男性と女性における青年期の発達の軌跡：根本的な脳の変化の種間理解（2011）

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抽象

青年期は小児期から成人期の間の過渡期であり、すべてではないがいくつかの行動の変化と平行する脳系内の大きな変化を包含する。 感情的反応性および報酬処理における上昇は、発症および寛解に関して逆U字型に従い、青年期にピークが生じる。 しかしながら、認知処理はより直線的な発達の経過をたどる。 このレビューは、重要な構造内の変化に焦点を当て、ヒトの機能的磁気共鳴画像法（fMRI）から動物の受容体およびシグナル伝達因子の分子研究まで及ぶ証拠とともに、脳の変化と行動の関係を強調します。 神経基質の思春期の変化は、思春期の間にどのように典型的で異型の行動が起こるかを理解するために使用されます。 青年期と成人期への移行におけるその役割を定義するためのニューラルフレームワークを提供するために臨床的および前臨床的研究を利用します。

キーワード： 青年期、灰白質、剪定、性差、白質

概要

青年期は哺乳類の脳の発達における特別な時期です。 思春期を理解することは、行動レベルで多くのレビューで説明されています（マカッチョンとマリネリ、2009; スピア、2000; スタインバーグ、2010; Laviolaら、1999; Laviolaら、2003）とシステムレベル（アーンストとファッジ、2009しかし、神経細胞の変化のレベルではある程度しか議論されていない（アンデルセン、2003; マカッチョンとマリネリ、2009; オドネル、2010; スピア、2000） 青年期に発生する神経解剖学、機能的結合性、遺伝学、およびシグナル伝達の変化を確認します。 その後、神経系アプローチ内のフレームワークは、これらのマーカーの思春期の変化がどのように行動に影響を与えるかを総合するでしょう。

1。 概要

1.1思春期の定義

青年期は、ヒトでは10〜19歳までの期間（WHO、2010）、霊長類では2〜4歳の期間として定義できます（Schwandtら、2007）およびげっ歯類では35〜60日の間（Andersen et al。、2000; マカッチョンとマリネリ、2009). 槍（2000） この期間についての彼女の議論は、行動の過渡期として定義される典型的な思春期から始まります。 そのような行動の変化は、仲間や社会的な手がかりに対する感受性の高まりによって、多様な哺乳類種で一貫して観察されています（Blakemore、この雑誌 フォーブスとダール、2005; スタインバーグ、2010; パンクセップ、1981）、 危険負担 （Laviolaら、2003）、そして成熟した認知制御（Caseyら、2008） 思春期の定義は、性的成熟に関連しているため、生殖腺の変化に合理的に基づくこともあります（シスクアンドフォスター、2004） ここで提示された議論は決して網羅的なものではなく、むしろ参考のために決定的に使用されるべきではありません。

成人の新発達段階である成人では、18〜29歳の間に発生します（アーネット、2000）。 文化的に定義すると、人間の成人期の出現は、青年期に関連する神経生物学的変化の大部分は終わったが、仕事や結婚の達成の遅れによって証明されるように、生物はまだ「成熟」していないという観察を説明しています。 歴史的に、G。スタンレーホール（1904）は、社会経済的観点から青年期を説明する「新しい」成熟期を説明し、最終的には明確な段階の認識を高めました。 その結果、青年期を特徴付けるユニークで重要な神経生物学的変化を特定しました。 このレビューは主に青年期のこれらの神経生物学的指標に焦点を当てていますが、げっ歯類の種では、新たな成体を捕らえる可能性のある期間が存在することを認識することが重要です（非ヒト霊長類に関する情報は少ない）。 以下で説明するように、ラットは40〜60日の間に顕著な変化を示しますが、60〜100日の期間は、徐々に安定するゆっくりとした着実な変化に関連しています。 これは、先進国の新しい文化的変化を説明するメディア現象ではなく、研究の注目に値する新しい「新興成人」の時期でしょうか。 ステージを定義することの重要性は、種間および性別の比較を容易にするために記述されている生物の成熟状態のコンセンサスに到達することです。

1.2なぜそのような過渡期がありますか？

進化論的観点から、行動は、社会人的・肉体的世界で大人として成功するように、個人を準備するための自然選択によって形作られてきました。 このプロセスは思春期の間に最高潮に達します。 行動的には、げっ歯類から人間に及ぶ哺乳類はすべて、思春期のナビゲーションと親の影響の減少が、仲間の影響の増加、性的競争、および新たな意思決定の課題と相まって激動の過渡期を経験します。 スピア、2000） 神経可塑性は新興環境への適切な対応を可能にし、これは報酬および影響に関連するシステムの開発において明らかである（ガルバン、2010） しかし、他の発達過程では思春期に認知制御が着実に増加し、意思決定が促進されます（ガイアとルナ、2009; サマヴィルアンドケイシー、2010） この陰と陽は一緒になって典型的な発達の基礎をなし、青年の大多数は同僚や両親からの個人への移行に苦労し、これらのプロセスがバランスをとるにつれて自主規制の自主大人として現れる。 これらの移行が正常に進行すると、個々の環境適応力と社会的力に適応します。 ただし、このプロセスでエラーが発生すると、不適応な動作になります。 精神病理学の出現は、部分的には正常な成熟の軌跡からの逸脱に起因し、その結果、報酬および感情に関連した処理に関する生涯にわたる問題が生じます。 遺伝的要因による異常、神経細胞や受容体の過剰生産や枝刈りの誤り、繊維の伝導性の改善の鈍化、あるいは若年期の侮辱の覆い隠しなど、すべてが原因と考えられます。 この総説は、非定型的ではなく典型的なものに全体的な重点を置いて、哺乳類の脳におけるこれらの発達過程に焦点を当てます（例えば、 Andersen and Teicher、2008; 2009; Marcoら、2011).

1.3変化の本質

神経系アプローチは、思春期の発達の本質の複雑さへの洞察を提供します。 Pausによって議論されたように（Pausら、2008）、脳機能のさまざまな側面の軌跡は、地域的および機能的多様性が思春期の脳の多面的な性質にどのように寄与しているかを明確に示しています。 このレビューでは、我々は哺乳類の種を超えてと男女間で説明されているように思春期のプロセスに焦点を当てて発達の軌跡の変化について知られているかを調べます。 私たちのフレームワークはErnstと同僚によって記述された三つ組モデルに部分的に基づいています（アーンストとファッジ、2009; Ernst and Korelitz、2009） 三つ組モデルは、3つの主要なシステム、すなわちノード、すなわち情動システム、報酬システム、および認知/反応抑制における行動の変化に基づいています。 これらの3つの異なるノードは、思春期の成熟を代表する行動を生み出すために一緒に働きます。 各節はそれ自身の発達の軌跡を持ち、それは流束の状態で青年期のシステムを作り出す。 最終的な行動の結果は、特定の病期の支配的なノードに依存する可能性が高いか、または規制機能を実行できない弱体化したノードに起因する可能性があります。 その単純化された形の三者組モデルは、思春期の誇張された反応性をいくつかの感情的刺激、報酬感受性の変化、皮質制御と認知発達の著しい変化に説明するために提供されています。 ここでは、このフレームワークを使用して、皮質および辺縁系の脳領域に焦点を当てながら、種および性別にわたる思春期発達の詳細な変化を説明します。

2 軌跡の作成：神経解剖学的変化

神経レベルでは、思春期の脳の発達の過程はシナプスの精密化の一つです。 ニューロンは、皮質の神経支配の裏返しのパターンで最初に置かれます（Rakic et al。、1986） 最初に生まれたニューロンは皮質のより深い層を神経支配しますが、皮質のより表面的な層の神経支配は発生の後期に起こります。 神経標的化は両方のグリア細胞によって導かれる（Rakic et al。、1986; ヴェルナダキス、1975）および神経伝達物質発現によって決定される化学的勾配（ランディスとキーフ、1983; Purves and Lichtman、1980） 神経伝達物質の発現は、恒久的であるか、または所与の領域への神経支配をもたらすか、または異所性のいずれかであり得、そして伝達物質は、指導の発達目的のために一過性に発現される。 シナプスは、ニューロンがそれらの標的領域に到着すると形成される。 このプロセスの出生前および出生後早期の部分の複雑さは、他の場所でより詳細に検討されています（レビット、2003; ＴａｕおよびＰｅｔｅｒｓｏｎ、ＸＮＵＭＸ）、およびここではそのように詳細には説明しない。 青年期が近づくにつれて、シナプスは過剰生産され、その後失われます。これは剪定と呼ばれます。 剪定は樹状突起の分岐およびシナプス結合の精密化であり、アポトーシスはプログラム細胞死であるため、剪定はアポトーシスおよび細胞喪失と同じではないプロセスである。 シナプスの剪定は、種を超えた思春期の脳で非常に顕著であり、死後分析で定量化することができます（Andersen and Teicher、2004; ハッテンロッカー、1979; ルイス、1997灰白質と白質の地域的な変化は思春期に渡って特徴付けられ、人間が人生の30年目に近づくにつれてゆっくりとなる（MRI）Gieddら、1999a; ハッテンロッカー、1979; Sowellら、2004） シナプス剪定自体は、体積分析に大きな影響を与えるとは考えられていませんが、Rakic et al。、1986; によって議論された Gieddら、2008）、灰白質および白質の体積の変化は、発達中のシナプス成分の変化を反映している可能性が高い。

2.1 過剰生産と剪定の特徴

2.1.1 シナプス形成と剪定

シナプス形成および剪定の過程は哺乳動物種にわたって高度に保存されている。 Huttenlocherによる早期の死後の人間研究（ハッテンロッカー、1979; Huttenlocherとde Courten、1987）とベネス（Benesら、1987青年期の間に灰白質と白質内で劇的な変化を示したのは初めてのことである。 具体的には、ヒト前頭皮質の層ＸＮＵＭＸ内の剪定は非常に重要であり、およそＸＮＵＭＸ％のシナプスがＸＮＵＭＸとＸＮＵＭＸ歳の間で失われる。 例えば、ヒトにおけるシナプトフィシンのシナプスマーカーは、誕生から3歳までゆっくり上昇し、40歳でプラトーに達し、そして背外側前頭前皮質（PFC）において7歳までに成人レベルに落ちる（Glantzら、2007） アカゲザル運動皮質におけるシナプス形成の詳細な分析は、シナプス産生が生後継続し、成人よりも2倍高いシナプスレベルを達成するという点で同様のパターンを明らかにする。 サルが性的に成熟すると（3歳）、シナプス形成速度は遅くなり、その後急速に成体レベルまで低下します（Zecevicら、1989） 比較的、ラットのシナプス密度の値は25と40の間で上昇し、その後は比較的安定しています（Andersen and Teicher、2004） しかしながら、すべての加齢に伴う体積の変化がシナプス剪定（例えば、樹状突起の収縮）に起因するわけではありません。 ラットにおけるより正確な細胞計数法は、思春期後のラットにおいて全ての層（IVを除く）の一次視覚皮質における年齢に関連したニューロンの喪失を明らかにする（イェーツアンドフラスカ、2008） シナプス密度のような細胞喪失の地域差もまた観察される。 視覚皮質は細胞内で18〜20％の減少を示しているが、ラットでは腹側内側ではより少ない5％細胞の減少が観察されている（PFC）。Markhamら、2007） 過剰生産と枝刈りは地域間および地域内（異なる層の間）で異なるが、その過程は異なる種にわたって規則的に観察される。

運動皮質で示されているように、剪定は主に樹状突起棘上に位置する非対称シナプスで起こる（Zecevicら、1989）、海馬歯状回および背外側PFCの分子層（エッケンホフとラキック、1991; 羊飼い、1990） 非対称シナプスは本来興奮性ですが、対称シナプスはより抑制的です。 GABAニューロン（一次抑制性伝達物質）の密度は年齢を超えて安定しています（Brenhouseら、2008; Vincentら、1995これは、樹状突起上の対称シナプスの比較的安定した集団に匹敵する（Zecevicら、1989） 根本的な剪定メカニズムは完全には理解されていません。 しかしながら、最近の分析は興奮性シナプスの剪定の遺伝的調節を部分的に同定した。 思春期の削減 NRG1は、ニューレグリンシグナル伝達に関与する遺伝子であり、興奮性／抑制性バランスおよびシナプス選択において役割を果たす可能性がある（Harrisら、2009） 神経伝達物質の放出を調節し、SNARE複合体と関連するシナプス前タンパク質であるコンプレキシンもまた、年齢と共に変化する。 興奮性シナプスのマーカーであるコンプレキシンＸＮＵＭＸ（ＣＸＸＮＵＭＸ）は、ヒトにおけるＸＮＵＭＸ歳までの曲線状の発達パターンおよびプラトーを示す。 対照的に、抑制性シナプスと関連しているコンプレキシン2（CX2）密度は、ヒトの背側PFCにおいて若年成人期を通じて徐々に上昇する（サリミ他、2008).

グルタミン酸作動性シナプスは思春期に変化しますが、GABAはまた言及に値する重大な年齢関連の変化を示しています。 これらのＧＡＢＡ変化は本質的に機能的であり、一方グルタミン酸作動性変化は構造的である。 当初、GABAは出生後の発達の早い段階で興奮性の行動をとります。 GABAは、ラットの生後2週間の間に移行する塩化物チャネルの発達を通してその抑制的影響を得る。 GABAは成人期を通してこの抑制作用を維持しています（ベンアリ、2002） この興奮性 - 抑制性移行は、発達中のカルシウムレベルの大きな振動によって引き起こされます。そして、それはシナプス発達を促進します（ベンアリ、2002） 早期の塩化物活性上昇の原因となるメカニズム（例えば、Na（+） - K（+） - 2Cl（ - ）共輸送体[NKCC1]）の新生児遮断は、成人期の皮質回路に恒久的な変化をもたらす（王とクリーグシュタイン、2010） したがって、この移行期間中のニューロン活動の著しい変化は、未成熟回路を永久に再彫刻することができます。

GABAニューロンは、錐体ニューロンの集団間の時空間的な情報の流れを制御するフィードフォワードとフィードバックメカニズムの複雑な相互作用を通して皮質活動を同期させるのに重要な役割を果たします（Constantinidisら、2002; Di Cristoら、2007） GABAのこれらの抑制作用は、複雑な認知処理の発達と並行して成熟する（ルナら、2010）そして青年期にはヒトにおいて実質的に増加する（ルイスら、2004）、人間以外の霊長類（Cruzら、2003; Ericksonら、1998）またはラット（）ツェンとオドネル、2007） ＧＡＢＡは、カルシウム結合タンパク質パルブアルブミン、カルビンジン、およびカルレチニンを発現する３つの異なる集団において主に見出される。 これらの異なるタンパク質の免疫組織化学は、GABA発生を追跡するために使用され得る。 例えば、非ヒト霊長類におけるパルブアルブミン免疫反応性ニューロンおよびGABA膜輸送体（GAT1）は徐々に上昇し、人生の早い時期にピークに達し、15ヶ月齢まで上昇したままであり、その後青年期に成人レベルまで枝刈りするアンダーソン他、1995; Condeら、1996; Cruzら、2003） 加えて、GABAを規定するタンパク質は、皮質錐体ニューロンへの入力（例えば、軸索初期セグメントのゲフィリン標識部分）は青年期に剪定する（Cruzら、2009） GABAは、皮質領域（多くのグルタミン酸作動性）へのさまざまな入力の速度を調整することによって錐体細胞情報を同期させます。 このプロセスは、思春期から成人期への移行の間の抽象的な推論を含む、より高レベルの認識の出現によって最もよく証明されています。 まとめると、未熟な脳は、思春期の間に抑制性になる前に、GABAが人生の早い段階でこの過程に寄与する興奮性の処理によって主に形作られる。

2.1.2ヘテロ同期と剪定

脳発達におけるヘテロ同期は、発達の過程にわたる剪定のタイミングにおける地域の違いを指します。 過剰生産と剪定は構造イメージング研究で最近視覚化されました（Gieddら、1999a; Gieddら、1996b; Gieddら、1996c; Sowellら、2002; Sowellら、2001; Sowellら、2004; Tau and Peterson、2010） ＭＲＩで検出された灰白質体積の変化は、過剰産生およびその後の成熟を伴う剪定のパターンを示唆する。 これらはおおよそニューロンの有髄点であるため、これらの変化は主にシナプスの変化を反映しています。 ＭＲＩアプローチは、単一の被験者内の複数の脳領域の縦断的分析を可能にし、これは他のアプローチでは不可能である。 そのような縦断的研究は、微速度映画でヘテロ同期がどのように見えるかの非常に明確な地図を提供しました。http://www.loni.ucla.edu/~thompson/DEVEL/dynamic.html） 皮質内では、この剪定パターンの剪定は前後方向に起こり、感覚運動皮質の初期の発達構造が最初に剪定し、次に後期発達の前頭極に先行する連合皮質が生じる（Pausら、2008） 死後の研究は、その剪定が示しています 以内 ただし、視覚、体性感覚、運動、前頭前野のさまざまな層が同時に発生します（Rakic et al。、1986).

典型的には、皮質下領域は皮質領域より早く発達する（Tau and Peterson、2010）。 扁桃体は、性的二形性に発達し発達する初期の地域の一つかもしれません。 女子では、扁桃体は、4歳までにその最大体積に達するので、思春期の間に灰白質体積の変化が比較的小さいことを示しています。 男子では、扁桃体の量が18歳まで53％ずつ増加します。 尾状核、被殻、小脳などの他の領域では、灰白質の体積が逆U字型になり、思春期にピークに達し、体積は約15％減少します。Durstonら、2001））。 与えられた構造の細分化はまたかなり顕著である年齢関連の変化を明らかにしました（Gogtay et al。、2006） MRIを用いた海馬の初期の研究では、年齢による体積のわずかな増加（12％）が示されました。 このデータを10年後に再分析すると、細分化内の著しい変化が明らかになります。 例えば、海馬の後面は、灰白質を過剰生産し、前灰面よりもはるかに多く除去するように見えます（Gogtay et al。、2006; Insaustiら、2010).

このような地域差は、与えられた脳領域のオーバーサンプリングのために十分に評価されていない侮辱に対する脆弱性の異なる期間が存在するかもしれないことを示唆しています（アンデルセン、2003; 2005; Andersen and Teicher、2008） 小児期の逆境へのばく露の影響に関する研究は、ヒトにおける海馬灰白質量の一般的な12-15％の減少を示し（例えばBremner et al 1997）、特に、これらの分析は主にこれらの事後的側面を最大とする発達の変化 通常の開発または侮辱の後の変更された開発を研究するときには、複数レベルの分析（たとえば、地域、小地域、層）内での開発におけるヘテロ同期性を考慮に入れる必要がある。

MRIは脳全体の灰白質の変化を調べるのに非常に貴重ですが、このアプローチは異なる神経伝達物質システム内で起こっている動的変化の限られた理解を提供します。 灰白質測定値はシナプス密度の粗い見積もりを反映しており、これは上で論じたもののような開発の過程で明白な機能的変化を示さない。 しかしながら、ヒトの死後の組織における青年期の間の遺伝子発現の分析（すなわち、ＭＲＩでは不可能な侵襲的アプローチ）は、この期間中に起こる変化の性質に関してさらなる手がかりを提供し得る。 軸索ガイダンス、形態形成およびシナプス形成を含むニューロンの発達過程に関連する遺伝子は、ラットの青年期に減少する（Harrisら、2009） 具体例には、ネトリン、セマフォリン、ニューロピリン、ニューレキシンおよびニューロリグニンが含まれる。 ニューレキシンの加齢に伴う変化は、ラットの45日と90日の間に観察された遺伝子発現の剪定と平行した有意な減少を特徴付ける軸索退縮と一致している（Cressmanら、2010） マイクロアレイを用いた遺伝子発現のクラスター分析は、青年期の過剰産生および剪定に関与する新しい遺伝子に光を当てることができる。 そのような分析において、遺伝子は３つの主要な機能的クラスター：細胞骨格クラスター（同定されたＸＮＵＭＸ）、Ｒａｓ ／ ＧＴＰ関連クラスター（同定されたＸＮＵＭＸ）、および脂質代謝およびステロイド関連プロセスクラスター（同定されたＸＮＵＭＸ）に分類された。 細胞骨格クラスターは青年期に起こる解剖学的再編成のレベルを具体化し、Ras / GTPクラスターはさらに機能的変化を示唆しているが、3番目のクラスターはおそらく髄鞘形成および思春期関連の変化を反映している。 最後に、ヒト神経細胞接着分子（NCAM）タンパク質の青年期のピークは、これらの遺伝子がげっ歯類の発見と並行して機能的に発現されることを証明している（Coxら、2009).

遺伝子発現のすべての変化が構造タンパク質に関連しているわけではありません。 例えば、グルココルチコイド受容体に関連する遺伝子は青年期に変化します（Perlman他、2007; プライス、2008） ヒトおよび非ヒト霊長類では、グルココルチコイド受容体は青年期に増加しピークに達する。 しかしながら、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）のアイソフォームは異なる軌跡を示し、ＧＲアイソフォームＧＲアルファ－ＡおよびＸＮＵＭＸ － ｋＤａ ＧＲアルファは幼児および青年期後期にピークに達する。 対照的に、GRalpha-D変異体は発生の初期にピークに達し、その後減少する（Sinclair et al。、67）。 これらのＧＲタンパク質は錐体ニューロンにおいて主に発現されるが、新生児において白質星状細胞に対して一過性の発現を示す。

異時性を説明する可能性がある2,979遺伝子の独自の分析では（すなわち、これらの遺伝子は領域、この場合は背側PFCと尾状核の間で差別的に発現されている）、58％の遺伝子が皮質および皮質下領域（Somelら、2009） 遺伝子はまた、異時性および出生後の発達に関して、ヒトとチンパンジーの間の種差について分析された。 チンパンジーは人間と大きな相同性を共有していますが、寿命が短く、異時性を理解するための別のアプローチを提供しています。 この比較では、性的成熟の開始時に類似の遺伝子発現が種間で異なるSomelら、2009）灰白質の発達に関連する変化を伴う。

2.1.3 性依存

ヒトにおけるＭＲＩ形態学的研究は、男性が女性よりもＸＮＵＭＸ％大きい脳体積を有することを示し、更なる性差が皮質下構造において観察可能である（Gieddら、1996a） 尾状核は女性でより大きいが、サイズの増加率にはさらなる違いが見られる。 扁桃体の大きさは、女性よりも男性の方が速く増加し、その反対は海馬の大きさについて観察される。 男性の尾状骨の大きさは小さくなりますが、女性の尾状骨の大きさは年齢を超えても大きく変わりません（Gieddら、1996a） Caviness et al（Caviness et al。、1996女性の皮質下の前脳核（neostriatum）の年齢が7から11の間であることを示した。 これとは対照的に、同年齢の男性における同じ構造は、その成人の体重よりも大きく、そして含意により、成人前に退行しなければならない。 ラットの成人期までに、成人男性は女性よりも腹側内側PFC（mPFC）が18％大きく、これは、ニューロンが少ないこと（男性に対する13％）とグリア細胞（18％）の両方に起因します（XNUMX％）Markhamら、2007） 同様の変化がラットの一次視覚皮質でも説明されており、そこでは男性は女性よりも20％多くのニューロンに起因して、〜19％多くの灰白質体積を有する。Nunezら、2002; リードとフラスカ、1992).

これらの構造上の違いが機能に与える影響は主に推測です。 剪定自体が処理を合理化すると考えられています（Changeauxら、1976; Purves and Lichtman、1980）。 成熟した脳でニューロンネットワークが確立されると、ネットワーク内の冗長性は非効率的になり、シナプスが剪定されます。 上記のように、シナプス密度と細胞数の減少は、処理の効率を高めると考えられています。 これらの構造変化は、剪定前の小児期および青年期でより高いグルコース利用の減少（脳活動の指標;以下のセクション4.1で説明）とさらに並行しています。 このプロセスの影響は、うまくいかない場合に特に明白です。 男性の尾状核は、トゥレット症候群や注意欠陥多動性障害などの習慣や運動関連障害のリスクが高いことに関連する刈り込みを受けます（Teicher and Andersen 1995） 習慣に関連する地域は、成熟とともに合理化される可能性があります。 絶えず更新されている新しいアソシエーションとメモリに関連する他の領域は同じ程度に剪定を受けないかもしれません（Teicherら。 1995） mPFCを含む任意の領域のニューロン数が少ないと、処理速度の効率が上がる可能性があります。

性差は未熟な脳を形作る生殖腺ホルモンによって人生の初期に組織化されるかもしれません Viverosら、2010） 新生児期の間、神経アロマターゼによるアンドロゲンのエストロゲンへの変換は、女性の脳を「男性化する」ことによる性分化を含む、脳機能に対する性腺ステロイドの効果に寄与します（MacLusky et al。、1994） 高親和性アンドロゲン結合部位および代謝酵素の早期発現は、視床下部、扁桃体、背外側および眼窩PFCならびに体性感覚皮質（非ヒト霊長類）の初期発生中に見られる。 クラーク他1989; ネズミ： リードとフラスカ、1992））。 脳内のテストステロンの芳香化は、どの性ホルモンが性差の原因であるかを決定することをより複雑にします。 非芳香化性アンドロゲン、5α-ジヒドロテストステロン（DHT）を使用する実験は、これらのステロイド効果を解析するのに役立ちますが、そのような使用は低級種または染色体異常の研究に限られています。

染色体異常XXY（例えば、Klinefelters）を含む自然の実験では、これらの個体は、島、側頭回、扁桃体、海馬、および帯状領域における灰白質を減少させました（Gieddら、1996a） ヒトにおけるより最近の特徴付けは、全体的な灰白質体積が、女の子におけるエストラジオールレベルと負の関連を示し（r = -0.32）、男の子のテストステロンレベルと正の関連を示した（r = 0.32）（Peperら、2009） しかしながら、女子における下前頭回とエストロゲンレベルとの間の強い関係のように、ホルモン効果についての地域差が存在します（r = -0.72）。 さらに、人生の初期におけるアンドロゲンの操作は、皮質機能に機能的な影響を及ぼします。 例えば、PFCに関連した課題である物の識別は、正常な女性と比較して、正常な思春期の男性およびアンドロゲンに曝露された女性の方が優れています（クラークとゴールドマン - ラキック、1989） 対照的に、性ホルモンレベルの思春期の増加は、皮質下ドーパミン機能に対する組織的効果によって仲介されるかもしれないプレパルス抑制を弱めます（Morrisら、2010).

げっ歯類の研究は、新生児のエストロゲンが女性の腹内側PFC（前縁領域および下縁領域を含む）におけるニューロンの過剰産生を抑制することを示唆している（フラスカとマーカム、2004; Markhamら、2007）、これは、成人の海馬などの他の脳領域で広範な樹枝状突起を刺激するエストロゲンの能力に関する以前の報告とは対照的です（Hajszanら、2009; トランアラン、1996） 思春期前卵巣摘出術は、女性の神経細胞密度を減少させます。Nunezら、2002） 思春期の男性の扁桃体における樹状突起の剪定における思春期の援助の間のテストステロンレベルの上昇（Zehrら、2006） まとめると、これらの研究は、生殖腺ホルモンが思春期の脳の彫刻において複雑な役割を果たすことを示唆しています。

2.2 受容体システムの過剰生産と剪定

モノアミン受容体の2.2.1過剰生産

受容体系の過剰産生および剪定はシナプス変化と比較してより複雑であり、そして密度における２つの波の年齢に関連した変化が起こる。 ドーパミンを含む神経伝達物質系の数Gelbardら、1990; Kalsbeekら、1988; Lankfordら、1988; トッド、1992）、ノルエピネフリン（Feeney and Westerberg、1990; Klineら、1994）とセロトニン（クッパーマンと笠松、1984; ローダーとクレブス、1978; Whitaker-AzmitiaおよびAzmitia、1986）脳内で年齢制限のある栄養的役割を担う。 出生後の初期発達の過程における様々な受容体サブタイプの異所性発現は、シナプスの発芽の増加、軸索の成長、およびシナプス形成に関連しています。 例えば、海馬内でのセロトニン5-HT7受容体の異所性発現は、ラットでは生後2週間の間に短時間発生します（Louisetら、2006; Vizueteら、1997） 同様に、セロトニントランスポーター（5-HTT）は、非セロトニン作動性ニューロンの胚の皮質および線条体神経上皮、ならびに生後の感覚的視床経路にP0〜P10で見られます（周ほか、2000） 5-HTTおよび小胞モノアミントランスポーター（VMAT）の一過性発現はまた、感覚性脳神経、海馬、大脳皮質、中隔、および扁桃体において観察された（Lebrandら、1998） これらの輸送体および／または受容体は神経支配を誘導すると考えられている。 栄養性神経伝達物質の影響は濃度依存的です（Mazerら、1997ベースラインレベルが効果の性質にとって不可欠であることを示唆しています。 同様の異所性受容体発現は白質においても観察される。 例えば、ノルアドレナリン受容体α2はラットの未熟白質で観察されている（Happeら、2004） しかしながら、全ての受容体発現が栄養的役割を果たすわけではない。

受容体過剰発現の第二波は青年期に起こり、その間に受容体およびシグナル伝達機構は発達の逆U字型曲線を示し、これは成人期に耐える発現レベルをもたらす。 成人期には実質的に存在しない異所性の一過性発現とは対照的に、これらの受容体集団は成熟中に徐々に上昇し、ピークに達し、そして低下する。 思春期の受容体の変化に関するレビューは、 テーブル1、大脳辺縁系および皮質領域内の受容体に重点を置いて。 過剰生産と剪定の時間的経過は地域に依存します（Andersen et al。、2000）、そしてマーカーの広大な配列で観察されています。 異なる受容体系には、ドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリン、グルタミン酸塩、GABA、ニューロテンシン、エンドカンナビノイド、コリン作動性薬（Andersen et al。、2000; Egganら、2010; Lidowら、1991） アカゲザルでは、Lidow et al（Lidowら、1991受容体の密度がシナプス形成と協調して発達することを示している。

受容体の年齢に関連した分布を調べるために我々がさらに超小型回路に焦点を合わせるならば、最近の結果は思春期の間にさらにもっと複雑な変化を示唆する。 受容体分布自体は、異なるニューロン表現型の間で変化する。 例えば、ＤＸＮＵＭＸドーパミン受容体は、離乳後年齢からＧＡＢＡ作動性ニューロンの成人期までにそれらの発現レベルを有意には変化させないようである（Brenhouseら、2008; Vincentら、1995） これとは対照的に、D1受容体の過剰産生および剪定は、グルタミン酸作動性出力ニューロンで有意に起こる（Brenhouseら、2008） 具体的には、これらのグルタミン酸作動性予測の2％のみが幼若ラットにおいてD1免疫反応性であり、P44では40％まで上昇し、P6では成熟と共に100％まで低下する。 青年期の間に他の受容体が他のニューロンサブタイプに対して差次的発現を示すかどうかを調べる必要がある。 テーブル1 他の受容体クラスの変化に関する情報を提供しますが、特定の神経細胞の種類の識別は通常知られていません。 これとは対照的に、D2受容体は思春期後の急上昇GABA介在ニューロンの活性を阻害する（オドネル、2010; ツェンとオドネル、2007） これらのニューロンは、リアルタイムで複数の入力を効率的に統合するために重要です。 したがって、超小型回路内の受容体分布およびそれらの機能的能力は青年期に劇的に変化する。

2.2.2セックス依存

受容体発現における性差の最も初期の証拠は、DAおよび5HT受容体密度が19-30年の女性より男性でより多く減少するというヒトのPET研究から来ている（Wongら、1984） また、青年期の若年層では線条体の性差が証明されており、女性では受容体の過剰産生が少なく、剪定が少ないことが示されています（Andersen et al。、1997） 例えば、ラットにおけるＸＮＵＭＸおよびＸＮＵＭＸ日齢の間に、ＤＸＮＵＭＸ受容体の密度は、男性におけるＸＮＵＭＸ±ＸＮＵＭＸ％対女性におけるＸＮＵＭＸ±ＸＮＵＭＸ％を増加させた。 同様に、受容体の剪定は、女性よりも男性の方がはるかに大きく、2日から144日（成人）の間に発生した。 D26線条体密度は、男性では31±7％を減少させたが、女性では25±40％だけ減少した。 側坐核については、男性および女性のD40受容体密度曲線は120日齢後に平行であり、それぞれ1日でわずかな低下を示した。 しかしながら、ＤＸＮＵＭＸ受容体密度の性差はＰＸＮＵＭＸにおいて持続し、ここでＤＸＮＵＭＸ受容体は女性よりも男性においてＸＮＵＭＸ±ＸＮＵＭＸ％大きかった。 全体として、側坐核のD34密度に性差はありませんでした。 線条体の性差は、しかし、青年期の間に生殖腺ホルモン操作に従順ではありませんでした（Andersen et al。、2002） ＤＸＮＵＭＸおよびＤＸＮＵＭＸ受容体の過剰産生の直前の性腺摘出術は、思春期の全体的な密度を調節しなかった。 生殖腺摘出術も人生の早い時期には行われませんでした。 これらの結果は、テストステロンへの思春期周辺曝露はドーパミン受容体の過剰産生を刺激せず、またエストロゲンは一般に過剰産生を抑制しないことを示唆している。 分析の限界により、性別による変化の観察が妨げられている可能性があります。 オートラジオグラフィーは領域全体の受容体密度の変化を定量化するのに非常に適しているが、この技術はニューロンのどの集団がこれらの受容体を発現するかを明らかにすることができない。 したがって、性別による変化、およびそれらのホルモン感受性が、まだ特徴付けられていないニューロンの異なる集団に生じる可能性が残っている。

この総説は、受容体特異的アゴニストまたはアンタゴニストに対する反応性を調べるもののような、これらの受容体変化の機能的影響に焦点を合わせないであろう。 しかしながら、シグナル伝達メカニズムの性差は生殖腺ホルモンの影響を受けており、また思春期には発達上の変化を受けることに注意することが重要です。Andersen et al。、2002; Kuhnら、2001).

3。 接続

3.1 神経伝達物質システムの特異的神経支配

このセクションでは、特定の神経伝達物質システムが特定の脳領域をどのように神経支配するかを議論します。 神経支配は出生前に始まりますが、積極的に青年期と成人期まで続きます。 しかし、ほとんどの研究は青年期の特徴付けを迂回し、神経支配は直線的に進行すると仮定している。 脳組織のリソースセンターでは通常、脳組織を細かい領域に細分化してトラクトトレースを妨げるため、人間による死後の接続性の研究はほとんど不可能です。 MRIの解像度は、のトラクトトレースを許可していません 特定のニューロン集団 （ミエリンと軸索の両方の口径を同時に評価するトラクトグラフィーによる以外は）互いにコミュニケーションをとる。 トランスポーター密度はしばしば神経支配パターンの指標として使用されます（例：Mollら、2000））。 しかしながら、トランスポーター密度は神経支配とは無関係に変動する可能性があり、したがってそのような目的には理想的には適さない可能性がある。

青年期を特徴付けるために標準的な追跡方法を使用するいくつかの動物実験に基づいて、いくつかは成熟を通して神経支配の線形進行を示します（例えば、（Brenhouseら、2008; BrummelteとTeuchert-Noodt、2006; Cunninghamら、2002; Ericksonら、2000）一方、他の人（Cressmanら、2010; Rios and Villalobos、2004）逆U字型のパターンを示す。 ラットにおける25、44、および100日の間に、内側PFCのV層グルタミン酸ニューロンの側坐核コアへの神経支配の線形進行が観察された（Brenhouseら、2008） Cunninghamとその同僚による研究（Cunninghamら、2002ラットにおいて、扁桃体とＰＦＣとの間のグルタミン酸作動性結合においても線形の神経支配パターンが見出され、それは出生から青年期後期／若年成人（ＸＮＵＭＸ日齢）まで続く。 シナプス結合における年齢差も定性的です。 例えば、グルタメートニューロンは、GABA作動性ニューロン上に軸索 - 樹状突起（60％）、軸索 - 棘状突起（36.5％）、および軸索 - 体細胞シナプス（7.7％）を形成した。 これらの接触の形成は、一般に年齢を横切って曲線パターンに従った。

これとは対照的に、神経支配のいくつかのパターンはそれらの軌道に非線形のコースを示しています。 例えば、ラットの基底外側扁桃体への内側PFC（前縁領域と内側縁領域の両方）の投射は、25と45の間で安定したままであるが、50と45の間では約90％減少する。Cressmanら、2010） 同様の所見がマウスで観察されています。 背内側視床から前頭皮質への求心性神経は、13日齢まで増加し、その後、思春期まで安定して増加し、安定するまでの3週目に67％減少する。Rios and Villalobos、2004） 神経支配の最初の過剰産生期は、層IIIニューロンの機能的組織化に関連しており、グルタミン酸入力がシナプス形成を促進することを示唆している。 ドーパミンニューロンは霊長類の皮質（4、9、46の領域）で同程度の神経支配パターンをたどっています：5-7ヶ月齢までに層IIIのドーパミン作動性軸索は3倍に増加しました。Ericksonら、1998） 標識静脈瘤は増加を続け、安定した成体レベルに低下する前に、2〜3歳の年齢（青年期）でピーク（最年少サルの6倍）に達した（ローゼンバーグとルイス、1995; Wooら、1997） スナネズミは同様のパターンを示しています。 扁桃体へのドーパミン神経支配は、スナネズミの人生の最初の3週間を増加させます。BrummelteとTeuchert-Noodt、2006） したがって、他の神経伝達物質系が神経支配パターンに同様の変化を示すことはありそうもない（そして特にこの総説では適切にカバーされていない）。

この段階では、なぜ異なるパターンの神経支配（例えば、線形対逆U字型）が異なる皮質層で起こるのかは不明である（図2） 最初の可能性は年齢のサンプリングにあります、そこでは十分に特徴付けられなかった重大な不連続が存在するかもしれません。 第二の可能性は、神経支配されている領域の性質／機能にある。 我々は以前にドーパミン受容体に関してこの問題を提起している（Teicherら、1995）その他の神経支配（Ericksonら、1998） 具体的には、一定の更新を必要とする機能に関与する異なる領域は、比較的早い時期（思春期前）に発生する線形増加の恩恵を受ける可能性があります。 これとは対照的に、習慣など生涯機能の学習に関わる地域は、剪定に関連する合理化から恩恵を受けます。 3つ目の可能性は、神経支配が層状組織で年齢特異的なパターンを示し、皮質層IIIが逆U字型を示し、深層と表層がより進行的なパターンを示すことです。 まとめると、内因性および外因性求心性神経における独特の結合性は、思春期の間に神経回路を彫刻するのを非常に助けている（ベネス、2009).

図2 

a）成人におけるNissl（左、中央）および11 / 2月齢の乳児におけるゴルジ染色（右）に続く、Santiago Ramon y Cajalによる縦断面の皮質積層の図。 B）遷移中に発生するシナプス変化のパターン ...

3.2.1髄鞘形成

発達の間中、脳容積の全体的な増加の多くは、線維路の著しい髄鞘形成に由来しています（Benesら、1994） 髄鞘形成は情報交換の速度を速め、そして豊富な哺乳類の行動レパートリーの出現に対して少なくとも部分的に責任がある（フィールド、2005） 人間の脳の髄鞘形成は性別や地域によって異なります（Benesら、1994; Gieddら、1999b） 死後の研究によると、髄鞘形成は、男女ともに成熟とともに漸増する（Benesら、1987白質と灰白質を分離してそのような変化を分析するMRI研究Pausら、1999）または拡散テンソルイメージング（DTI）の使用を通じて（Pausら、1999） 髄鞘形成の発達的変化について知られていることの大部分は脳内最大のミエリン管である脳梁の研究に基づいています（例えば、Keshavanら、2002; Teicherら、2004））。 灰白質の変化とは対照的に、白質の吻側-尾側のパターンは、若い成人期に脳梁のサイズを増加させ続けます（Gieddら、1996a） 年齢に関連した変化は後部で起こる（Pausら、1999） 他の白質路、すなわち内部嚢および左弓形束は、成熟と共に髄鞘形成し続ける。 ヒトにおいて第二十代および第三十年の間に起こる前頭皮質結合の遅発性髄鞘形成は、思春期後に現れる行動制御および衝動制御の増強と関連している可能性がある（ルナら、2010; パウス、2005).

DTIは、平均拡散率（MD）と分数異方性（FA）の測定を通じて、水の移動の推定値を利用します。 与えられたボクセル内で、FAの尺度は0（完全に等方性の拡散）から1（完全に異方性の拡散）までさまざまであり、繊維の直径と密度、コヒーレンスと髄鞘形成の程度によって決定されます。Basser and Pierpaoli、1996） FAは水拡散の方向性の程度を調べます。 路に沿って起こるような単一方向の水の移動は、より高いFA値を持ちます。 様々な脳の領域において、MDとFAが年齢（5 - 30歳）をとおしてどのように変化するかについての広範な特徴付けは、Lebel et alによる報告で見つけることができます。Lebelら、2008）とQiuら（Qiuら、2008） Liebelらの論文で特徴付けられた領域のうち、最も深刻なMDの喪失は思春期の間に尾状核で起こるのに対し、脳梁の脾臓は8歳までにその完全喪失（〜15％）に達する。 しかし、FAの測定値は髄鞘形成以上のものを反映しており、線維路それ自体の性質の違いの推定値を含んでいます（例：個々の軸索の相対的なアライメントとそれらのパッキングの「密度」。 パウス、2010）。 したがって、FA測定に基づいて推定される髄鞘形成の変化は、ミエリンと軸索の直径の両方を考慮する必要があります。 「g」比（軸索の直径：軸索の直径+ミエリン鞘の厚さ）は、軸索の直径と繊維の直径の両方を説明するために開発されました。 軸索の直径とミエリンの厚さの両方が伝導速度に影響を与えますが、思春期後は同じ程度には増加しないため、「g」比は白質と伝導率の発達上の変化をよりよく反映している可能性があります（パウスとトロ、2009） 髄鞘形成の程度およびその軸索直径との関係を評価するには、電子顕微鏡検査が必要である。 ラットにおいて、偏りのない立体的尺度は、グリア細胞の数が地域依存的に変化することを示す。 グリア細胞数は、青年期から成人期までの間、腹内側PFCでは安定しているが、背側PFCの成熟とともにほぼ40％増加する（Markhamら、2007） したがって、DTIの変化はグリアと軸索の直径の変化を反映しています。

髄鞘形成の変化を決定する別の方法は遺伝子発現を調べることである。 より洗練された解剖学的測定と一致して、髄鞘形成に関連する遺伝子はまた、ヒトにおいて思春期の間に発現を増加させる（Harrisら、2009） 例えば、ＭＢＰ（ミエリン塩基性タンパク質）、ＭＯＧ（ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質）、およびＭＡＧ（ミエリン関連糖タンパク質）を含む遺伝子は、成熟と共にそれらの発現を増加させる。 ＭＢＰおよびＭＯＧはミエリンの構造変化に関連しているが、ＭＡＧは軸索の口径（活性）と髄鞘形成の程度との関連付けに関与している。Yin et al。、1998） まとめると、白質密度は、典型的には青年期を特徴付ける灰白質成熟の逆U字型とは対照的に、漸進的な線形様式で増加する。

3.2.2髄鞘形成のセックス依存性

性差は髄鞘形成で起こり、思春期の発症中に観察されます。 複数の研究で、青年期から成人期にかけての複数の脳領域の髄鞘形成の有意な増加が実証されていますが、女性では実証されていません。Blantonら、2004; Leussis and Andersen、2008; パウス、2010） そうではなく、髄鞘形成は、女性においてより早く起こるように思われる。 例えば、ヒト海馬の髄鞘形成における性差は、5歳の年齢後に現れ、平均37％は女性よりも男性の髄鞘形成の程度が高い。Benesら、1994） 同様の性差が種（例えば、人間、ラット（Kodama、2008））にわたって観察されます。 成人期までに、脳梁の髄鞘形成は男性の方が大きいが、女性のグリア細胞は少ない。NunezとJuraska、1998; キム他1997） 同様に、ラットPFCは成人期までに雄よりも雌の方が15％少ないグリア細胞を有し、これはその領域の容量の性差に寄与している可能性がある（Markhamら、2007).

DTI分析をFAとMDの軌跡に分割すると、測定値間、性別間、地域間で異なるプロファイルが存在します（あさとら、2010）。 弓状束（ウェルニッケ野とブローカ野を結ぶ）と下前頭後頭束（感覚運動と前頭葉をつなぐ）の線維路は、少女ではFAが増加するが、6〜20歳の少年ではFAが減少することを示しています。 ; MDでは性差は観察されませんでした（Ashtari他、2007; Schmithorstら、2008） これらの変化は、男性よりも思春期の女性におけるIQおよび言語処理の上昇に関連しています（Ashtari他、2007; Schmithorstら、2005） 対照的に、他の地域では予想される年齢に関連したFAの増加を示すことができないが、MDは減少した（Eluvathingalら、2007） 動径拡散係数の変化がない場合のFAの増加（脱髄の可能性のある指標）を反映する対策は、思春期後期における蛇行の減少からより大きな軸索線維組織（またはより真っ直ぐな線維）への移行を示す可能性がある（Ashtari他、2007） より効率的な処理は、そのような変更の予測結果です。

テストステロンレベルは、人間の男性の「g」の変化に関連しています（Perrinら、2008）。 「g比」は人間の男性では増加しますが、女性では変化しません（パウスとトロ、2009） 軸索の口径は発育中に変化し、男性のDTIの増加を説明するかもしれないが、DTIの女性の変化は髄鞘形成をよりよく反映するかもしれない（Perrinら、2009基礎研究では、雌の脳梁は思春期ホルモンに敏感であり、20日齢での卵巣摘出術は対照と比較して有髄軸索の数を減少させるイェーツアンドフラスカ、2008; この研究における軸索の総数は影響を受けず、これらの変化は細胞ではなくミエリンの喪失によるものであることが示唆された。 考えられる説明の1つは、青年期の女性では男性よりも細胞が早く死滅する乏突起膠細胞の生存期間に性差があることです（Cerghetら、2006） 他の可能性としては、他の生殖腺ホルモン（例、プロゲステロン）、ストレス関連ホルモン、さらには髄鞘形成に影響を与える成長因子さえも調節するエストロゲン様作用が含まれます。 イェーツアンドフラスカ、2008） エストロゲンが髄鞘形成をどのように調節するかについてのさらなる機構的ギャップを埋め合わせるさらなる研究がある。

シナプス形成と剪定がどのように髄鞘形成過程や脳機能と相互作用して思春期の行動を形作るかを理解し始めたばかりです。Pausら、2008） ミエリンは開発において重要な役割を果たしますが、より重要なことには、さまざまな距離から特定の地域までの多様な入力の速度を調整することにおいて重要です。 同期シグナリングは通常の開発を進める上で最も重要です（フィールド、2005）髄鞘形成の変化は多くの精神疾患に関係している。

4.0 機能変更開発

このレビューは小児期から成人期への移行の間に起こる構造的変化をカバーしました、しかし機能的変化は彼ら自身のパターンを示すかもしれません。 成熟している脳は、その進化する構造と資源（例えば、グルコース代謝）を使用して、構造間および構造内でコミュニケーションをとり、行動に影響を与えます。 与えられた刺激に反応して脳領域がどのように差別的に活性化するかはまた、それらが機能的にどのように相互に関連しているかを私たちに教えてくれる。 このセクションでは、MRIによって測定される「機能的連結性」とは、2つの領域間に存在する相関関係を指します。

4.1 エネルギー利用

上記の形態学的変化は、典型的には脳内の機能的変化によって先行される。 機能変更に関する最初の研究では、グルコースのPETイメージングを使用して、エネルギー使用量を断面デザインにマッピングしました。チュガニ、1998; Feinberg、1988） ヒトにおけるグルコース利用は、2年の人生で成人レベルに達します（チュガニ他、19874 - 5歳で上昇し、10 - 50歳までに〜16％だけ枝刈りされる前に18歳までこの高原を維持するチュガニ、1998） 機能的意義は現時点では知られていないが、グルコース代謝に関連する遺伝子、例えば遺伝子アシルcoAデヒドロゲナーゼ（ACADSB）は思春期の間に高レベルで発現される（Harrisら、2009).

n-アセチルアスパラギン酸（NAA;ニューロンとプロセスのマーカー）、ホスホクレアチン（PCr;エネルギーダイナミクス）、および膜リン脂質代謝（メーカーのsPMEとsPDEを含む）など、脳の代謝を調べる他の脳活動のマーカーは、磁気で調べられました非侵襲的開発指標を提供するための共鳴分光イメージング（ＭＲＳＩ）。 これらのマーカーの変化は、n = 6の被験者における男女9.5-9.5、12-12、および18-106にわたる脳の軸方向スライスで特徴付けられた（ゴールドスタイン他、2009） 6-9.5歳と12-18歳を比較してもNAAに差は見られず、これは著しい神経の変化がないことを示唆しています。 この観察は、死後組織における直接測定によって決定された、よく特徴付けられているニューロンの喪失（例えば、 ハッテンロッカー、1979） しかし、NAAはミエリン産生の原因である乏突起膠細胞に酢酸を供給します。 したがって、青年期の発育にまたがるNAAの正味の変化は、ニューロンの喪失と髄鞘形成の増加とのバランスを反映している可能性があります。 若年層ではPCrは減少したが、灰白質パーセントの上昇および膜リン脂質代謝回転を反映するsPME / sPDE比は高かった。 PCrおよび灰白質パーセントは年齢と高度に相関していたが、NAA、sPME、sPDE、およびsPME / sPDEは相関していなかった。 男性と女性を組み合わせることによっていくつかの潜在的な変化が見逃されているかもしれないが、これらのデータはMRSIが決定的な加齢に伴う代謝変化を示さないことを示唆している。

4.2 MRIで定義された機能的連結性

機能的接続性は、休止状態中またはfMRI課題中の活性化領域間の時間的相互関係を示すために使用される別のアプローチである。Fair他、2008; Supekar et al。、2009; Thomason et al。、2009; Zuo et al。、2010） 機能的連結性の地図はコネクトームとも呼ばれ（Biswal et al。、2010）、fMRIへの応用はこの分野の最近の応用を表す（LichtmanとSanes、2008）。 このアプローチは、青年期の脳の発達に対する洞察を提供しますが、真の解剖学的接続がない領域で「機能的接続」が観察されるといういくつかの観察によって制限されています（ハニー他、2009; Koch他、2002）。 安静時fMRIは、大振幅の自発的な低周波（<0.1 Hz）変動が発生するという観察に基づいています（Biswal et al。、2010）。 機能的な接続性を理解するためのアプローチには、シードベース（開始点を手動で識別して開始点を特定する）、独立成分分析（ICA）、および周波数領域分析が含まれます。 さまざまな脳システムの機能開発には、短距離接続の減少（つまり、分離）と長距離接続の増加（つまり、統合）の組み合わせが含まれます（Fair他、2007; Stevensら、2009） 言い換えれば、異なる地域がより相互接続されるにつれて、開発はローカルからより分散されたネットワークへと進みます。Fair他、2009） この相互接続性は同期的ではありませんが、個々の領域は接続されてから相互接続されます（Supekar et al。、2010).

安静時のfMRIの機能的接続性研究は、「デフォルトネットワーク」が積極的に情報を処理していないときに脳に存在することを示しています。 デフォルトのネットワークは、後帯状皮質、mPFC、内側側頭葉、および角回で構成されています。 これらの構造は、個人が静かで安静な状態にあるとき、コヒーレントな低周波振動（0.1 Hz）を示します。 小児期から青年期に脳が地域間でより統合されるにつれて（Fair他、2008）、この移行中（9から12歳までの間）にデフォルトネットワーク内の接続性が増加する。 Broydら、2009） デフォルトネットワークは創造性において役割を果たすと仮定されてきたが、デフォルトネットワーク内の減少は統合失調症および自閉症に関連していた。

しかしながら、他の機能的ネットワークは確かに脳の中に存在します。 男女混合型の若い青年（平均年齢12.5±0.51 [SD]歳）と若年成人（22.2±1.67 [SD]歳）を比較する研究では、13の主要機能ネットワークが同定された（Jollesら、2010） これらのネットワークのうち、8人は青年期に皮質領域間の活動の増加を示し、2人は活動に差がないことを示し、3人は基本的な視覚機能または感覚運動機能に関連した（すなわち、感覚運動、視覚システム、および腹側神経）。若い成人よりも。 これらのネットワークを特定することで、なぜそれらが年齢に関連した変化を示すのかについての将来の調査を容易にするでしょう。

5 回路の機能開発

思春期の間に、行動の劇的な変化は脳内の加齢に伴う変化と関係しています。 思春期の行動に関する広範なレビューが他の場所にあります（スピア、2000しかし、我々は思春期の間の機能的な処理における特定の変化がこれらの行動のいくつかを説明するかもしれないかの簡単な概観を提示します。 脳を作るというオーケストレーションの中では、それぞれの地域はそれ自身の成熟の成長の時間的経過を持っています（Tau and Peterson、2010）。 一般に、皮質領域は、上述したように、皮質下領域よりも遅く成熟する。 神経回路網形成の個々のノード内の発達遅延または前社会的発達は、複数の脳領域の軌跡を変えるドミノ様の一連の発達事象を開始する可能性が高い（アーンストとファッジ、2009; ハーバーとラウシュ、2010） この観点から、縦断的研究は、様々なカスケードのイベントが展開するにつれて、局所的な脳の変化の順序を決定するのに役立ちます。Gogtay et al。、2006; Sowellら、2004） たとえば、Shawとその同僚（Shaw他、2007は皮質発達が彼らの同輩者に比べてADHDの子供で遅れるが、成人で追いつくことを示しました。 対照的に、統合失調症の小児期発症は、典型的な小児で観察されるよりも早い後退性剪定と関連している（Rapoportら、1999） このような研究は、障害の経過を追跡するために重要ですが、同時に多かれ少なかれ外部の影響を受けやすい可能性がある開発の窓を強調しています。

思春期の間に、報酬および影響に関連する処理の包括的な領域における精神病理学の出現は偶然ではありません。 この期間中に起こる劇的な変化の数を考えれば、プロセスがうまくいかなかったり、人生の早い時期に見当違いになったり、これらの変化によって覆い隠されたりしたプロセス（アンデルセン、2003; Andersen and Teicher、2008; ワインバーガー、1987; Laviolaら、2003）この期間中に現れます。 敏感な時期を描写し操作することの重要性は、発達過程への悪影響を理解することにあります。 さらに、多くの疾患は神経発達過程の根拠を失いました。 逆境への早期曝露は、多くの疾患にとって高い危険因子です。 例えば、疫学研究では、逆境にさらされると大うつ病性障害の発生率が高くなることが示されています（Andaら、2006; Andaら、2002; Chapmanら、2004）、性格障害、薬物乱用（Andersen and Teicher、2009）、そして自殺、うつ病が早期虐待の最も一般的な成人後遺症としてパトナム、2003; Zisookら、2007).

5.1 情動回路の機能開発

脳内の回路やシステムの機能開発は複雑で、まとめるには多くの動く要素があります。 発達回路にアプローチする方法として、思春期の影響と報酬の両方に関連するので、我々は以下の概説を提供します。 これらのアプローチには、思春期に起こる行動的および薬理学的移行を調べる無数の重要な研究は含まれていませんが、神経解剖学的関係を根底に持つ研究に焦点が当てられています。

人間の行動や動機の多くは、以前に獲得したやりがいのあるまたは嫌悪的な刺激とそれらが起こる文脈との間の関連から生じる（Cardinalら、2002） これらの強力で学ばれた協会は私たちの現在と将来の行動を推進します（Cardinalら、2002）そしてパブロフの条件付けメカニズムを通して起こる（Rosenkranzら、2003） 環境と感情に関する情報は、基底外側扁桃体（BLA）内で処理されます（グレースアンドローゼンクランツ、2002これは、食欲または嫌悪の結果の発生を予測する刺激間の強力な関連付けを形成し、BLA内で「影響」を生み出す（Cardinalら、2002; Lavioletteら、2005; シェーンバウム、2004; 他、2003を参照のこと。） しかし、与えられた刺激に反応することは、選択に関連するので、気分、感情的意義、または注意の点で具体的かつ適切である必要があります。Pausら、1996） このプロセスはPFCで発生します（Cardinalら、2003; レベックと太陽、2005; シェーンバウム、2004; ベンチュラら、2007） PFCのノルアドレナリン受容体およびドーパミン受容体は、共通の入力を持つニューロン間のネットワーク接続を強化することによって注意、行動、および感情の調節を仲介します（アルンステン、2009） mPFC内では、選択された注意を調整するために情報の重要性が処理されます。

したがって、BLAからの情報は、グルタミン酸作動性予測によってmPFCに中継されます（Becharaら、1999; Lavioletteら、2005; マクドナルドとピアソン、1989それは顕著性のために処理されるところで（）シュルツ、1998）および将来の結果の予測に関連するエラーファルケンシュタイン他、2000; 価格、1999） その結果、嫌悪的な結果を予測する刺激は適切に適応的な方法で対応することができます。Pezzeら、2003） この機能は、mPFCのドーパミン作動性シグナルによって実行されます（ジャクソンとモガダム、2004（感性と新規性の追加情報を感情的な情報でコード化します）Cardinalら、2002; Milad and Quirk、2002）目標指向の、やる気のある行動に影響を与える。 mPFCはこの情報を直接側坐核に送ります（後藤とグレース、2005; Voornら、2004）、または扁桃体を介して間接的に。 その後、ｍＰＦＣ内で結果として生じる活性は、直接的または間接的に、側坐核における動機付けられた行動に影響を与える。

扁桃体とPFCの間の未熟な処理は、思春期までの情動病の出現の遅れの根底にあるとされています（Ernstら、2006） Ernstらによって提案された三つ組モデルの中で（Ernstら、2006）、扁桃体に関連する回避システムは、未熟なＰＦＣによって比較的未チェックの行動を促進する。 このモデルによると、側坐核は食欲と嫌悪の条件付けの間の関連の強さを調整します。ホルビッツ、2002） この理論は発達の枠組みの中でうつ病の神経生物学について知られていることを取り入れているまれな数少ないのうちの1つです。 しかしながら、この理論は、小児および青年が皮質の成熟度および結合性が出現しつつ、彼らの鬱病から成長することを意味している。Andersen and Teicher、2004; 2008).

我々は最近、うつ病に対する脆弱性を増大させる可能性がある思春期の発達の変化を検討した。Andersen and Teicher、2008） 簡単に言うと、子供たちは感情的な刺激に反応して、扁桃体において大人よりも活動が多いです（Killgore他、2001社会不安障害を持つ子供や青年ではさらに悪化する（）。Beesdoら、2009） しかしながら、側坐核は、扁桃体ではなく、思春期における食欲および嫌悪刺激の処理により深く関与しています（Ernstら、2005） 感情的な刺激に反応してPFCが動員されるのは、成人期までは起こりません（Killgore他、2001） 前臨床的には、これは思春期の間にBLAからPFCへの神経支配の継続的な発達の両方を示す路追跡実験と一致している（Cunninghamら、2002しかし、もっと重要なのは、青年期のPFCからBLAへの神経支配入力のピーク（Cressmanら、2010） 一緒になって、解剖学的関係の増加は、うつ症状の遅発性（青年期）出現および感情的不安定性の根拠を提供し、影響に対する規制の統制が発達する（または発達しない）ことを象徴する。

5.2 報酬回路の機能開発

洗練されたMRIと電気生理学的研究は、報酬処理における前頭皮質内の細分化のユニークな役割を示しています。 mPFC（Broadman area [BA] 10 / 12 / 32、および前帯状皮質を含む; BA 24）は、報酬の結果に応答します。予測された報酬が受信された場合は有効になり、受信されなかった場合は無効になります。Knutsonら、2003; Schulzら、2004） 眼窩前頭皮質（OFC）は期待される結果をエンコードし、潜在的な報酬に基づいて動機付けの価値を推定します。 OFCは、逆転学習および遅延強化において重要な役割を果たします（Dalley et al。、2004）感覚、辺縁系、前頭葉、皮質下の領域との関連性を通じて。 ＯＦＣは、報酬値に選択的に反応する内側部分で機能的に分割され、一方、外側部分は以前の報酬関連プロセスを抑制する（エリオット他、2000; エリオット他、2003; London et al。、2000).

側坐骨（腹側線条体領域）は顕著性に反応する（Ernstら、2004）、原子価（食欲または嫌悪）（Jensenら、2003）および報酬の予測可能性（予測されていない報酬は予測された報酬よ​​りも大きく活性化します（Bernsら、2001; エリオット他、2000））が、モーターコンポーネント（）Zinkら、2004） 思春期の間に、側坐は報酬にOFCよりも大きな反応を示します（Galvanら、2005） まとめると、これらのデータは、思春期の側坐が報酬処理の変化を促進することを示唆している（ガルバン、2010).

しかし、皮質および皮質下システムが報酬刺激にどのように反応するかの証拠は、皮質が報酬処理における青年期の移行においてさらに大きな役割を果たすことを示唆している。 動物の研究は、ネットワークが成熟して大人のようになるにつれて、皮質ネットワークの剪定および潜在的な再集束を通して思春期の間に報酬処理が移行することを示した（Brenhouseら、2008; クルーズ他、2007） 臨床fMRI研究は、腹側線条体とmPFCの両方が青年期に刺激に報酬を与えるために活性化することを示唆している（Bjorkら、2004） この移行以前は、報酬に関連したBOLDタスクは、成人よりも子供の方が前頭部の拡散性が高く活性化が少なかった（Durstonら、2003） しかし、子供たちは腹側線条体（側坐）でより大きな活性化を示します（Ernstら、2005; Galvanら、2006） 私たちは人間の報酬の発達についてはほとんど機械的に知らないので、我々はより良​​い理解のために前臨床研究を利用します。

mPFCの成熟は他のほとんどの脳の領域に比べて遅れています（Andersen et al。、2000; ハッテンロッカー、1979そして、成人期により近いピークシナプス密度に達する（Benesら、2000） ドーパミンニューロンの発芽の増加（Benesら、1996; Kalsbeekら、1988; Verney et al。、1982）、受容体密度（Andersen et al。、2000; レスリー他、1991）、およびセカンドメッセンジャーシステムの活動（アンデルセン、2002）思春期の間にmPFCへの高められたドーパミン作動性ドライブで最高潮に達する。 最近の調査結果はまた思春期の後に起こるmPFCのnon-fast spiking細胞のD1の活発化の年齢関連の増加を示します（Tsengら、2006同じ年齢でのVTAドーパミン作動性ニューロンの発火率のピークマカッチョンとマリネリ、2009） 側坐核へのグルタミン酸作動性出力におけるD1受容体の過剰発現もまた、薬物探索行動と並行して青年期にピークに達する（Badanichら、2006; Brenhouseら、2008） この受容体集団は薬物再発に関係していると考えられているため、青年期におけるその過剰発現は注目に値する（カリヴァス、2005） 皮質報酬処理におけるこれらの変化はまた、精神刺激薬に対する皮質下反応に影響を与える可能性が高い。

対照的に、刺激剤に対する細胞外ドーパミンおよびドーパミン作動性反応の基底レベルは、側臥位の青年と成人の間ではそれほど変化しません（Frantzら、2007）またはmPFC（Jezierskiら、2007） しかしながら、前初期遺伝子の皮質と側坐の間の比率 c-fos 興奮剤に反応して思春期と成人期の間に増加するAndersen et al。、2001）。 さらに、アンフェタミンは、少年のc-fosの皮質下>皮質活性化パターンを生成します（Andersen et al。、2001）、しかし青年期の皮質>皮質下の活性化（Caoら、2007） まとめると、これらのデータは、若年者が興奮剤に対する皮質下での反応において、より成人的な青年と著しく異なることを示唆している。 言い換えれば、思春期に物質使用が大幅に増加する可能性は、皮質下活動に対する皮質突起の直接的または間接的な影響から生じる。

5.3 認知機能の発達

ストループ、サイモン、フランカー、ゴー/ゴーゴー、シグナル停止などの実験的パラダイムでは、自動化されていない動作を実行するには、より自動化された動作を抑制する必要があります。 注意規制、反応抑制、そして矛盾とエラーの監視は、認知制御と成功した課題遂行のサービスに従事している認知プロセスです。 これらのすべての課題に対するパフォーマンスは発達の間中着実に向上しますが、少なくとも幼児期後半または思春期初期まで成人レベルに近づきません（Bungeら、2002; Caseyら、1997; Davidsonら、2006; ルナとスウィーニー、2004; Rubiaら、2000） 作業記憶と同様に、子供の自主規制能力は、仕事の需要を増やすことによって容易に圧倒される可能性があります。 成人では、自己調節は、補足運動野、前眼球野、前帯状皮質、背側PFC、腹側PFC /外側眼窩前頭皮質、ならびに側頭および頭頂葉領域などの広い皮質領域に依存し、これらはすべて線条体と関連する。亜皮質（Leungら、2000; Marshら、2007).

環境的な刺激に効果的に反応するには、選択的な注意と動機づけの方向性、そしてもはや必要とされない、または不適切な行動の抑制が必要です。 この抑制は、Barkelyによって提案されているように、反応抑制を介して実験的に測定されます。バークレー、1997）：ＸＮＵＭＸ）初期の強力な応答の阻害、ＸＮＵＭＸ）進行中の応答または応答の遅延の停止、およびＸＮＵＭＸ）遅延期間中の干渉または気晴らしを制限する。 大脳基底核およびPFCはどちらもこれらのプロセスに関与しています（Caseyら、2008） 一般的に、大脳基底核は不適切な行動の抑制を制御しますがミンク、1996）PFCは、競合する情報によって関連情報への干渉を防止するように行動します（）。ミラーとコーエン、2001).

アプローチ回避とは対照的に、これはインセンティブな顕著性の帰属を必要とし、主にPFC、線条体、および扁桃体の3つの協力によって仲介されるアーンストとファッジ、2009）、反応抑制は運動計画とタイミングを調整する回路を募集する（）Deiberら、1999） 前線 - 線条体ネットワークの主な役割は、動機づけおよび選択的注意システムのそれとは異なる発達プロファイルに向いている。

5.4 反応抑制の開発

青年期は洗練された認知課題を遂行することができるが、その能力は青年期から成人期にかけて一貫して向上し続けている。発達の間中この直線的な改善は認知の神経生物学的基盤が同様に直線的な進行をたどることを示唆する。 前頭葉領域において、子供は成人よりも有意に高い活性化強度を示す（Bungeら、2002両側内側前頭回と両側上前回の内側を含むブース他、2003） これは、子供の頃のゴー/ノーゴー課題における正確さと反応時間の年齢による違いと一致しています。 興味深いことに、Stevensらによって行われたDTIとfMRIの共同研究（Stevensら、2009両側前頭葉、右頭頂皮質および右尾状骨の間の機能的結合性の年齢に関連した変化、髄鞘形成の増加、およびGo / No Goタスクでのパフォーマンスの改善の間の直接的な関係を報告した。 別のDTI研究では、7-13歳の反応抑制は、右下前頭回と右前補助運動皮質の両方において、より高いFAとより低いMDと有意に関連していた（Madsenら、2010）。 したがって、上述した髄鞘形成の線形発達軌道は、影響および報酬処理の逆Ｕ字形軌道と比較して、認知制御の見かけの線形発達と一致する。 ゴー/ノーゴーの間、子供は左尾状核において成人よりも強い活性化強度を示します（ブース他、2003）と停止（Rubiaら、1999）タスク。 大脳基底核は不適切な行動の抑制に関与していると提唱されている（Caseyら、2001大脳基底核は小児期から成人期まで直線的に成熟するようである。

これらの回路の基本的な神経生物学は以前に上で議論されたか、または開発の文脈の中でまだ研究されていません。 反応抑制作業を取り巻く豊富な神経画像データがあるが、これらのシステムの背後にある神経化学の調査は少ない（包括的なレビューについては、Eagle et al。、2008を参照）。 これらの行動の前臨床モデルに関連する主な問題の1つは、これらのタスクを実行するために動物を訓練するのに必要な数週間にあり、これは開発中の彼らの研究を排除します。 青年期から成人期への成熟の間の認知制御および衝動調節が重要であることを考えると、この分野はそれが受けていたよりもっと注意を必要とする。

6 経験が脳の発達を形作る

遺伝子は脳を構築するための青写真を提供するが、経験はその脳を環境のニーズに合うように彫刻する。 与えられたシナプスの最終的な運命は機能的検証に基づいています。 思春期の脳は環境の影響を受けやすいだけでなく、思春期も初期の経験が現れる時期です。アンデルセン、2003; Andersen and Teicher、2008） 思春期には複雑なニューラルネットワークが形成され、これらは自発的活動と経験に基づく活動の両方によって彫刻されます（ベンアリ、2002; フランシスら、2002; カッツとシャッツ、1996; 張とプー、2001） 以前のレビュー（アンデルセン、2003環境の影響が脳の発達に及ぼす重大な影響を議論しました。 他の総説論文は、ストレスばく露が思春期の脳の発達に与える影響について論じています（Andersen and Teicher、2008; 2009） 発達過程の向精神薬への曝露はまた、思春期の間に出現する影響で、軌跡の過程を変えるでしょう。Brenhouseら、2009; Ansorgeら、2008).

まとめ

私たちの分析ツールがよりきめ細かくなるにつれて、脳神経解剖学における思春期の変化の性質と程度は絶えず変化しています。 多様性は、地域が機能部門内で研究されている場合にのみ十分に理解することができます。Gogtay et al。、2006））、特徴付けの完全な時間経過とともに、そしていつ初期の経験で（）Andersen and Teicher、2008）および他の要因（例えば、性別、タナー段階）が考慮に入れられる。 初期の研究における不完全な時間経過は、成熟のタイミングに関する誤った結論を導いた（ マカッチョンとマリネリ、2009そして、初期の経験が本当に開発に影響を与えるかどうか。 このレビューは、小児期から成人期への移行中の脳における青年期の変化についての我々の現在の理解の概要を提供します。 この注目に値するプロセスは、哺乳類のシステムがその環境のニーズに適応することを可能にする可塑性のために非常に弾力的です。

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図1 

人間とげっ歯類にわたる発生過程のタイムライン。 ピンク色のバーは、女性のタイムラインを表し、男性のタイムラインよりも前にあり、青いバーで表されます。 受容体の一過性発現（「異所性」）は、人生の初期に起こり、そして ...

特徴

  • 青年期は異質な発達段階として見直す。
  • 神経解剖学的変化は、環境の影響と要求と並んでいます。
  • 発達の軌跡は、性別による変化と相互作用します。
  • 私たちはますます敏感な研究ツールを使って理解の進化について議論します。

脚注

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