抽象
DevOps Tools Engineer試験のObjective
疫学研究によると、依存性薬物の実験と依存性障害の発症は主に青年期および青年期に集中していることが示されています。 著者は、物質の実験および物質使用障害の獲得のためのより大きな脆弱性の生物学的に重要な期間として思春期の神経発達をサポートする基本的および臨床データを説明します。
方法
著者は、思春期の神経発達を調査する研究に焦点を当てて、動機付け、衝動性、および依存症の根底にある神経回路に関する最近の文献をレビューしました。
結果
思春期の神経発達は、動機付け、衝動性、および嗜癖に関連する脳領域で発生します。 青年期の衝動性および/または移行特性としての新規性の追求は、前頭皮質および皮質下のモノアミン作動性システムの成熟変化によって部分的に説明できます。 これらの発達過程は、成人の役割への適応のための学習意欲を有利に促進する可能性があるが、薬物の中毒作用に対するより大きな脆弱性を与える可能性もある。
結論
インパルス制御に関与する神経回路の発達的変化の調査は、青年期の行動、依存症の脆弱性、および青年期と成人期における依存症の予防に重要な意味を持ちます。
物質使用障害は、米国の医学的罹患率、死亡率、および医療費の主な原因です（1）。 物質の地域的入手可能性と社会的傾向は、特定の物質使用障害の有病率に影響を与えます（2）。 3つの主要な観察結果から、思春期と成人期初期の発達期は、物質使用と物質使用障害の主要な相関関係であり、文化的傾向と物質を超えて機能していることが示唆されています。 第一に、過去20年間にわたる一般集団の研究および代替診断基準の使用により示されるように、青年および若年成人は一般に高齢者よりも実験的使用および物質使用障害の割合が高い3–5）。 第二に、成人で特定された習慣性障害は、最も一般的に思春期または若年成人期に発症します（6, 7）。 たとえば、米国の成人喫煙者のほとんどは、18歳（8）、25歳以降は毎日の喫煙の開始はまれです（9）。 成人アルコール依存症の40％以上が15と19の年齢の間にアルコール依存症に関連する症状を経験し、アルコール依存症のすべての症例の80％が30年齢の前に始まります（10）。 薬物使用障害のある成人における違法薬物使用の開始年齢の中央値は16年で、50と15の年齢の間に始まる症例の18％と、20年齢以降のまれな開始3）。 第三に、物質使用のより早い開始は、複数の物質の使用（および関連する物質使用障害）を含む、より高い嗜癖の重症度および罹患率を予測する（6, 11, 12）。 疫学調査は一般に、年齢を超えて女性被験者よりも男性被験者で物質使用障害の有病率が高いことを示していますが、これらの年齢別の傾向は男性と女性の両方のサブグループで観察され、物質使用障害の発症の性別に依存しない要因の存在を示唆しています（4, 13).
嗜癖障害の発生における2つの重要な変数は、1）薬物摂取の程度/量と2）薬物摂取量が一定の場合の依存症に対する固有の脆弱性です（14, 15）。 これらの要因の一方または両方が青年期に大きいかどうかを理解することは、物質使用障害の発達的発症を説明する上で重要です。 文化、仲間、家族の影響は、薬物の入手可能性と物質の実験に貢献しますが（16）、いくつかの証拠は、思春期の生活に特有の社会文化的側面だけでは薬物摂取量の増加を完全に説明できないことを示唆しています。 合法薬物（アルコールおよびニコチン）のマーケティングおよび入手可能性はアメリカ社会の年齢層全体に広がり、成人のみに法的に制裁されていますが、これらの薬物に関連する物質使用障害の発症は青年期および若年期に集中しており、増加しません加齢とともに累積的に。 ヨーロッパでは、10代の文化的規範と物質に関する社会的制限が米国のものとは異なるため、物質使用障害に関連する発生率と罹患率は、同様に青少年や若年成人に頻繁に発生します（17, 18).
個人内の遺伝的および神経生物学的要因は、実験から中毒性の薬物使用への「切り替え」に必要な薬物暴露のしきい値を下げると考えられています（15）。 成長する臨床証拠は、思春期は違法で法的に制裁された物質の中毒性の高い生物学的脆弱性の期間を表していることを示唆しています。 たとえば、青少年は成人よりも違法薬物使用の急激な進行を示しています（4, 19）。 成人よりも喫煙数が少ないにもかかわらず、思春期の若者は、同様の使用レベルで依存率が高いことを示しています（20）、アルコールの使用率は思春期と成人期を通じて類似していますが、虐待/依存の率は年齢に反比例して変化します（5）。 この記事では、中毒の脆弱性の重要な時期としての思春期の神経発達の基本的および臨床的証拠をレビューします。 衝動性と準最適な意思決定によって一見特徴づけられる行動は、依存症の病態生理に関与する動機付け回路の発達に対応する思春期の規範的特徴として説明されています。 大人の経験についての学習を促進する動機付けの動機を促進する発達イベントは、中毒性の薬物の神経行動効果に対する脆弱性を同時に増加させ、物質使用障害につながる可能性があります。
衝動性と意思決定
物質使用障害の有病率は、統合失調症、主な情動障害、反社会的および境界性人格障害、および病的なギャンブルのある成人で上昇しています（2, 3, 10, 21, 22）。 これらの障害の先行または完全に表現されたバージョンを持つ青年も、物質使用障害を持っている可能性が高くなります（23–25）。 これらの精神疾患および思春期と物質使用障害との関連は、一般的な脳メカニズムがこれらの異なる状況における物質使用障害に対する脆弱性の根底にあることを示唆しています。 これらのメカニズムは、思春期、精神医学、または物質使用障害グループを超える一般的な臨床モチーフまたは行動特性として現れる可能性があります。 障害インパルス制御はそのようなモチーフの1つを表します（23, 26, 27）。 臨床精神医学における他の記述的構成要素と同様に、衝動性の正確な意味と、新規性または感覚探索の特性との関係は議論の余地があります。 評価される特定の脳領域の臨床尺度と機能に応じて、さまざまな衝動性が提案されています（28）。 ここでは、衝動性を、中毒性の薬物、性別、食物、社会的権力（暴力による）、金銭、またはその他のリソースなど、報酬の達成の判断が不十分であることを特徴とする目標指向行動として定式化します（27, 28）。 この定義では、衝動的な行動は一般に不利または有害な結果をもたらします。 目新しさの追求の増加または不十分な意思決定を特徴とする行動は衝動的と見なされる場合があります29).
報酬の動機付けおよび物質使用障害の併存疾患の障害で一般的に特定される精神障害は、衝動性と関連しています（3, 27, 28, 30）。 意思決定を測定する手段は、衝動性を、高リスク/低利益の選択、またはより大きな即時報酬の遅延遅延よりも優先すること（一時的な割引）（31, 32）。 インパルス制御障害、物質使用障害、およびインパルス制御障害および/または物質使用障害の併存疾患を伴う精神医学的診断に関連して、衝動的な反応パターンが特定されています（26, 33）。 思春期にはまだ同様の手段は適用されていませんが、衝動性および/または新規性の探求は一般に、青年期に増加し、年齢とともに減少することが観察されています（34, 35).
衝動性と物質使用障害の関係を理解することは、物質使用障害の病因と思春期を含む特定の臨床状況でのより大きな有病率を理解するために重要であるかもしれません。 物質使用障害と貧弱な衝動制御または意思決定の臨床症候群の概念化は、動機づけ精神病理学の同様の形態を示唆する特徴を共有しています。 インパルス制御が不十分な個人は、長期的に不利な結果を特徴とする行動に従事するという主題の傾向を示します。 同様に、習慣性物質は化学的刺激と脳の動機づけ基質の神経可塑性変化に集合的に関連しており、社会的および職業的結果を犠牲にしてさらなる薬物使用につながる（15）。 衝動性と嗜癖の機能不全動機付けレパートリーの類似の臨床概念化は、動機付け神経回路を含む一般的な神経生物学的メカニズムを反映している可能性があります。
動機づけ基質の神経回路
動機付けの脳システムの解剖学と機能を理解することは、衝動性、物質使用障害のリスク、および思春期の間の対応に関する重要な情報を提供するかもしれません。 動機は、個人および外部環境の内部状態に関する「入力」情報を処理し、行動の「出力」を決定する脳活動として概念化できます（36）。 動機付けは、離散的な刺激に応じて離散的な行動を生成する単純な反射システムとして動作するのではなく、行動を整理して生存を最大化するように設計された高次処理を伴います（37）。 目標指向行動には、複数の変化する内部状態（空腹、性的欲求、痛みなど）と環境条件（リソースや生殖の機会、危険の存在など）に関する情報を統合して、有利な行動応答を生成することが含まれます（31）。 この複雑さを悪化させて、複数の生存目標は同時に重要であるが、空間と時間で独立して達成可能であり、これらの目標の1つ以上を達成するための潜在的に成功する行動戦略が多数存在する可能性があります。 そのため、動機付けの神経回路には、代替の動機付けられたドライブを表すことができ、制定のための適切な動機付けされたドライブを効率的に優先順位付けして選択するメカニズムが必要です（36, 38).
トランスレーショナル神経科学は、これらの理論的考察を裏付ける神経生物学的証拠を生み出し始めています。 進化的適合性への動機付けの重要性は、種全体で保存されている階層的な解剖学的および機能的組織に従って、脳のかなりの部分が関与していることを予測します。 動物と人間の研究は、前頭前野と腹側線条体を含む主要な動機付け回路の存在を示唆しています。37）。 この前部システムは、より広く分布し後方に位置する二次刺激回路によってサポートされており、一次刺激回路に収束する直接軸索投射によって複数のモダリティの感覚「入力」情報を提供します（図1）（39–41）。 たとえば、海馬と扁桃体は、動機付けの刺激に関連するコンテキスト記憶と感情情報を提供します（31, 39, 42, 43）、視床下部および中隔核は、栄養摂取、攻撃性、生殖反応などの原始的または本能的な動機付けられた行動に関連する情報を提供します（44).
最近の発見は、主要な動機付け回路が、やる気のあるドライブまたは代替のやる気のあるドライブの複数の側面をエンコードする発火パターンを生成できるニューロンの集団を含むと特徴づけています（45）。 これらの表現は、前頭前皮質から腹側線条体（腹側淡vent球の側坐核）から視床に戻って皮質に戻る一連の軸索投射の並列ループによって相互接続されたニューロン集団の間で発生します（46, 47）（図1 および 図2）。 皮質-線条体-視床-皮質ループは、前頭前野の特定の小領域（前部帯状回、腹内側、背外側領域など）が線条体内の特定のコンパートメントに投射するため、平行として説明されます。視床と皮質に戻る（48）。 解剖学的および神経生理学的証拠の両方は、線条体の機能的に特定のコンパートメント内のニューロン集団の発火パターンは、特定の前頭前野の小領域の発火パターンと部分的に相関していることを示唆しています（42, 49）。 次に、側坐核と前頭前野の両方の発火パターンは、海馬と扁桃体からのグルタミン酸作動性入力の影響を受け、これらの遠位構造の異常が精神疾患と動機づけ障害の両方を引き起こす可能性があることを示唆しています（50）。 線条体の集団は、運動前および運動皮質および脳幹運動中枢に直接影響するため、その活動は、より直接的に動機づけ状態および行動出力を決定します（39, 44）。 線条体のγ-アミノ酪酸（GABA）作動性抑制ニューロンの密集は、ローカルニューラルネットワークの大容量を示唆する反復的な副次抑制によって通信し、計算のビルディングブロックとして機能する膨大な数の代替発火パターンをエンコードします。複数の非常に精巧なやる気のあるドライブ（39, 47, 51–67).
蓄積された証拠は、代替の動機付けられたドライブのレパートリーをコードする神経回路が、行動行動のための動機付けされたドライブを優先して選択する神経生物学的イベントの影響を受けることを示唆している。 特定の神経基質は、動機づけられたドライブの促進（制定の可能性の増加）または抑制に関連しています。 そのため、衝動性や嗜癖の多様性を含む動機付けレパートリーの乱れは、一般に、一次動機付け回路に不可欠なプロモーションまたは抑制性神経システムの協調不良または異常な機能を反映している可能性があります（41, 52）。 この概念と一致して、神経画像研究は、意思決定の感情的および認知プロセスおよび常習性薬物の薬理作用に共通の皮質下線条体領域および前頭前野を巻き込んでいます（53）。 この仮説をさらに探求するために、昇進および抑制の動機づけ基質を特徴付けるデータを説明し、その後、思春期のこれらの経路内の変化のレビューを行います。
プロモーション動機基板
線条体へのドーパミン放出は、エンコードされた動機付けられたドライブのアクションへの変換に関係する主要な神経調節イベントであり、一般的な「go」信号のように動作します（54）。 腹側線条体（側坐核）および背側線条体（尾状被殻）へのドーパミン放出は、それぞれ、腹側被蓋野および黒質のドーパミンニューロン活動を刺激する皮質およびその他の領域からの興奮性シグナルによって引き起こされます（55, 56）（図1）。 ただし、腹部と背部のセクションは、運動前処理の異なるレベルに関連付けられています。 パーキンソン病の病因で損なわれた背側線条体へのドーパミン放出は、主に具体的な運動活動と習慣的行動の開始と流れに関連しています（57）。 対照的に、側坐核へのドーパミン放出は、動機付け刺激、主観的報酬、運動前認知（思考）、および新しい行動の学習に関連しています（43, 46, 58）。 ドーパミン放出が思考の行動への翻訳に関与する正確な方法は知られていない。 いくつかの研究は、ドーパミン放出が側坐核のニューロン集団の発火パターンに直接影響し、皮質、扁桃体、および海馬からのグルタミン酸作動性入力への応答に影響することを示しています（51, 59）（図2B）。 この発見は、動機づけられたドライブの表現の生成につながる感覚、情動、および文脈の記憶情報が、線条体のドーパミン放出によって制御され、下流のモーターセンターが特定の動機付け情報を受け取り、それに基づいて行動できることを示唆しています（51, 59, 60）。 したがって、前頭前野、扁桃体、または海馬の神経毒性病変は、側坐核におけるドーパミン放出の薬理学的刺激によって引き起こされる行動レパートリーを変化させます（61–63).
さまざまな動機付け刺激が側坐核のドーパミンを増加させることが示されています。 これらには、習慣性薬物（ニコチン、アルコール、コカイン、アンフェタミン、アヘン、大麻を含む）の薬理作用、自然な報酬（食べ物、性別、またはその他のリソース）、報酬関連の刺激と状況（ビデオゲームのプレイ）、およびストレスが含まれますまたは嫌悪刺激（43, 64–67）。 環境への意識は報酬リソースを効率的に獲得するために不可欠であり、未知のものを探求し探求する意欲そのものが強力な主要な動機です（43）。 環境の新規性は、腹側線条体ドーパミン放出を誘発します（68）そして、中毒性の薬物のように、実験動物の運動行動を引き起こします（69）。 予想外の偶発事象または環境刺激の形で提示された新規性は、中毒性のある薬物と組み合わせて特に動機付けられます（70）。 断続的、ランダム、または予期せぬ方法で提供される報酬は、ドーパミン細胞の発火と報酬条件付き行動を維持するために、繰り返し試行されるより大きな能力を持っています（71, 72）。 対照的に、予想された不測の事態の下で実行される多くの十分に学習した動機付けされた行動または習慣は、側坐核ドーパミン放出への依存度が低くなります。 したがって、中毒性の薬物によって媒介されるドーパミン系の直接の薬理学的刺激は、環境の新規性の自然な動機づけをコードする特性と模倣および/または相乗的に作用すると思われる。
ドーパミンの2番目の重要な機能は、側坐核のグルタミン酸作動性求心性活動および側坐核ニューロンの内因性GABA作動性活動とともに、将来の表現の決定とやる気のあるドライブの選択選好を伴います。 報酬関連の学習では、将来の行動は、側坐核ニューロンの神経可塑性の変化による報酬に関連する過去の経験に従って形成されます（73）。 側坐核における薬物誘発ドーパミン放出の繰り返しは、細胞内受容体シグナル伝達経路、遺伝子発現、および細胞構造に関与する細胞タンパク質の変化を誘発します（15）。 側坐核および側坐核に投射する前頭前野のドーパミン伝達は、神経樹状樹の長期増強および形態の変化を含む学習および可塑性のメカニズムに関係している（74–77）。 これらの神経可塑性プロセスは、行動感作の根底にある可能性があり、それにより、報酬コンテキストが繰り返し経験されるにつれて、報酬に関連する動機付けの動機がますます強くなる（78, 79）。 感作は、他のエンコードされた動機付けドライブと比較して、特定のコンテキスト報酬に関連付けられた動機付け優先度の増加として、ますます強迫的になる報酬固有の獲得行動を生成します（78）。 このように、ドーパミン系の活動は、個人の動機付けの駆動力のレパートリーを狭めたり、集中させたりする長期的な機能に役立つ可能性があります。
抑制動機基質
抑制システムの機能または構造の欠陥は、準最適または不適切と思われる動機づけられたドライブの制定に関連しています。 これらの主なものは、セロトニン（5-HT）神経伝達物質システムと動機付け回路の前頭前野コンポーネント（図1）。 脳の5-HT活動の低下の測定値は、外的および自発的な暴力、自殺、発火、病的なギャンブルを含む衝動的な行動に関連しています（80–82）。 動物の5-HTシステムの薬理学的損傷は、報酬関連の学習と動機付けの動機付けにおける衝動的な応答をもたらします（83）。 逆に、プロセロトニン作動薬は、動物と人間の社会的攻撃性と衝動性を減少させます（84, 85）。 これらの発見のメカニズムは完全には詳しく説明されていませんが、腹側被蓋野、側坐核、前頭前野、扁桃体、海馬を含む中脳縫線核から動機づけ回路への5-HT投影が関与しているようです（55, 86).
前頭前野の機能は、長い間インパルス制御に関連付けられてきました。 早くも1848で文書化された、腹内側前頭前野の損傷は、情動不安定、貧弱な意思決定と経営計画、および社会的合図への無関心に関連する広範な動機付け衝動性を引き起こします（87）。 衝動制御の障害は、その後、前頭前野機能の異常な測定を特徴とする多くの神経精神疾患（反社会的人格障害、感情障害、統合失調症、物質使用障害、認知症、外傷性脳損傷）で報告されています（26, 30, 88–90).
前頭前皮質の異常は、薬物使用障害を発症するリスクが高くなり、中毒性の薬物に対する動機付け反応の変化を伴う可能性があります。 臨床研究は、しばしば前頭前野を含む外傷性脳損傷と物質使用障害の併存疾患の増加との関連を示しており、これらの要因のいずれかの発症のみが他のリスクを高めることを示唆しています（91–93）。 非特異的病因の前頭前野の機能的または解剖学的異常も、物質使用障害の集団で一般的に特定されています（94–97）。 これらの臨床的観察に対応して、ラットの前頭前野の病変は、自己投与中のコカインの強化効果を高めることができます（98, 99).
皮質線条体相互作用の調査は、前頭前野の機能障害のメカニズムを示唆しており、物質使用障害の衝動性とより大きなリスクの両方を生み出しています。 前頭前皮質から側坐核および腹側被蓋野への興奮性グルタミン酸作動性投射は、側坐核のドーパミン放出、ニューロン発火、および神経形成プロセスに影響を与えます（39, 100, 101）。 これらの解剖学的および機能的なリンケージは、前頭前野が側坐核における神経アンサンブル発火のパターンに影響を与えることにより、動機づけ駆動の表現、実行、および阻害に関与していることを示唆しています。 前頭前野または側坐核への入力の侵害により、1）側坐核の動機付け駆動オプションのさまざまな表現、2）が変化し、ドーパミン流入によって提供される「go」信号に対する側坐核ニューロン集団全体の応答パターンが変化する、特定のやる気のあるドライブが成立する可能性が高くなり、および/または3）側坐核の神経可塑性プロセスが損なわれ、通常、以前の経験では不適切と思われるやる気のあるドライブの強度が低下します。 特定の病理に関係なく、前頭前野の機能が低いと、臨床的に衝動的と見なされる不適切なやる気のあるドライブを実行する可能性が高くなる可能性があります。 同様に、前頭前野の機能障害は、1）薬物のプロドパミン効果および/または2によって提供される直接エンコードされた報酬への優先的な動機付け応答、動機付け感作および薬物強制探索への切り替えの基礎となる薬物の神経適応効果の未確認の進行をもたらす可能性があります102, 103）。 このように、強力なプロモーション動機システム活動の設定における抑制動機システムの相対的な障害は、一般的に衝動性と物質使用障害のリスクを増加させるでしょう。 これらの状態につながる思春期中の神経発達の変化は、中毒の脆弱性を高める可能性があります。
青年期における動機付け神経回路の成熟
思春期に深刻な精神生理学的変化が起こります。 思春期の若者は、ますます大人のような認知的および感情的なスタイルを獲得します（104, 105）そして、大人の環境刺激によってますますやる気になります（106）。 子どもの頃、遊ぶ動機は大人の経験についての参加型でない学習を促進します。これは有害な結果を最小限に抑えるプロセスです（43）。 青年期では、意思決定の指針となる文脈的経験的知識の恩恵を受けることなく、遊びへの動機付けが新しい大人の経験への参加に進みます（107）。 大人の観点から見ると、斬新な思春期の行動は判断力が弱く衝動的に見えるかもしれません34, 35).
プロモーション動機基板
青年期の主要な動機付け回路の発達的変化は、新規性を求める行動を促進し、インセンティブ動機付けプロセスを増強する可能性があります。 中枢ドーパミン機能を含む神経精神障害は、この概念と一致する発達パターンに従っています。 ドーパミン活性をブロックすることで治療されるチック障害は、小児期後期および青年期初期に最も一般的であり、成人期に寛解する傾向があります（108）。 対照的に、ドーパミン機能の低下を伴うパーキンソン病の発生率は、年齢が上がるにつれて増加します（57）。 これらの観察結果が一般的な発達テーマを反映していることは、ドーパミン系の機能が関与する思春期前後の行動の違いを示す動物研究によって裏付けられています109）。 思春期前後のラットは、新しいオープンフィールドで探索行動の強化を示し、若年および高齢のラットよりも社会的遊びに従事します（110）。 思春期前後のラットは、プロドパミン作動薬に対する運動性低反応性とドーパミン遮断に対する過敏性を示し、ドーパミン系が薬理学的チャレンジ前の機能的天井により近いベースラインで作動することを示唆している（110）。 思春期前後のマウスは、成体マウスよりも新しい環境に対するベースラインの好みが大きいことを示しています（111）。 アンフェタミン治療では、成人は目新しさの好みの増加を示し、青年期は減少を示し、代わりに以前にアンフェタミンの送達と組み合わせられていた使い慣れた環境を好む111）。 思春期前後のラットは、成体ラットよりも精神刺激薬の反復投与後に行動感作と線条体ドーパミン放出が大きくなる（112, 113）。 一緒に、これらの調査結果は、思春期の実験と中毒性の薬物への脆弱性がドーパミン系の活動と感作の発達の違いを含むことを示唆しています。
動機づけドーパミンシステムと抑制性5-HTシステムの成熟の違いは、思春期の新規性の探求/衝動性に寄与する可能性があります。 ドーパミンおよび5-HT代謝物のCSF濃度は、小児期に低下し、16年齢までに成人に近いレベルまで低下します（114）。 ただし、ドーパミン代謝物ホモバニリン酸と5-HT代謝物5-ヒドロキシインドール-酢酸の比率は増加しており、ドーパミンの5-HT代謝回転に対する割合が高いことを示唆しています（114）。 サルでは、ドーパミン軸索入力の密度が約3倍になると、6ヶ月の年齢の成人レベルの半分から成人後期（2年）までに、前頭前皮質のドーパミンを含むシナプス前終末の密度が増加します。 5-HT（115）。 対照的に、前頭前皮質ニューロンの5-HT生産サイトは、生後2週目までに成人レベルに達します（115）。 一緒に、これらの発見は、思春期は抑制性5-HTシステムよりも動機づけドーパミンシステムでのより大きな活動によって特徴付けられることを示します。
二次的な動機付け回路に影響を与える思春期のホルモンの変化は、ドーパミン系の動機付け機能にも寄与する可能性があります。 深部の神経形成作用を媒介する性ステロイド受容体は、海馬と視床下部で高度に発現しています（116, 117）。 思春期中の神経可塑性の修正は、これらの構造の文脈的動機付け刺激の表現を変更し、主要な動機付け回路で表される動機付け駆動の性質を変える可能性があります（118, 119）。 たとえば、性ホルモンの急増は、性的動機付けの向上、新しい性的および社会的刺激に対する感受性、性的競争、および青年期の攻撃性（43, 120, 121).
海馬の機能は、新規性指向の行動における性ホルモン関連の変化にとって重要である可能性があります。 皮質との幅広い接続性により、海馬は、環境の目新しさを検出するために、即時の環境コンテキストと過去の記憶を比較します（122）。 結果として得られる情報は、振幅の海馬調節または側坐核へのドーパミン放出の影響によって、または側坐核の神経活動に対する直接的な影響によって（51, 123, 124）。 この概念は、海馬の損傷が側坐核への定量的なドーパミン放出と新規環境に対する行動反応を変化させることを示す解剖学的および生理学的データと一致しています（69）。 一緒に、これらのデータは、生活の特定の段階（小児期、青年期、成人期）のホルモン条件が、発達段階に最も適応する行動を方向付けるための動機づけドーパミンシステムに影響を与える可能性があるメカニズムを示唆しています。
抑制動機基質
プロモーション動機基板の変化は、前頭前野の発達イベントと同時に発生します。 青年期では、前頭前野はインパルスを抑制する能力を含むさまざまな認知機能をまだ最大化していない。 ワーキングメモリー、複雑な問題解決、抽象的思考、持続的論理的思考など、前頭前野の機能の測定値は、青年期に著しく向上します（104, 105, 125）。 精神運動反応を抑制する能力は小児期を通じて改善されますが、思春期後期にピークに達します（126）、思春期の衝動性のより直接的な測定（例えば、意思決定）は、ほとんど未踏のままです。
脳の解剖学および機能の変化は、認知機能の変化に一時的に対応します。 青年期を通じて、皮質活動のEEG測定値の変化と感覚刺激に対する反応が観察されます（104, 127）。 年齢6から12まで、脳容積に対する側脳室の比率は一定のままです。 その後、年齢が12から18（128）。 年齢4から17まで、前頭皮質の白質密度の漸進的な増加があります。これは、おそらくニューロンの神経鞘形成と軸索の直径の増加によるもので、活動電位の伝播効率の向上に寄与しています（129）。 神経可塑性と情報処理の変化を反映した脳代謝の変化も観察されます。 全体的に、脳はエネルギー使用量を増加させ、2年齢までに成人レベルに一致し、9年齢までに成人レベルの2倍に増加し、思春期の終わりまでに成人レベルまで低下します（130, 131）。 皮質下領域と比較して、皮質領域は、代謝速度の同様であるがより顕著な時間的変動を受け、後からこれらの変化を示し、前頭皮質領域が最後に移行する（131).
樹状突起、シナプス、および髄鞘形成の密度、神経細胞膜合成の速度、および成人の認知スタイルの出現によって示されるように、前頭前皮質の発達の全体的な変化は、神経可塑性の変化と平行しています129, 132–134）。 前頭および他の皮質領域の代謝活動の低下は、シナプスの剪定を反映している可能性があります。これにより、経験の蓄積に関する情報を効率的に送信しないエネルギー消費の神経接続が減少します。 人間の前頭前野では、主要な軸索受容ゾーンのシナプス密度が17×10に増加します8 ミリメートルあたり3 1と5の年齢の間で、11×10の成人レベルまで減少8 ミリメートルあたり3 思春期後期（135）。 青年期前後のサルにおけるシナプスの剪定は、情報処理に対する特定の効果を示す皮質の微細構造の構成要素で発生します（134）。 前頭前野のシナプスの減少は、遠くの連合皮質からではなく、局所皮質領域から発生する軸索の減少が大きく、高度に処理されたマルチモーダル情報に対する局所前頭前野回路の依存度の相対的な増加を反映するために提案されています（125）。 この機能により、トップダウン処理が可能になる場合があります。これにより、遠くの構造に保存された過去の経験のより大きく、より洗練されたレパートリーが、より大きな計算の影響を持ちます（134）。 思春期前後のシナプスの剪定は、興奮性入力と抑制性入力の両方を減少させます（136）。 これらの相殺された減少は、皮質ニューロンの発火パターンの安定性を高める可能性があります（137）そして、前頭前皮質ニューロンの集団が持続的に協調して発火する能力を高めます（134, 138）、増加する情報量の短期保存を促進します。 この考えと一致して、思春期のサルの作業記憶性能の改善は、タスクの遅延期間中に持続的な活動を示す前頭前皮質ニューロンの割合と正に対応します（139).
ニューラルネットワークシミュレーションは、小児期の皮質相互接続性の増加とそれに続く青年期の成人レベルの低下が、神経可塑性変化の割合の減少に対応する学習能力の最適化を反映していることを示唆しています（125, 140）。 これらのプロセスは、新しい情報を学習する能力と、以前に学習した情報を使用して詳述する能力とのトレードオフを決定します（140）。 情報の蓄積はニューラルネットワーク内の接続に保存されるため、学習率、またはシナプス接続の数で表される神経可塑性の能力は減少するはずであり、その結果、以前に学習した情報の損失を防ぐように動作するシステム（140）。 シナプスの剪定および前頭前野における他の発達プロセスは、新しい大人の経験へのより大きな動機付けの駆動に付随して、環境のますます洗練された認知的および知覚的理解の思春期の獲得を促進するために組み合わせて働くかもしれない。 したがって、前頭前皮質の成熟は、新しい大人のような体験に参加する動機づけの動機によって促進され、最終的にはより適切な意思決定の制定を導く経験ベースの動機付けにつながります。
結論
思春期の神経発達は、未熟な抑制性基質の設定におけるプロモーション動機基質の比較的大きな影響を特徴とする脳組織と機能の変化を伴います。 未熟な抑制制御システムと相まって、新しい経験に対するより大きな動機づけの動機は、衝動的な行動の実行および中毒性の薬物の実験および乱用の使用を含む危険な行動の素因となり得る。 同様に、一般的に物質使用障害と併存する精神疾患は、しばしば動機づけ神経回路の慢性的に不十分な抑制および/または活動亢進の促進機構を反映する推定上の衝動調節不全を伴う。 通常の青年期では、動機付けの神経回路はこれらの状態に似た移行期を経ます。 ドーパミン系に対する中毒性薬物の直接的な薬理的動機付け効果は、これらの発達エポック中に加速され、依存症の根底にある神経変化の進行または永続性を強化する可能性があります。
このモデルの主な意味は、物質使用障害が神経発達障害を構成するということです。 そのため、青少年や若い成人を対象とした研究と治療は、物質使用障害のあるすべての年齢層に利益をもたらす可能性があります。 思春期の神経発達（皮質下ドーパミンと前頭前野と他の関連する基質を含む）を受けている動機付け神経回路の特定のコンポーネントのさらなる特性評価は、物質使用障害に対する脆弱性の性別または精神疾患関連の違いに関与する別個のメカニズムを明らかにするかもしれません。 動機付け神経回路の発達と物質使用障害のリスクに対する小児および青年の精神薬理学の実践の影響は、事実上未調査である。 限られたデータが存在し、情報の大半は注意欠陥多動性障害に対する精神刺激薬の使用の報告から導き出されています。 調査結果は、特定の診断グループまたはサブグループでの物質使用障害に対する保護効果を示唆しており、他のグループではおそらくないか有害な影響を示しています（141–144).
このモデルの提案されたメカニズムと影響をテストするには、追加の調査が必要です。 衝動性と、思春期および/または精神障害を含む臨床状況全体での物質使用障害のリスクとの関連性の証拠は強いが、ほとんど相関関係がある。 提案された因果関係を直接調べるには、さまざまなアプローチによる調整された研究が必要です。 薬物の自己投与における衝動性および嗜癖行動の動物モデルは、横断的アプローチと縦断的アプローチの両方で被験者内でテストする必要があります。 衝動性と嗜癖の両方の素因となる動機付け回路の一般的でユニークな側面を識別するために、これらのモデルに遺伝的、分子的、神経化学的、神経生理学的方法を適用する必要があります。 単一モードの生物学的調査では簡単に研究できない神経系レベルの現象を調べるには、複数行の生物学データを組み込んだ主要な動機付け回路の神経計算シミュレーションが必要になる場合があります。
若い成人期にも頻繁に現れる精神疾患の衝動性と物質使用障害のリスクを一般的にもたらす脳メカニズムの提案された存在を考えると、物質使用障害に対する青年期の脆弱性1）が成人の初期症状をどの程度反映しているかは未定です物質使用障害および/または2のリスクを高める精神医学的症候群は、すべての思春期のサブグループ全体でリスクが高いことを示しています。 おそらく両方の選択肢が発生し、すべての青少年で物質使用障害に対する脆弱性が高まりますが、精神医学的に損なわれた若者ではより大きくなります。 このような解釈は、特定のレベルの中毒の脆弱性を生成するために、脳機能の一時的な発達変化と連携して機能する個々に固有の遺伝的および環境的リスクと保護因子の存在と一致します。 これらの可能性の相対的な寄与を評価する際、思春期前後の薬物曝露の代替スケジュールを用いた、異なる発達段階の被験者における物質使用障害の動物モデリングは、精神疾患および物質の被験者内動物モデルの使用を含む重要です。障害を使用します。 縦断的臨床研究、特に衝動性と意思決定の客観的尺度を採用し、遺伝的および機能的な神経画像技術を使用する研究は、健康な精神疾患の若者の年齢層全体の中毒の脆弱性を理解する上で大きな価値があります（31）。 物質使用障害に対する脆弱性が高まっている思春期のサブグループの特定、エビデンスに基づいた予防戦略の開発、薬物療法および心理社会的治療の洗練は、物質使用障害の社会への大きな影響を減らすために追求する重要な分野です。
謝辞
退役軍人局特別神経科学研究フェローシップ助成金および統合失調症とうつ病研究のための全米同盟（若手研究者賞）、国立薬物乱用研究所（DA-11717、DA-00167）、米国精神医学会（DA -00366）、および責任あるゲーミングのための国立センター。
著者は、原稿に対するコメントを寄せてくれたGeorge Heningerに感謝します。
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