青年期および自発的アルコール摂取後のドーパミン放出動態変化（2014）

思春期は衝動性やリスクテイクが高く、そのため思春期の人は薬物を使用する傾向が強くなります。早期の薬物使用は後の人生における物質使用障害のリスク増加と相関していますが、神経生物学的基盤は不明です。脳は思春期に大きく発達し、この時期の障害が脆弱性の増加に寄与すると考えられています。制御された薬物使用から強迫的な薬物使用および依存症への移行には、急性強化効果を媒介する側坐核から背側線条体の動員と習慣形成への移行を含む、神経ネットワークの長期的な変化が伴います。この研究は、思春期ラットにおける薬理学的負荷後のドーパミン放出増加の仮説を検証することを目的としました。カリウム誘発ドーパミン放出および取り込みは、思春期初期および後期のラットと成体ラットにおいて、アンフェタミン負荷と組み合わせたクロノアンペロメトリーによるドーパミン記録を使用して調査されました。さらに、思春期における自発的なアルコール摂取がこれらの効果に及ぼす影響についても調査した。データは、誘発ドーパミン放出が年齢とともに徐々に増加することを示しており、放出可能なドーパミンのプールが年齢とともに増加するという以前の研究を裏付けている。対照的に、アンフェタミンに対する反応では、誘発放出が年齢とともに徐々に減少することが観察され、若い動物ではドーパミンの貯蔵プールが比例的に大きいことを裏付けている。自発的なアルコール摂取後のドーパミン測定では、塩化カリウムに対する放出振幅が低下しており、アルコールが放出可能なドーパミンのプールに影響を与え、これが背側線条体のドーパミンが関与する依存症やその他の精神疾患に対する脆弱性に関係している可能性があることを示している。

材料と方法

倫理声明

すべての動物実験は、ウプサラ動物倫理委員会によって承認されたプロトコルの下で行われ、動物実験に関するスウェーデンの法律（動物福祉法SFS1998：56）および欧州共同体理事会指令（86 / 609 / EEC）のガイドラインに従いました。

動物

妊娠16日目のWistarラット（RccHan: WI、Harlan Laboratories BV、オランダ、ホルスト）が動物施設に到着した。クロノアンペロメトリー記録のタイミングに合わせるため、動物は数週間にわたってバッチごとに到着した。母ラットは、ペレット飼料（タイプR36、Lantmännen、スウェーデン、キムスタッド）と水道水を自由に摂取できるマクロロンケージ（59 cm×38 cm×20 cm）に1匹ずつ飼育された。ケージには木片の敷料と紙シート（40×60 cm、Cellstoff、Papyrus）が敷かれ、動物飼育担当者によって週に1回交換された。動物室は一定の温度（22±1℃）と湿度（50±10%）に保たれ、午前6時に点灯する規則的な12時間明暗サイクルが維持された。すべての部屋には、動物を妨害する可能性のある予期せぬ音を最小限に抑えるためのマスキング背景ノイズが流されていた。

実験の概要は図 1に示されています。母体の輸送ストレス、母体の行動、遺伝を制御するために、同じ日 (生後日数 (PND) 0) に生まれた同腹仔は、オス 6 匹とメス 4 匹が含まれるように里親に預けられました。仔は PND 22 で離乳され、クロノアンペロメトリー記録が行われる PND 28 (± 1 日) または PND 42 (± 1 日) まで 3 匹ずつケージに入れられました。この研究では、オスの仔のみがその後使用されました。30 匹のオスのラットのグループに、PND28 から PND65 まで 2 本のボトルによる自由選択パラダイムで 20% エタノールへの自発的な大量摂取のようなアクセスを与えました。動物には、週 3 日連続 (火曜日から木曜日まで)、6 週間にわたって 24 時間エタノールへのアクセスが与えられ、合計 18 セッションが行われました。エタノール摂取量の測定には、各セッションの前後でボトルを計量し、体重1kgあたりの純エタノール量をグラム単位で算出した。位置への偏りを避けるため、セッションごとにボトルの位置を変更した。エタノールを飲用した動物は、生後28日目から70日目まで個別に飼育した。累積エタノール摂取量（g/kg）が最も高い動物を選び、生後70日目（±2日）に電気化学的記録を行った。同時期に、年齢を合わせた水飲用対照群も個別に飼育した。

ドーパミンのクロノアンペロメトリー記録 In 生体

材料。

イナクチン、ナフィオン5％溶液、ドーパミン塩酸塩、L-アスコルビン酸、塩化カリウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、塩化カルシウム、およびd-アンフェタミン硫酸塩は、Sigma-Aldrich、LLC（米国ミズーリ州セントルイス）から入手しました。 カー粘着性ワックスは、DAB LAB AB（UpplandsVäsby、Sweden）から入手しました。 カーボンファイバー微小電極（SF1A; 30μm外径x 150μm長さ）はQuanteon、LLC（Nicholasville、KY、USA）から購入し、参照電極銀線（200μm、Teflon-insulated）はAM Systems Inc.（米国、ワシントン州カールボーグ）およびマイクロピペット用のガラス毛細管（内径0.58 mm）は、World Precision Instruments Ltd（Stevenage、英国）から購入しました。

手術。

ドーパミンの記録は、PND 28（±1日）、PND 42（±1日）、またはPND 70（±2日）で行われました。 電気化学的記録の直前に手術を行った。 水循環加熱パッド（Gaymar Industries、Inc.、ニューヨーク州オーチャードパーク）を使用して体温を維持しました。 動物をイナクチン125 mg / kgで腹腔内（ip）麻酔し、定位固定フレーム（Stoelting Co.、Wood Dale、IL、USA）に入れました。 電極の記録部位の上に頭蓋骨の穴を開け、Ag / AgCl参照電極を配置するために記録部位から離れて別の穴を開けました。

ドーパミンの放出と取り込みの高速クロノアンペロメトリー記録。

高速クロノアンペロメトリー測定（サンプリングレート 1 Hz、合計 200 ms）は、以前に記載された手順[16]に従って、FAST16-mkII 記録システム（Fast Analytical Sensing Technology、Quanteon、LLC、Nicholasville、KY、USA）を使用して実施されました。炭素繊維マイクロ電極（SF1A）は、最初のコーティングの前と各コーティングの後に 200 °C で 5 分間加熱して、Nafion を 3 層コーティングしました[17]。その後、電極は、生体内で使用する前に、0.05 M リン酸緩衝生理食塩水中でin vitro校正され、選択性、検出限界（LOD）および傾斜が決定されました[16]。マイクロ電極は、ドーパミン（2～6 µM）の連続添加に対して線形応答を示し、平均相関係数（R2）は 0.999±0.0003 でした。本研究で使用したすべての電極の平均選択性は、アスコルビン酸に対するドーパミンで14482±3005 µMでした。平均LODは0.026±0.004 µMドーパミン、平均傾斜は−1.00±0.03 nA/µMドーパミンでした。ドーパミンの参照ピーク応答中に測定された平均還元/酸化比は0.67±0.02であり、これは主にドーパミンの検出を示しています[17] 。銀線がメッキされ、生体内Ag/AgCl参照電極として使用されました[18]。

生体内実験プロトコル。

マイクロピペット（内径10～15 µm）に、ピペット充填針（28G、World Precision Instruments、Aston、英国）を用いて等張塩化カリウム溶液（120 mM KCl、29 mM NaCl、2.5 mM CaCl ₂ ·2H ₂ O）（pH 7.2～7.4）を充填した。マイクロピペットは、粘着ワックスを用いてカーボンファイバー先端から約150～200 µmの位置に取り付けた。電極は、ブレグマからAP：+1.0 mm、L：+3.0 mmの背側線条体に定位的に配置し、切歯バーは年齢と体重に応じて調整した[19]、[20]。電極は、マイクロマニピュレーター（Narishige International Ltd、ロンドン、英国）を使用して記録部位の背側（-3.0 mm）に最初に配置され、ブレグマから-4.0 mmの深さまで下げる前に、約45～60分間安定したベースラインに達するようにしました。その後、電極を記録部位でさらに5～10分間安定させてから、塩化カリウムの単回注入がドーパミン放出に及ぼす影響を測定しました。カリウム溶液は、PicoSpritzer III（Parker Hannifin Corporation、パインブルック、ニュージャージー州、米国）で制御される圧力噴射を使用して局所的に適用され、接眼レンズレチクルを備えた外科用顕微鏡で測定した100 nlのカリウム溶液が送達されるように圧力（10～20 psi）と時間（0.5～1.0秒）が調整されました[21]。

カリウム誘発放出は、アンフェタミンまたは生理食塩水の皮下注射と組み合わせて使用​​された。振幅が類似した3つの参照ピークが10分間隔で生成された。最後の参照ピークから5分後、ラットに2 mg/kgのアンフェタミンまたは同量の生理食塩水（1 ml/kg）が投与され、さらに5分後、放出が10分ごとに再び誘発され、全身注射後5、15、25、35、45、55、65分でピークが生成された（代表的なトレースについては図2Aを参照）。アンフェタミンの投与量は、運動および自己投与研究における行動効果に基づいて選択された[22] – [24]。

電極の配置と除外の検証。

実験終了後、電極を切断し、所定の場所に残し、脳を凍結した。 配置は、凍結脳の切片化によって確認されました。 PND12の28動物からは、誤った配置のために1が除外され、記録エラーのために2が除外されました。 PND 12の42動物については、誤った配置により1動物が除外されました。 PND 16の70動物の場合、3は記録エラーのため除外されました。 PND 16の70エタノールを飲む動物の場合、2は記録エラーのため除外されました。 記録エラーには、ピペットの詰まりや、停電や記録ユニットへの一般的な電源の障害などの電気障害が含まれます。

データ分析。

誘発ピークの最大振幅と、ピークが振幅の 80% まで低下するまでの時間 (T80) は、FAST Analysis ソフトウェア バージョン 4.4 (Quanteon, LLC、米国ケンタッキー州ニコラスビル) を使用して計算しました。代表的なトレースについては、図 2Bを参照してください。3 つの参照ピークを平均し、注射後のピークについてこれらのピークの割合を計算しました。統計分析では、年齢または飲酒グループと治療 (生理食塩水またはアンフェタミン) 間の時間経過に伴うクロノアンペロメトリー データを比較するために、反復測定分散分析 (ANOVA) を使用し、続いてフィッシャーの最小有意差 (LSD) 事後検定を行いました。正規分布に従わないエタノール摂取量データについては、フリードマン ANOVA を使用しました。統計分析は Statistica 10 (StatSoft Inc.、米国オクラホマ州タルサ) を使用して行いました。p<0.05 の場合、差は統計的に有意であるとみなしました。

結果

年齢依存の影響

年齢群間の基準振幅の差を図3に示します。年齢と時間を比較した反復測定ANOVAでは、年齢の主効果が認められましたが[F(2,22) = 5.81; p = 0.009]、時間の効果[F(2,44) = 1.43; p = 0.25]や時間と年齢の交互作用効果[F(4,44) = 1.70; p = 0.17]は認められませんでした。

年齢の影響なし[F（2,24）= 1.02; p = 0.38]、時間[F（2,48）= 0.94; p = 0.40]または時間と年齢[F（4,48）= 0.22; 参照T0.93値に対してp = 80]が見つかりました。 平均の平均±標準誤差（SEM）参照T80値は、PND 17.3の場合は1.3±28、PND 19.5の場合は0.9±42、PND20.5の場合は1.0±70でした。

アンフェタミンに対する振幅反応の年齢群間の差を図4A～Cに示します。アンフェタミン処理により、年齢[F(2,26) = 3.95; p = 0.03]、処理[F(1,26) = 10.77; p = 0.003]、時間[F(6,156) = 3.32; p = 0.004]の主効果、および時間と年齢[F(12,156) = 2.23; p = 0.01]、時間と処理[F(6,156) = 4.20; p<0.001]の交互作用効果が認められましたが、年齢と処理[F(2,26) = 2.37; p = 0.11]または時間、年齢、処理[F(12,156) = 0.77; p = 0.68]の交互作用は認められませんでした。

アンフェタミンに対するT80反応を図4D～Eに示す。年齢の主効果はなかった[F(2,25) = 1.87; p = 0.17]が、治療[F(1,25) = 26.52; p<0.001]、時間[F(6,150) = 7.70; p<0.001]、および時間と治療の交互作用効果[F(6,150) = 12.29; p<0.001]があった。年齢と治療[F(2,25) = 1.29; p = 0.29]、時間と年齢[F(12,150) = 0.66; p = 0.78]の間には交互作用はなく、時間、年齢、治療の間には交互作用の傾向が見られた[F(12,150) = 1.60; p = 0.098]。

青年期の自発的なアルコール摂取

クロノアンペロメトリー記録に使用した14匹のラットのエタノール摂取量データは表1に示されています。フリードマンANOVAでは、摂取量に時間経過による有意差は見られませんでしたが、2週目（PND 35〜37）の摂取量がその後の週よりもわずかに高かったことから、差が生じる傾向がありました[χ ^{2 = 9.80; p = 0.08]。嗜好性に関するフリードマンANOVAでは、主に最初の3週間の増加の結果として、時間経過とともに増加していることが示されました[χ 2} = 19.7; p = 0.001]（表1参照） 。

エタノール摂取群と水摂取群の参照振幅の差を図5に示す。飲酒群と時間を比較した反復測定ANOVAでは、飲酒群の主効果が認められた[F(1,17) = 16.22; p<0.001]が、時間の効果は認められず[F(2,34) = 1.76; p = 0.19]、時間と飲酒群の交互作用効果も認められなかった[F(4,44) = 1.32; p = 0.28]。

飲酒グループの影響なし[F（1,18）= 0.04; p = 0.85]、時間[F（2,36）= 1.96; p = 0.16]または時間と飲酒グループ[F（2,36）= 0.22; 参照T0.81値に対してp = 80]が見つかりました。 平均±SEM参照T80値は、水飲みラットでは20.5±1.0、エタノール飲みラットでは19.1±1.3でした。

エタノール摂取群と水摂取群におけるアンフェタミンに対する反応を図 6に示す。振幅については、図 6Aに示すように、治療効果の傾向 [F(1,19) = 3.01; p = 0.099] があり、時間の主効果 [F(6,114) = 2.30; p = 0.04] があったが、飲酒群の効果 [F(1,19) = 0.39; p = 0.54] や、治療と飲酒群の相互作用効果 [F(1,19) = 0.83; p = 0.37]、時間と治療の相互作用効果 [F(6,114) = 1.13; p = 0.35]、時間と飲酒群の相互作用効果 [F(6,114) = 0.44; p = 0.85] または時間、治療、飲酒グループ [F(6,114) = 0.27; p = 0.95]。

T80 値については、図 6Bに示すように、治療 [F(1,19) = 17.35; p<0.001] と時間 [F(6,114) = 2.42; p = 0.03] の主効果があり、時間と治療の間に交互作用効果がありました [F(6,114) = 10.28; p<0.001]。飲酒グループの効果はなく [F(1,19) = 0.33; p = 0.57]、治療と飲酒グループ [F(1,19) = 0.76; p = 0.40]、時間と飲酒グループ [F(6,114) = 1.66; p = 0.14]、または時間、治療、飲酒グループ [F(6,114) = 1.75; p = 0.12] の間の交互作用効果もありませんでした。

議論

ドーパミンの放出と摂取に対する年齢依存性の影響は、思春期の初期および後期、ならびに成体ラットの基礎条件下およびアンフェタミンに反応して調査されました。 思春期中の飲酒の影響も調べられ、我々の知る限り、クロノアンペロメトリー技術を用いた自発的な飲酒青年ラットの放出と摂取を調査した最初の研究です。

年齢依存の影響

参照振幅の年齢依存的な違いは、ボルタンメトリーと電気刺激を組み合わせた以前の研究と一致しており、その研究では、成体ラットは若いラットよりも刺激によってより多くのドーパミンを放出することが示されています[12]。スタンフォード（1989）が使用した思春期の時点は約PND 30でしたが、それ以降の研究では、PND 40〜45付近でドーパミンの基礎細胞外レベル[25]〜[27]とドーパミン受容体D ₂密度[28]にピークがあり、チロシンヒドロキシラーゼレベルは思春期初期と成体期の両方よりも低いことが示されています[29]。したがって、本研究では、思春期の2つの時点、PND 28とPND 42を含めました。これは思春期初期と後期に相当します[11]。後期思春期動物の振幅は、前期思春期と成体の振幅の中間であり、思春期から成体への発達には、背側線条体における塩化カリウムに対するドーパミン放出能力の段階的な増加が伴うことを示している。これは、成人期における側坐核の細胞外ドーパミン濃度が思春期に比べて増加しているという報告と一致する[30]、[31]。前述のように、いくつかの研究では、PND 45でピークレベルも示されており[25]～[27]、同じPND付近での発火率の増加の報告によって、本研究と整合させることができる[32]、[33]。本研究では基礎細胞外レベルを測定しておらず、発火率の増加により、カリウム誘発放出のピークがなく基礎レベルが増加する可能性がある。さらに、カリウム誘発性の側坐核の細胞外レベルがPND 42頃にピークに達することを示す研究[25]は、スタンフォード（1989）と本研究による背側線条体のデータとは対照的であり、地域差を示している。

取り込みの指標であるT80は、本研究の年齢間で差を示しませんでしたが、Stamford（1989）は、成体ラットの方が取り込み率が高いことを発見しました。これは、取り込みの測定方法の違いによる可能性があります。T80は曲線の線形部分と曲線部分の両方を含みますが、Stamfordは曲線の線形部分を使用しました[34]。本研究で到達した濃度は、以前の研究の濃度のわずか10分の1であり、したがってVmaxに_は達しないはずです。このような条件下でピーク曲線の線形部分を使用して取り込み率を計算すると、振幅に依存する取り込み率しか得られません[35]。T80は、ドーパミン濃度が低く、ドーパミン取り込み阻害剤に対してより敏感な曲線部分も考慮に入れているため選択されました[35]、[36]。当然ながら、T80も振幅に依存しますが、この研究で示されているように、振幅の違いが必ずしもT80の違いにつながるわけではなく、若い動物では取り込みと放出の比率が取り込み側にシフトしていることを示唆しています。現在の知見を裏付けるものとして、定量的マイクロダイアリシスを用いた研究があり、PND 35、45、60のラットの側坐核における取り込み率の間接的な指標である抽出率に差がないことがわかりました[26]。

成人期におけるカリウム誘発性放出の増加は、放出可能なドーパミンプールの拡大によるものと考えられる[12]。また、チロシンヒドロキシラーゼによるドーパミン合成の年齢依存的な差異[29]、[37]、小胞モノアミントランスポーター2（VMAT-2）含有小胞[38]、 VMAT-2の動態[39] 、D2受容体の刈り込み[28 ]および機能[40]など、多くの要因が関与している可能性がある。これらの要因は、思春期初期の動物でアンフェタミン投与後に見られる振幅の増加を説明するのにも役立つ可能性がある。繰り返しになるが、現在のデータは、ノミフェンシンに対する反応として、成体動物と比較して若齢動物でドーパミン放出の増加が大きいことを示すデータと一致しており[12] 、思春期初期のラットは比例して大きな貯蔵プールを持ち、精神活性物質による刺激によって放出される可能性があることを示している。これは、思春期の動物ではアンフェタミン投与後に刺激された細胞外ドーパミンの増加が大きいことを示すデータによってさらに裏付けられています[22]。しかし、マイクロダイアリシス研究では、成人と比較して思春期ではアンフェタミン投与後の細胞外ドーパミンレベルが低いことが示されており[30]、[37]、刺激された放出の増加の可能性が必ずしも細胞外レベルの増加を意味するわけではなく、さまざまな技術が補完的な情報を提供できることを改めて強調しています。

アンフェタミン投与後のT80に対する年齢依存効果は認められず、これはアンフェタミンが全年齢においてドーパミン取り込みに同様の効果を及ぼすことを示している。これは、年齢群間でノミフェンシン投与後の取り込み阻害の程度に差がないことを示したStamford (1989) の結果によっても裏付けられている。ドーパミントランスポーターの構造と機能における年齢関連の違いは、トランスポーター上のコカイン結合部位に関連しているが、アンフェタミン結合部位には関連していないことを示唆する研究もある[22]。これは、アンフェタミンの取り込みに対する年齢依存効果は存在しないことを示している可能性がある。しかし、時間、年齢、および治療の間に相互作用の傾向があり、年齢に応じてアンフェタミンに対する反応が時間とともに異なることを示唆している。外因性ドーパミンを適用して取り込みを調査するさらなる研究は、振幅依存的な取り込みをトランスポーター機能から分離するのにも役立つ可能性がある[41] – [43]。本研究は麻酔下の動物で行われたため、覚醒ラットでの研究も重要となるだろう。使用した麻酔薬はバルビツール酸系チオブタバルビタール（Inactin）で、γ-アミノ酪酸（GABA）A受容体の正のアロステリック調節薬であり、ラットに持続的で安定した麻酔をもたらす[44]。GABAは年齢や飲酒歴によって異なる効果を発揮する可能性があり[45]、そのため麻酔薬は年齢や治療と相互作用し、交絡効果を生じる可能性がある。しかし、別のバルビツール酸系薬剤であるペントバルビタールは、線条体のドーパミン濃度にほとんど影響を与えないことが示されている[46]。さらに、本研究では塩化カリウムを用いて放出を誘発し、自発的な事象に依存しなかったため、放出に対するGABA作動性トーンの重要性は低下するはずである。ドーパミンの取り込みに関しては、バルビツール酸系薬剤がドーパミンの取り込みに特異的に影響を与える可能性があるという報告があるが[47]、年齢や治療との相互作用があるかどうかは不明である。

青年期の自発的なアルコール摂取

6 週間の自発的な思春期のアルコール摂取は、水を飲んだ対照群と比較して基準振幅の低下をもたらした。振幅は思春期初期のラットで見られるものと類似していた。影響は振幅に見られ、取り込み時間には見られなかったため、アルコールはドーパミントランスポーターではなく、放出可能なドーパミンプールを制御する因子に影響を与えている可能性があり、思春期のアルコール摂取後も取り込みが影響を受けないことを支持するデータがある[14]。また、思春期に腹腔内アルコール注射を受けた後に細胞外ドーパミンレベルが上昇することを示すマイクロダイアリシスデータもある[14]、[27]、[48]が、これは放出可能なドーパミンの減少という現在の知見とやや矛盾している。前述のように、発火率の増加はマイクロダイアリシスデータと現在のデータを調和させる方法かもしれないが、これを裏付ける研究はない。さらに、アルコール曝露の様式、すなわち自発的か強制的かによって、神経生物学に異なる影響があることを示す研究もある[49]。

アンフェタミンを投与した場合、振幅またはT80において、アルコール摂取群と水摂取群の間に有意差は認められなかった。しかし、アルコール摂取群で増加が見られたため、振幅への影響の傾向が見られた。また、アルコール摂取群ではアンフェタミンに対する反応のばらつきが大きく、これはアルコール摂取量のばらつきによるものと考えられるが、このばらつきは反応とは相関していない（データは示していない）。これはまた、この研究の限界、すなわち血中アルコール濃度が測定されていないことを示唆している。この研究は24時間妨害されないアクセスに基づいており、血中アルコール濃度を測定するにはアクセスを制限する必要があり、採血に伴うストレスによって動物の摂取パターンが乱れるリスクがあった。したがって、反応と個々の血中アルコール濃度との相関関係を排除することはできない。しかし、この研究で提示された摂取データは、同様の年齢または摂取パラダイムのWistarラットを使用してアルコールの神経生物学的影響を示した他の研究と類似している[50] – [52]。このことは、多量の飲酒をしがちな人だけでなく、一般人口の様々な層における適度な飲酒者も、思春期の自発的な飲酒後に神経生物学的な変化のリスクにさらされていることを示唆している。

アンフェタミン投与後の取り込み時間に差がないことから、青年期のアルコール摂取はアンフェタミンに対するドーパミントランスポーター機能に影響を与えないことが示唆されるが、外因性ドーパミンの投与による調査も有益であろう[41] - [43]。

さらに、2 つの興味深い観察結果が得られました。まず、アルコール摂取後の基準振幅は、アルコール摂取期間の開始時、すなわち PND 28 の動物で見られるものと類似しています。次に、アルコールを摂取した動物におけるアンフェタミン後の振幅の増加の大きさは、後期思春期ラット、すなわち PND 42 と類似しています。これらの所見が、ニューロンにおけるドーパミンの放出可能プールと貯蔵プールの発達の変化に関連しているかどうかは、まだ解明されていません。今回の研究では、成体アルコール摂取ラットのグループが含まれていないため、年齢特異的な影響の可能性についての結論は出せません。しかし、ドーパミンの取り込みに影響がないことを示す思春期アルコール曝露ラットの研究[14]と、取り込みの増加は見られるものの誘発ドーパミン放出に影響がないことを示す成体アルコール曝露ラットおよびサルの研究[53]、[54]の間の不一致に、年齢特異的な影響の兆候が見られます。今後の研究では、アルコール曝露とその影響のメカニズムを様々な年齢層で調査することが非常に重要となるだろう。チロシンヒドロキシラーゼ、ドーパミン受容体密度と機能、小胞モノアミントランスポーターなどの因子に関するさらなる研究は、ドーパミンの放出プールと貯蔵プールに対する年齢特異的なアルコールの影響を解明するのに役立つ可能性がある。我々の知る限り、これらの因子は青年期以降のアルコール摂取についてはまだ研究されていない。

結論

データは、年齢とともに誘発ドーパミンのオーバーフローが徐々に増加することを示しており、放出可能なドーパミンのプールが年齢とともに増加することを示唆する以前の研究を裏付けています。 対照的に、アンフェタミンに反応すると、年齢とともに誘発オーバーフローが徐々に減少し、若い動物のドーパミンの貯蔵プールが比例して大きくなり、ドーパミン放出薬に対する感受性が高まる可能性があります。 思春期のアルコール摂取は、飲酒コントロールよりもオーバーフローが少なくなりました。これは、アルコールが放出可能なドーパミンのプールに影響し、これが中毒や、背側線条体のドーパミン系に関連する他の精神医学的診断の脆弱性に影響する可能性があることを示しています。

謝辞

著者は、技術支援についてはMarita Bergさん、方法論についてはMartin Lundblad博士に感謝します。

著者寄稿

実験の考案と設計：SP IN。 実験を実施しました：SP。 データを分析しました：SP IN。 紙に書いた：SP。