、過剰なDAレベルが存在する場合、9リピート対立遺伝子を保有する個体は、過剰なシナプスDA利用能を有し、これは成人期とは反対に脳機能に影響を及ぼし得る。

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遺伝子間相互作用

イメージング遺伝学の研究は主に候補遺伝子の単一の機能的多型に焦点を当てています。 DAシステムの複雑さ、システムのさまざまな側面の異なる成熟速度、システムのさまざまな構成要素の相互作用、およびDAシステムと他の脳のプロセスとの相互作用は、遺伝子効果がおそらく独立していないことを示唆している。二分法。研究者らは最近、複数の遺伝子間の相互作用または複数の遺伝子の累積的影響を研究するようになった。思春期にDAシステムのさまざまな側面が高まったり変化したりするという証拠や、思春期の脳では単一の遺伝子効果が異なって現れる可能性があるという証拠を考えると、思春期の脳と成人の脳では遺伝子相互作用が異なる可能性もあります。各多型の効果サイズが等しいと仮定して、以前の研究は遺伝子間の相互作用の関数として脳活性化に対する効果を実証した。Bertolino、Blasi等。 2006; Yacubian、Sommerら。 2007; Ｂｅｒｔｏｌｉｎｏ、Ｄｉｅｔａｌ。 2008; Dreher、Kohn等。 2009）例えば、以前の研究では、 COMT val158met SNPと DAT1 PFCと線条体の両方における報酬予測の報酬予測および結果段階における3'VNTR、DAの利用可能性が増加した遺伝子型に関連する活性化の増加を報告（Yacubian、Sommerら。 2007; Dreher、Kohn等。 2009）しかしながら、限られたサンプルサイズのために、これらの研究は一度のように２つの多型を調べただけである。最近では、研究者らは、「多遺伝子座複合スコア」を用いて、報酬処理中の脳機能に対するいくつかのDA遺伝子の影響を調べています（Plomin、Haworthら。 2009）各参加者に、ＤＡシグナリングの相対レベルに基づいて単一の加法スコアを割り当てる。このアプローチの背後にある考えは、累積プロファイルスコアを通して複数の機能的に関連性のある遺伝子を組み合わせることが、独立して有意でない効果を有する可能性がある単一の遺伝子座よりも多様性を説明し得ることである。 COMT、DAT1、およびDA受容体の遺伝子型を組み合わせたこの研究は、成人期におけるDAシグナル伝達の増加の関数として腹側線条体反応性の増加を示した（Nikolova、Ferrell等。 2011）、そして思春期の尾状核そして被殻Stice、Yokumら。 2012）金銭的な報酬の受領中。遺伝子型の累積的影響をよりよく理解するためには、これらの発見の複製、および発生に対する遺伝子相互作用の探査が必要である。

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イメージング遺伝学研究のための考察と将来の方向

複雑な行動形質の遺伝的根拠は、多くの遺伝子/多型にわたる対立遺伝子変異、およびそれらの相互作用と環境との相互作用の結果である可能性があります。イメージング遺伝学研究の大部分は、脳機能と単一または一握りの遺伝子または多型との関連に焦点を当ててきた。さらに、ニューロイメージング研究は比較的均等に分布したグループを必要とするので、イメージング遺伝学研究は、集団中に均等に分布している、したがって有利なまたは中立の効果を有する高周波対立遺伝子に主に焦点を合わせている。このアプローチのマイナス面は、これらの変種は複雑な障害や形質の変動のごく一部しか説明していないことです。したがって、遺伝学のイメージングの主な目的は、原因となる遺伝的関連を見つけることではなく、複雑な行動の神経基盤をよりよく理解することです。

単一の遺伝的多型は多次元的および不均一な行動および形質に及ぼす影響が非常に小さいので、脳機能に対する一般的な変異体の影響の研究は、得られた尺度の最大の感度および信頼性を必要とする。イメージング遺伝学研究は、目的の明確かつ客観的に測定された表現型を利用する必要があります（すなわち、使用されるfMRIタスクは、信頼性があり、頑強に外接脳システムに関与し、参加者間の分散を実証する必要があります）。 fMRIは、適切な時空間分解能で脳機能を測定するための最も一般的で信頼性の高い方法の1つですが、代謝活動におけるパラダイム関連の変化を反映して、脳活動の間接的な尺度であると考えられます。Logothetis、Pauls等。 2001）、遺伝子効果の解釈は限られている。したがって、さまざまな時空間分解能で脳機能と構造を測定するマルチモーダルアプローチを組み合わせて、環境要因の適切な尺度を作成することは、脳機能に対する遺伝的影響をさらに理解するために有益です（Bigosとハリリ2007; Fisher、Munoz等。 2008; Nemoda、Szekelyら。 2011）遺伝学研究はまた、翻訳作業からも恩恵を受け、同様の行動/神経機能表現型を用いて、ヒトと遺伝的に修飾された動物モデルの両方における候補遺伝子の影響を研究する。Ｃａｓｅｙ、Ｓｏｌｉｍａｎｅｔａｌ。 2010）人間の行動を動物に翻訳することには限界があるにもかかわらず、主要なDA遺伝子について遺伝子組み換えマウスモデルを用いた研究は COMT および DA 受容体遺伝子は、人間と同じように同じような認知的、行動的効果を示しています。Ｃａｓｅｙ、Ｓｏｌｉｍａｎｅｔａｌ。 2010））。したがって、脳に対する遺伝子効果も種間で重要な類似性を示す可能性があります。さらに、発達動物モデルは、寿命が短く、環境をより厳密に管理できるという利点があります。

イメージング研究の信頼性を向上させるもう1つの方法は、小から中程度の影響を検出する能力を提供するサンプルサイズを使用することです。最初の報告では、脳機能が遺伝子型に比較的近いため、典型的な行動研究よりも少ない参加者で遺伝子効果を観察できる可能性があることが示唆されています。例えば、Munafo等。（2008）セロトニントランスポーター遺伝子のVNTR多型間の関連性を報告した研究のメタアナリシスを実施した。5-HTTLPRと扁桃体の活性化とイメージング遺伝学研究は約70の参加者の合計サンプルが.8のアルファパワーに対して.05パワーを達成するのに必要であることを提案しました。対立遺伝子が比較的均等に分布していると仮定すると、これはグループあたりおよそ30〜35の参加者をもたらすであろう。同様に、他の研究者らは、各グループの25を超える被験者のサンプルサイズが、適切な信頼性を得るために一般的なfMRI研究に必要であると示唆している。Thirion、Pinel等。 2007）以前のイメージング遺伝学研究の効果の大きさと将来の研究のための理想的なサンプル数を決定するためのメタ分析は、DA遺伝子多型の研究のために保証されています（Munafo、Bowes等。 2005; Barnett、Scoriels等。 2008）ただし、調査結果が無効な研究は一般に公表されていないため、メタアナリシスには偏りがある傾向があることに留意することも重要です。以前の調査結果を再現し、さまざまな多型の影響サイズを正確に評価するには、サンプルサイズを増やす必要があると思われます。

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まとめ/結論

感覚探求の増加と同時に行動を一貫して制御できないことは思春期にも持続し、リスクテイク行動の増加につながる。これらの行動は非生物学的要因によって媒介されるかもしれないが、我々はそれらの結果をよりよく理解するために開発を推進する生物学的メカニズムを特徴付けなければならない。小児期から青年期にかけて、PFCや線条体を含む脳系の発達が長期化していることを示す証拠があります。これらのシステムは、やる気を起こさせる行動をサポートし、精神病理学の出現における脆弱性の一因となる可能性があります。ＰＦＣおよび線条体は、ＤＡの機能によって調節されるそれらの独自の相互接続性を介してインセンティブ駆動行動を支持する。ＤＡの利用可能性およびシグナル伝達は、思春期の間に高められ、そして成人の生存を支持するスキルを獲得するために、適応性のある様式で求める新規性を促進し得る。しかし、思春期の線条体とPFCのDAレベルが誇張されていると、報酬に対する感受性が高まり、衝動的行動の執行規制が悪くなるため、リスクテイク行動に対する脆弱性が増す可能性があります。 DAにおける成熟の変化の一般的なパターンにもかかわらず、思春期の行動には大きな変動性があり、この変動性の根底にある生物学的メカニズムに関する疑問を生み出しています。遺伝子発現は変動の主な原因の1つであり、行動機能および機能不全に現れる複雑な現象を生み出すために細胞レベルおよびシステムレベルの神経プロセスを介して作用する。今日までのイメージング遺伝学研究の大部分は、脳系が寿命を超えて再編成し続けそして遺伝子効果が異なる段階で異なって現れるという証拠が増えているにもかかわらず、成人または個々の年齢層における遺伝子型の違いに焦点を当てている。これらの変化する軌跡の性質を特定することは、年齢層内の静的な違いを測定するよりも脳の研究にとってより有益なものとなるでしょう。限られた発達イメージング遺伝学研究（すなわち（Ｄｕｍｏｎｔｈｅｉｌ、Ｒｏｇｇｅｍａｎｅｔａｌ。 2011は脳機能に対する遺伝子効果の方向が脳システムが再組織化するにつれて発達の間に変わるかもしれないと示唆しました。将来のイメージング遺伝学研究は、理想的には長期的な方法で、開発（および寿命）にわたる遺伝子効果を研究するべきです。これは、思春期におけるリスクテイクの高まりの神経生物学を理解すること、精神病理学の出現に対する脆弱性を認識すること、年齢に応じた治療法を開発すること、そして成人期の行動転帰につながる個々の経路を特定することに大きな意味を持ちうる。

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特徴

動機づけられた行動の根底にある前線条体系は青年期に未熟である
ドーパミン系は思春期にかけて著しい再編成を受ける
イメージング遺伝学は脳機能の変動性の生物学的基礎を研究するために使用できる
イメージング遺伝学は青年期におけるドーパミンの影響を研究するために価値があるかもしれない

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脚注

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