抽象
DevOps Tools Engineer試験のObjective
疫学研究によると、依存性薬物の実験と依存性障害の発症は主に青年期および青年期に集中していることが示されています。 著者は、物質の実験および物質使用障害の獲得のためのより大きな脆弱性の生物学的に重要な期間として思春期の神経発達をサポートする基本的および臨床データを説明します。
方法
著者は、思春期の神経発達を調査する研究に焦点を当てて、動機付け、衝動性、および依存症の根底にある神経回路に関する最近の文献をレビューしました。
結果
思春期の神経発達は、動機付け、衝動性、および嗜癖に関連する脳領域で発生します。 青年期の衝動性および/または移行特性としての新規性の追求は、前頭皮質および皮質下のモノアミン作動性システムの成熟変化によって部分的に説明できます。 これらの発達過程は、成人の役割への適応のための学習意欲を有利に促進する可能性があるが、薬物の中毒作用に対するより大きな脆弱性を与える可能性もある。
結論
インパルス制御に関与する神経回路の発達的変化の調査は、青年期の行動、依存症の脆弱性、および青年期と成人期における依存症の予防に重要な意味を持ちます。
物質使用障害は、米国の医学的罹患率、死亡率、および医療費の主な原因です（1）。 物質の地域的入手可能性と社会的傾向は、特定の物質使用障害の有病率に影響を与えます（2）。 3つの主要な観察結果から、思春期と成人期初期の発達期は、物質使用と物質使用障害の主要な相関関係であり、文化的傾向と物質を超えて機能していることが示唆されています。 第一に、過去20年間にわたる一般集団の研究および代替診断基準の使用により示されるように、青年および若年成人は一般に高齢者よりも実験的使用および物質使用障害の割合が高い3–5）。 第二に、成人で特定された習慣性障害は、最も一般的に思春期または若年成人期に発症します（6, 7）。 たとえば、米国の成人喫煙者のほとんどは、18歳（8）、25歳以降は毎日の喫煙の開始はまれです（9）。 成人アルコール依存症の40％以上が15と19の年齢の間にアルコール依存症に関連する症状を経験し、アルコール依存症のすべての症例の80％が30年齢の前に始まります（10）。 薬物使用障害のある成人における違法薬物使用の開始年齢の中央値は16年で、50と15の年齢の間に始まる症例の18％と、20年齢以降のまれな開始3）。 第三に、物質使用のより早い開始は、複数の物質の使用（および関連する物質使用障害）を含む、より高い嗜癖の重症度および罹患率を予測する（6, 11, 12）。 疫学調査は一般に、年齢を超えて女性被験者よりも男性被験者で物質使用障害の有病率が高いことを示していますが、これらの年齢別の傾向は男性と女性の両方のサブグループで観察され、物質使用障害の発症の性別に依存しない要因の存在を示唆しています（4, 13).
薬物依存障害の発生における 2 つの重要な変数は、1) 薬物摂取の程度/量と 2) 一定量の薬物摂取に対する依存への固有の脆弱性 (14、15) です。これらの要因の 1 つまたは両方が青年期に大きいかどうかを理解することは、物質使用障害の発達的発症を説明する上で重要です。文化、仲間、家族の影響が薬物の入手可能性と物質実験に寄与していますが ( 16 )、いくつかの証拠は、青年期特有の社会文化的側面だけでは薬物摂取量の増加を完全に説明できないことを示唆しています。合法薬物 (アルコールとニコチン) のマーケティングと入手可能性はアメリカ社会のあらゆる年齢層に普及しており、成人にのみ法的に認可されていますが、これらの薬物に関連する物質使用障害の発症は青年期と若年成人期に集中しており、年齢の上昇とともに累積的に増加するわけではありません。ヨーロッパでは、薬物に関する十代の文化規範や社会的な制約が米国とは異なるものの、薬物使用障害に関連する発生率と罹患率は同様に青少年や若年成人に頻繁に発生している（17、18）。
個人の遺伝的および神経生物学的要因は、実験的な薬物使用から依存性薬物使用への「スイッチ」を作動させるのに必要な薬物曝露の閾値を低下させると考えられている（15） 。増え続ける臨床的証拠は、青年期が違法および合法的に認可された物質の依存性特性に対する生物学的脆弱性が高まる時期であることを示唆している。例えば、青年は成人よりも違法薬物使用の進行が急激である（4、19）。青年は成人よりも喫煙本数は少ないものの、同程度の使用量で依存率が高く（20）、アルコール使用率は青年期と成人期を通じて類似しているが、乱用/依存率は年齢に反比例する（5）。本稿では、青年期の神経発達が依存症に対する脆弱性の重要な時期であるという基礎的および臨床的証拠を概説する。衝動性や最適とは言えない意思決定によって特徴づけられる行動は、依存症の病態生理に関わる動機付け回路の発達に対応する青年期の規範的特性として説明される。成人期の経験について学ぶことを促す動機付けの原動力となる発達上の出来事は、同時に依存性薬物の神経行動学的影響に対する脆弱性を高め、物質使用障害につながる可能性がある。
衝動性と意思決定
統合失調症、主要気分障害、反社会性パーソナリティ障害、境界性パーソナリティ障害、病的ギャンブルの成人では、物質使用障害の有病率が高い（2、3、10、21、22 ）。これらの障害の前駆症状または完全な症状を呈する青年も、物質使用障害を発症する可能性が高い（23～25 ）。これらの精神疾患と青年期が物質使用障害と関連していることから、これらの異なる状況における物質使用障害への脆弱性の根底には、共通の脳メカニズムが存在する可能性が示唆される。これらのメカニズムは、青年期、精神疾患、物質使用障害のグループを超越する一般的な臨床的モチーフまたは行動特性として現れる可能性がある。衝動制御障害は、そのようなモチーフの1つである（23、26、27 ）。臨床精神医学における他の記述的構成概念と同様に、衝動性の正確な意味と、それが新規性や感覚追求の特性とどのように関連しているかについては議論の余地がある。衝動性には、臨床的測定法や評価対象となる特定の脳領域の機能に応じて、さまざまな種類が提唱されている（28）。ここでは、衝動性を、中毒性のある薬物、セックス、食べ物、社会的権力（暴力による）、お金、その他の資源などの報酬を得る際の判断力の乏しさを特徴とする目標指向行動として定式化する（27、28）。この定義によれば、衝動的な行動は一般的に不利または有害な結果につながる。目新しさを求める傾向の増大や意思決定能力の乏しさを特徴とする行動は、衝動的であると考えられる（ 29 ）。
報酬動機の障害や物質使用障害の併存症と関連付けられることが多い精神疾患は、衝動性と関連している（3、27、28、30）。意思決定を測定するツールでは、衝動性を、高リスク/低利益の選択、または遅延報酬が大きいよりも即時報酬が少ないことを好む傾向（時間割引）として特定している（31、32 ） 。衝動的な反応パターンは、衝動制御障害、物質使用障害、および衝動制御障害や物質使用障害の併存症を伴う精神疾患の診断と関連して特定されている（26、33 ）。同様のツールはまだ青年には適用されていないが、衝動性や新規性追求は一般的に青年期に増加し、年齢とともに減少することが観察されている（ 34、35 ）。
衝動性と物質使用障害の関係を理解することは、物質使用障害の病因や、青年期を含む特定の臨床状況におけるその有病率の高さを理解する上で重要となる可能性がある。物質使用障害と衝動制御や意思決定能力の低さという臨床症候群の概念化は、動機づけの精神病理の類似した形態を示唆する特徴を共有している。衝動制御能力の低い人は、長期的に不利な結果をもたらす行動に関与する傾向がテーマとして見られる。同様に、依存性物質は、脳の動機づけ基質における化学的刺激と神経可塑性の変化と総じて関連しており、社会的および職業的成果を犠牲にしてさらなる薬物使用につながる（15）。機能不全の動機づけレパートリーという観点からの衝動性と依存症の類似した臨床概念化は、動機づけ神経回路に関わる共通の神経生物学的メカニズムを反映している可能性がある。
動機づけ基質の神経回路
動機づけ脳システムの解剖学的構造と機能を理解することで、衝動性、物質使用障害のリスク、および青年期との対応関係に関する重要な情報が得られる可能性がある。動機づけは、個人の内部状態と外部環境に関する「入力」情報を処理し、行動の「出力」を決定する脳活動として概念化できる（36）。動機づけは、離散的な刺激に反応して離散的な行動を生み出す単純な反射システムとして機能するのではなく、生存を最大化するように行動を組織化するように設計された高次の処理を伴う（37）。目標指向行動は、複数の変化する内部状態（空腹、性的欲求、または痛みなど）と環境条件（資源や生殖の機会、危険の存在など）に関する情報を統合して、有利な行動反応を生み出すことを伴う（31）。この複雑さをさらに増すのは、複数の生存目標が同時に重要であるが、空間的にも時間的にも独立して達成可能であり、これらの目標の1つ以上を達成するための潜在的に成功する行動戦略が多数存在する可能性があることである。したがって、動機付け神経回路には、代替的な動機付けの欲求を表現し、実行に適した動機付けの欲求を効率的に優先順位付けして選択できるメカニズムが含まれているはずです（ 36、38 ）。
翻訳神経科学は、これらの理論的考察を裏付ける神経生物学的証拠を生み出し始めている。進化の適応度に対する動機付けの重要性は、種を超えて保存されている階層的な解剖学的および機能的組織に従って、脳の相当部分が関与していると予測される。動物とヒトの研究は、前頭前皮質と腹側線条体を含む主要な動機付け回路の存在を示唆しており、これは運動「出力」構造に直接アクセスして影響を与える（37）。この前部システムは、より広く分布し、後方に位置する二次的な動機付け回路によって支えられており、一次動機付け回路に収束する直接的な軸索投射によって、複数の様式の感覚「入力」情報を提供する（図1）（39～41）。例えば、海馬と扁桃体は動機付け刺激に関連する文脈記憶と情動情報を提供し（31、39、42、43 ）、一方、視床下部と中隔核は栄養摂取、攻撃性、生殖反応などの原始的または本能的な動機付け行動に関連する情報を提供する（44 ）。
最近の発見は、主要な動機付け回路が、やる気のあるドライブまたは代替のやる気のあるドライブの複数の側面をエンコードする発火パターンを生成できるニューロンの集団を含むと特徴づけています（45）。 これらの表現は、前頭前皮質から腹側線条体（腹側淡vent球の側坐核）から視床に戻って皮質に戻る一連の軸索投射の並列ループによって相互接続されたニューロン集団の間で発生します（46, 47）（図1 (NAIST) と 図2）。 皮質-線条体-視床-皮質ループは、前頭前野の特定の小領域（前部帯状回、腹内側、背外側領域など）が線条体内の特定のコンパートメントに投射するため、平行として説明されます。視床と皮質に戻る（48）。 解剖学的および神経生理学的証拠の両方は、線条体の機能的に特定のコンパートメント内のニューロン集団の発火パターンは、特定の前頭前野の小領域の発火パターンと部分的に相関していることを示唆しています（42, 49）。 次に、側坐核と前頭前野の両方の発火パターンは、海馬と扁桃体からのグルタミン酸作動性入力の影響を受け、これらの遠位構造の異常が精神疾患と動機づけ障害の両方を引き起こす可能性があることを示唆しています（50）。 線条体の集団は、運動前および運動皮質および脳幹運動中枢に直接影響するため、その活動は、より直接的に動機づけ状態および行動出力を決定します（39, 44）。 線条体のγ-アミノ酪酸（GABA）作動性抑制ニューロンの密集は、ローカルニューラルネットワークの大容量を示唆する反復的な副次抑制によって通信し、計算のビルディングブロックとして機能する膨大な数の代替発火パターンをエンコードします。複数の非常に精巧なやる気のあるドライブ（39, 47, 51–67).
蓄積された証拠は、代替動機づけのレパートリーを符号化する神経回路が、行動行動のために動機づけられた欲求を優先し選択する神経生物学的イベントの影響を受けることを示唆している。特定の神経基質は、動機づけられた欲求を促進（実行の可能性を高める）または抑制することに関連付けられている。衝動性や依存症の多様性を含む動機づけレパートリーの障害は、一般的に、主要な動機づけ回路に不可欠な促進的または抑制的神経系の協調性の低下または機能異常を反映している可能性がある（41、52）。この考えと一致して、神経画像研究は、意思決定の情動的および認知的プロセスと依存性薬物の薬理作用に、共通の皮質下線条体領域と前頭前皮質が関与していることを示している（53）。この仮説をさらに探求するために、促進的および抑制的動機づけ基質を特徴付けるデータについて説明し、続いて、青年期におけるこれらの経路内の変化を概説する。
プロモーション動機基板
線条体へのドーパミン放出は、エンコードされた動機付けられたドライブのアクションへの変換に関係する主要な神経調節イベントであり、一般的な「go」信号のように動作します（54）。 腹側線条体（側坐核）および背側線条体（尾状被殻）へのドーパミン放出は、それぞれ、腹側被蓋野および黒質のドーパミンニューロン活動を刺激する皮質およびその他の領域からの興奮性シグナルによって引き起こされます（55, 56）（図1）。 ただし、腹部と背部のセクションは、運動前処理の異なるレベルに関連付けられています。 パーキンソン病の病因で損なわれた背側線条体へのドーパミン放出は、主に具体的な運動活動と習慣的行動の開始と流れに関連しています（57）。 対照的に、側坐核へのドーパミン放出は、動機付け刺激、主観的報酬、運動前認知（思考）、および新しい行動の学習に関連しています（43, 46, 58）。 ドーパミン放出が思考の行動への翻訳に関与する正確な方法は知られていない。 いくつかの研究は、ドーパミン放出が側坐核のニューロン集団の発火パターンに直接影響し、皮質、扁桃体、および海馬からのグルタミン酸作動性入力への応答に影響することを示しています（51, 59）（図2B）。 この発見は、動機づけられたドライブの表現の生成につながる感覚、情動、および文脈の記憶情報が、線条体のドーパミン放出によって制御され、下流のモーターセンターが特定の動機付け情報を受け取り、それに基づいて行動できることを示唆しています（51, 59, 60）。 したがって、前頭前野、扁桃体、または海馬の神経毒性病変は、側坐核におけるドーパミン放出の薬理学的刺激によって引き起こされる行動レパートリーを変化させます（61–63).
さまざまな動機付け刺激が側坐核のドーパミンを増加させることが示されている。これらには、依存性薬物（ニコチン、アルコール、コカイン、アンフェタミン、オピオイド、大麻など）の薬理作用、自然な報酬（食物、セックス、その他の資源）、報酬関連の刺激と状況（ビデオゲーム）、ストレスや嫌悪刺激（43、64～67 ）が含まれる。環境認識は報酬資源の効率的な獲得に不可欠であり、未知のものを探し求める衝動自体が強力な一次的動機である（43）。環境の目新しさは腹側線条体のドーパミン放出を誘発し（68）、依存性薬物と同様に、実験動物の運動行動を引き起こす（69）。予測不可能な偶発事象や環境刺激の形で提示される目新しさは、依存性薬物と組み合わせると特に動機付けとなる（70）。断続的、ランダム、または予期せぬ方法で与えられる報酬は、繰り返し試行することでドーパミン細胞の発火と報酬条件付け行動を維持する能力が高くなります（71、72 ） 。対照的に、よく学習された動機付け行動や習慣の多くは、予想される偶発性の下で実行されると、側坐核のドーパミン放出への依存度が低くなります。したがって、依存性薬物によって媒介されるドーパミン系の直接的な薬理学的刺激は、環境の目新しさの自然な動機付け符号化特性を模倣したり、相乗的に作用したりするようです。
ドーパミンの2番目の重要な機能は、側坐核のグルタミン酸作動性求心性活動と側坐核ニューロンの内在性GABA作動性活動とともに、動機づけられた欲求の将来の表象と選択の好みを決定することです。報酬関連学習では、将来の行動は、側坐核ニューロンの神経可塑性変化によって、報酬に関連する過去の経験に従って形成されます（73）。薬物によって誘発される側坐核のドーパミンの反復放出は、細胞内受容体シグナル伝達経路、遺伝子発現、および細胞構造に関与する細胞タンパク質の変化を誘発します（15）。側坐核および側坐核に投射する前頭前皮質領域におけるドーパミン伝達は、長期増強の変化や神経樹状突起の形態変化など、学習と可塑性のメカニズムに関与していると考えられている（74～77）。これらの神経可塑性プロセスは、行動感作の根底にある可能性があり、報酬に関連する動機付けの欲求は、その報酬の文脈が繰り返し経験されるにつれてますます強くなる（78、79 ）。感作は、他の符号化された動機付けの欲求と比較して、特定の文脈報酬に関連する動機付けの優先順位が増加することによって、報酬特異的な獲得行動を生み出し、それがますます強迫的になる（78）。このように、ドーパミン系の活動は、個人の動機付けの欲求のレパートリーを狭めたり集中させたりする長期的な機能を果たす可能性がある。
抑制動機基質
抑制系の機能または構造の欠陥は、最適でないまたは不適切とみなされる動機づけられた衝動の実行と関連しています。これらの主なものは、セロトニン（5-HT）神経伝達物質系と動機づけ回路の前頭前皮質の構成要素です（図 1）。脳内の 5-HT 活動の低下の尺度は、外向きおよび自己に向けられた暴力、自殺、放火、病的ギャンブルなどの衝動的な行動と関連しています（80～82 ）。動物の 5-HT 系を薬理学的に損傷すると、報酬関連学習とインセンティブ動機づけにおいて衝動的な反応が生じます（83 ）。逆に、プロセロトニン作動薬は、動物と人間の社会的攻撃性と衝動性を低下させます（84、85）。これらの発見のメカニズムは完全に解明されていませんが、中脳縫線核から腹側被蓋野、側坐核、前頭前皮質、扁桃体、海馬などの動機付け回路への5-HT投射が関与しているようです（ 55、86 ）。
前頭前野の機能は、長い間衝動制御と関連付けられてきた。1848年にはすでに記録されているように、腹内側前頭前野の損傷は、情動不安定、意思決定と実行計画の不良、社会的合図への無関心に関連する広範な動機づけ衝動性を引き起こす（87）。その後、前頭前野機能の異常な測定値によって特徴付けられる多数の神経精神疾患（反社会性パーソナリティ障害、情動障害、統合失調症、物質使用障害、認知症、外傷性脳損傷など）で衝動制御の障害が報告されている（26、30、88 ～ 90 ）。
前頭前皮質の異常は、薬物乱用障害の発症リスクの増加と関連しており、依存性薬物に対する動機づけ反応の変化が関与している可能性がある。臨床研究では、前頭前皮質が関与することが多い外傷性脳損傷と薬物乱用障害の併存率の増加との関連が示されており、これらの要因のいずれかが単独で発症すると、もう一方のリスクが増加することを示唆している（91～93）。非特異的な病因による前頭前皮質の機能的または解剖学的異常も、薬物乱用障害のある集団でよく確認されている（94～97 ）。これらの臨床観察に対応して、ラットの前頭前皮質病変は、自己投与中のコカインの強化効果を増強することができる（98、99）。
皮質線条体相互作用の研究は、衝動性と物質使用障害のリスク増加の両方を生み出す前頭前皮質の機能不全のメカニズムを示唆している。前頭前皮質から側坐核および腹側被蓋野への興奮性グルタミン酸作動性投射は、側坐核におけるドーパミン放出、神経発火、および神経可塑性プロセスに影響を与える（39、100、101 ） 。これらの解剖学的および機能的リンクは、前頭前皮質が側坐核における神経アンサンブル発火パターンに影響を与えることにより、動機付けの表象、実行、および抑制に関与していることを示唆している。前頭前皮質の機能障害、あるいは側坐核への前頭前皮質からの入力障害は、1) 側坐核における動機づけの選択肢の表現の多様性を変化させ、2) ドーパミン流入によって提供される「ゴー」信号に対する側坐核ニューロン群全体の反応パターンを変化させ、特定の動機づけられた行動の実行確率を高め、および／または 3) 過去の経験から不適切と判断された動機づけられた行動の強度を通常低下させる側坐核の神経可塑性プロセスを阻害する可能性がある。前頭前皮質の機能低下は、特定の病理に関わらず、臨床的に衝動的とみなされる不適切な動機づけられた行動を実行する確率を高める可能性がある。同様に、前頭前皮質の機能不全は、1) 薬物のプロドーパミン効果によって直接的に符号化された報酬に対する優先的な動機づけ反応、および/または 2) 動機づけ感作の根底にある薬物の神経適応効果の制御されない進行と強迫的な薬物探索への移行をもたらす可能性がある ( 102、103 ) 。そのため、強力な促進動機づけシステムの活動がある状況下で抑制動機づけシステムが相対的に障害されると、衝動性や物質使用障害のリスクが一般的に増加する。これらの状態につながる思春期の神経発達の変化は、依存症に対する脆弱性を高める可能性がある。
青年期における動機付け神経回路の成熟
思春期には、精神生理学的に大きな変化が起こります。思春期の若者は、ますます大人のような認知的および感情的スタイルを獲得し（104、105 ）、大人の環境刺激によってますます動機づけられるようになります（ 106）。幼少期には、遊びへの動機は、大人の経験についての非参加型の学習を促進し、有害な結果を最小限に抑えるプロセスとなります（43）。思春期には、遊びへの動機は、意思決定を導く文脈的な経験的知識の利点なしに、新しい大人の経験への参加へと発展します（107 ）。大人の視点から見ると、目新しさに駆り立てられた思春期の行動は、判断力が乏しく衝動的であるように見えるかもしれません（34、35 ）。
プロモーション動機基板
思春期における主要な動機付け回路の発達的変化は、新規性追求行動を促進し、インセンティブ動機付けプロセスを増強する可能性がある。中枢ドーパミン機能に関わる神経精神疾患は、この考えと一致する発達パターンに従う。ドーパミン活性を阻害することで治療されるチック障害は、児童期後期から思春期初期に最も多く見られ、成人期には寛解する傾向がある（108）。対照的に、ドーパミン機能の欠損を伴うパーキンソン病の発生率は、加齢とともに増加する（57）。これらの観察が一般的な発達テーマを反映していることは、ドーパミン系機能に関わる思春期前後の行動の違いを示す動物実験によって裏付けられている（109）。思春期前後のラットは、新しいオープンフィールドで探索行動が活発になり、若いラットや高齢のラットよりも社会的遊びに多く参加する（110）。思春期前後のラットは、プロドパミン作動薬に対する運動反応性が低下し、ドパミン遮断薬に対する感受性が亢進していることから、薬理学的刺激を受ける前に、ドパミン系がベースラインで機能的上限に近い状態で機能していることが示唆される（110）。思春期前後のマウスは、成体マウスよりも新しい環境に対するベースラインの嗜好性が高い（111）。アンフェタミン投与後、成体は新規性嗜好性の増加を示すが、思春期前後のマウスは減少し、代わりにアンフェタミン投与と関連付けられていた慣れ親しんだ環境を好む（111）。思春期前後のラットは、精神刺激薬の反復投与後、成体ラットよりも行動感作と線条体ドパミン放出が大きい（112、113 ）。これらの知見を総合すると、思春期の薬物実験と依存性薬物への脆弱性には、ドパミン系の活動と感作の発達上の違いが関係していることが示唆される。
促進的な動機付けドーパミン系と抑制的な5-HT系の成熟度の違いが、思春期の新規性追求/衝動性に寄与している可能性がある。脳脊髄液中のドーパミンおよび5-HT代謝物の濃度は小児期に低下し、16歳までに成人レベル近くまで低下する（114）。しかし、ドーパミン代謝物ホモバニリン酸と5-HT代謝物5-ヒドロキシインドール酢酸の比率は増加し、ドーパミンから5-HTへのターンオーバー率が高いことを示唆している（114）。サルでは、前頭前皮質のドーパミン含有シナプス前終末の密度は、生後6か月で成人レベルの半分から思春期後期（2歳）までに成人レベルまで増加し、その時点でドーパミン軸索入力の密度は5-HTの約3倍になる（115）。対照的に、前頭前皮質ニューロン上の5-HT産生部位は、出生後2週目までに成人レベルに達する（115）。これらの知見を総合すると、思春期は抑制性5-HT系よりも促進性ドーパミン系の活動が活発である時期であると考えられる。
二次動機付け回路に影響を与える思春期のホルモン変化は、ドーパミン系の動機付け促進機能にも寄与する可能性がある。神経可塑性に大きな影響を及ぼしている性ステロイド受容体は、海馬と視床下部に高発現している（116、117 ）。思春期の神経可塑性修正は、これらの構造における文脈的動機付け刺激の表現を変化させ、一次動機付け回路で表現される動機付けの衝動の性質を変える可能性がある（118、119）。例えば、性ホルモンの急増は、性欲の増大、新しい性的および社会的刺激に対する感受性、性的競争、および思春期の攻撃性に寄与する（43、120、121）。
海馬の機能は、性ホルモンに関連した新規性指向行動の変化に重要である可能性がある。海馬は皮質との広範な接続性によって、直近の環境状況を過去の記憶と比較し、環境の新規性を検出する（122 ）。結果として得られた情報は、側坐核へのドーパミン放出の振幅または影響の海馬による調節、あるいは側坐核の神経活動への直接的な影響によって、動機付けの動機に符号化される可能性がある（51、123、124 ）。この考えは、海馬の損傷が側坐核へのドーパミン放出量と新規環境に対する行動反応を変化させることを示す解剖学的および生理学的データと一致する（69）。これらのデータは、人生の特定の段階（幼少期、青年期、成人期）におけるホルモン状態が、発達段階に最も適応した行動を方向付けるために、動機付け促進ドーパミン系に影響を与えるメカニズムを示唆している。
抑制動機基質
促進動機の基盤の変化は、前頭前皮質の発達イベントと同時に起こります。思春期には、前頭前皮質は衝動を抑制する能力を含むさまざまな認知機能をまだ最大限に発揮していません。ワーキングメモリ、複雑な問題解決、抽象的思考、持続的な論理的思考などの前頭前皮質機能の測定値は、思春期に著しく向上します（104、105、125 ）。精神運動反応を抑制する能力は、児童期を通じて向上し、思春期後期にピークを迎えますが（126 ） 、思春期の衝動性（意思決定など）のより直接的な測定値は、ほとんど研究されていません。
脳の解剖学的構造と機能の変化は、認知機能の変化と時間的に対応している。思春期を通して、皮質活動の脳波測定値と感覚刺激に対する反応の変化が観察される（104、127 ）。6歳から12歳までは、側脳室と脳容積の比率は一定のままであり、その後12歳から18歳にかけて着実に増加する（128）。4歳から17歳にかけて、前頭皮質の白質密度が徐々に増加するが、これはニューロンの髄鞘化と軸索径の増加によるものであり、活動電位伝播の効率向上に寄与していると考えられる（129）。神経可塑性と情報処理の変化を反映した脳代謝の変化も観察される。全体的に、脳はエネルギー消費を増加させ、2歳までに成人レベルに達し、9歳までに成人レベルの2倍に増加し、思春期の終わりまでに成人レベルまで減少する（ 130、131 ）。皮質下領域と比較して、皮質領域では代謝率の変動が類似しているが、より顕著であり、これらの変化はより遅れて現れ、前頭皮質領域が最後に移行する（131）。
樹状突起、シナプス、および髄鞘形成の密度、神経細胞膜合成の速度、および成人の認知スタイルの出現によって示されるように、前頭前皮質の発達の全体的な変化は、神経可塑性の変化と平行しています129, 132–134）。 前頭および他の皮質領域の代謝活動の低下は、シナプスの剪定を反映している可能性があります。これにより、経験の蓄積に関する情報を効率的に送信しないエネルギー消費の神経接続が減少します。 人間の前頭前野では、主要な軸索受容ゾーンのシナプス密度が17×10に増加します8 ミリメートルあたり3 1と5の年齢の間で、11×10の成人レベルまで減少8 ミリメートルあたり3 思春期後期（135）。 青年期前後のサルにおけるシナプスの剪定は、情報処理に対する特定の効果を示す皮質の微細構造の構成要素で発生します（134）。 前頭前野のシナプスの減少は、遠くの連合皮質からではなく、局所皮質領域から発生する軸索の減少が大きく、高度に処理されたマルチモーダル情報に対する局所前頭前野回路の依存度の相対的な増加を反映するために提案されています（125）。 この機能により、トップダウン処理が可能になる場合があります。これにより、遠くの構造に保存された過去の経験のより大きく、より洗練されたレパートリーが、より大きな計算の影響を持ちます（134）。 思春期前後のシナプスの剪定は、興奮性入力と抑制性入力の両方を減少させます（136）。 これらの相殺された減少は、皮質ニューロンの発火パターンの安定性を高める可能性があります（137）そして、前頭前皮質ニューロンの集団が持続的に協調して発火する能力を高めます（134, 138）、増加する情報量の短期保存を促進します。 この考えと一致して、思春期のサルの作業記憶性能の改善は、タスクの遅延期間中に持続的な活動を示す前頭前皮質ニューロンの割合と正に対応します（139).
ニューラルネットワークのシミュレーションによると、幼少期に皮質の相互接続性が増加し、思春期に成人レベルまで低下するのは、学習能力の最適化を反映しており、神経可塑性変化の速度の低下に対応している（125、140 ） 。これらのプロセスは、新しい情報を学習する能力と、以前に学習した情報を使用して精緻化する能力との間のトレードオフを決定する（140）。蓄積された情報がニューラルネットワーク内の接続に保存されるにつれて、学習速度、つまりシナプス結合の数で表される神経可塑性の能力は低下し、以前に学習した情報の喪失を防ぐように機能するシステムとなる（140）。前頭前皮質におけるシナプス刈り込みやその他の発達プロセスは、新しい成人の経験に対する動機付けの高まりと同時に、組み合わさって、環境に対するますます洗練された認知的および知覚的理解の獲得を思春期に促進する可能性がある。このように、前頭前野の成熟は、新しい大人のような経験に参加したいという動機づけによって促進され、最終的には、より「適切な」意思決定の実行を導く経験に基づく動機づけへとつながる。
結論
思春期の神経発達は、未熟な抑制性基質の設定におけるプロモーション動機基質の比較的大きな影響を特徴とする脳組織と機能の変化を伴います。 未熟な抑制制御システムと相まって、新しい経験に対するより大きな動機づけの動機は、衝動的な行動の実行および中毒性の薬物の実験および乱用の使用を含む危険な行動の素因となり得る。 同様に、一般的に物質使用障害と併存する精神疾患は、しばしば動機づけ神経回路の慢性的に不十分な抑制および/または活動亢進の促進機構を反映する推定上の衝動調節不全を伴う。 通常の青年期では、動機付けの神経回路はこれらの状態に似た移行期を経ます。 ドーパミン系に対する中毒性薬物の直接的な薬理的動機付け効果は、これらの発達エポック中に加速され、依存症の根底にある神経変化の進行または永続性を強化する可能性があります。
このモデルの主な意味は、物質使用障害が神経発達障害を構成するということです。そのため、青年や若年成人を対象とした研究や治療は、物質使用障害を持つすべての年齢層に恩恵をもたらす可能性があります。青年期の神経発達を受ける動機付け神経回路の特定の構成要素（皮質下ドーパミン、前頭前皮質、その他の関連基質を含む）をさらに特徴づけることで、物質使用障害に対する脆弱性の性別や精神疾患に関連した差異に関与する個別のメカニズムが明らかになるかもしれません。児童および青年期の精神薬理学における実践が動機付け神経回路の発達と物質使用障害のリスクに及ぼす影響は、事実上未解明です。限られたデータしか存在せず、情報の大部分は注意欠陥多動性障害に対する精神刺激薬の使用に関する報告から得られています。研究結果は、特定の診断グループまたはサブグループでは物質使用障害に対する保護効果を示唆していますが、他のグループでは効果がない、または有害な影響がある可能性があります（141～144）。
このモデルの提案されたメカニズムと影響をテストするには、追加の調査が必要です。 衝動性と、思春期および/または精神障害を含む臨床状況全体での物質使用障害のリスクとの関連性の証拠は強いが、ほとんど相関関係がある。 提案された因果関係を直接調べるには、さまざまなアプローチによる調整された研究が必要です。 薬物の自己投与における衝動性および嗜癖行動の動物モデルは、横断的アプローチと縦断的アプローチの両方で被験者内でテストする必要があります。 衝動性と嗜癖の両方の素因となる動機付け回路の一般的でユニークな側面を識別するために、これらのモデルに遺伝的、分子的、神経化学的、神経生理学的方法を適用する必要があります。 単一モードの生物学的調査では簡単に研究できない神経系レベルの現象を調べるには、複数行の生物学データを組み込んだ主要な動機付け回路の神経計算シミュレーションが必要になる場合があります。
衝動性や物質使用障害のリスクを共通して生み出す脳メカニズムが、若年成人期に頻繁に現れる精神疾患にも存在することが示唆されていることを踏まえると、思春期の物質使用障害に対する脆弱性が、1) 物質使用障害のリスクを高める成人期の精神症候群の早期発現を反映しているのか、あるいは 2) すべての思春期サブグループにおいてより大きなリスクを表しているのか、その程度はまだ解明されていない。おそらく両方の可能性が考えられ、すべての思春期において物質使用障害に対する脆弱性が高まるが、精神的に問題を抱える若者ではその程度がより高くなる。このような解釈は、個々の遺伝的および環境的リスク因子と保護因子が、脳機能の時間的発達変化と連携して特定のレベルの依存症脆弱性を生み出すという考え方と一致する。これらの可能性の相対的な寄与を評価するには、異なる発達段階にある被験者における物質使用障害の動物モデル、および思春期前後の薬物曝露の代替スケジュールが重要となる。これには、被験者内動物モデルを用いた精神疾患および物質使用障害の使用も含まれる。縦断的な臨床研究、特に衝動性や意思決定の客観的な指標を用い、遺伝子および機能的神経画像技術を使用する研究は、健康な青年と精神疾患のある青年の年齢層全体にわたる依存症の脆弱性を理解する上で非常に価値がある（31）。物質使用障害に対する脆弱性が高い青年のサブグループを特定し、エビデンスに基づいた予防戦略を開発し、薬物療法および心理社会的治療を改良することは、物質使用障害が社会に及ぼす大きな影響を軽減するために追求すべき重要な分野である。
謝辞
退役軍人局特別神経科学研究フェローシップ助成金および統合失調症とうつ病研究のための全米同盟（若手研究者賞）、国立薬物乱用研究所（DA-11717、DA-00167）、米国精神医学会（DA -00366）、および責任あるゲーミングのための国立センター。
著者は、原稿に対するコメントを寄せてくれたGeorge Heningerに感謝します。