Proc Natl Acad Sci US A. 2004 5月25; 101（21）：8174–8179。
オンラインで公開された2004 May 17。 土井： 10.1073 / pnas.0402680101
PMCID：PMC419576
神経科学
ニティン・ゴータイ,*† ジェイ・N・ギード,* レスリーラスク,* キラリー・M・ハヤシ,‡ ディアナ・グリーンスタイン,* A.キャサリン・ヴァイトゥジス,* トム・F・ニュージェント、III,* デビッド・H・ハーマン,* リブ・S・クラッセン,* アーサー・W・トーガ,‡ ジュディスL.ラポポート,* および ポール・M・トンプソン‡
この記事はされている によって引用 PMCの他の記事。
抽象
定量的な4次元マップとタイムラプスシーケンスを使用して、4〜21年の年齢の間の人間の皮質灰白質発達の動的な解剖学的シーケンスを報告します。 2〜8年間、10年ごとに解剖学的脳MRIスキャンが行われた13人の健康な子供を調査しました。 皮質表面と溝のランドマークのモデルおよび灰白質密度の統計モデルを使用することにより、時空間的に詳細なタイムラプスシーケンスで年齢層全体の人間の皮質の発達を視覚化できます。 結果として生じるタイムラプスの「映画」は、（i）高次連合皮質は、それらが統合される機能が発達する低次の体性感覚および視覚皮質の後にのみ成熟し、ii）系統発生的に古い脳領域は、新しい脳領域よりも早く成熟します。 通常の皮質発達との直接比較は、小児期発症の統合失調症や自閉症などのいくつかの神経発達障害の理解に役立つ可能性があります。
人間の脳の発達は、構造的および機能的に非線形プロセスです（1–3）、および神経発達障害を理解するには、正常な脳の成熟を理解することが不可欠です（4, 5）。 認知脳発達のヘテロモーダルな性質は、神経認知パフォーマンスの研究から明らかです（6, 7）、機能的イメージング（機能的MRIまたはポジトロン放出断層撮影）（8–10）、および脳波コヒーレンス研究（1, 2, 10）。 過去の画像研究では、思春期前の増加とそれに続く思春期後の損失を伴う小児期および青年期の灰白質（GM）密度の局所的な非線形変化が示されています（11–14）。 MRIのGM密度は、グリア、脈管構造、および樹状突起とシナプスの突起を持つニューロンの複雑な構造の間接的な尺度です。 GMの成熟に関する研究では、皮質のGM密度の経時的な低下が示されています（15, 16）、思春期および成人期初期におけるシナプスの剪定の増加の死後の所見と一時的に相関する（17–19）。 ここでは、脳マッピング技術と13〜4年ごとに21年ごとにMRIでスキャンされた2の健康な子供（8〜10歳）の前向きに研究されたサンプルを使用することによる小児および青年における皮質GM発達の研究を提示します。 スキャンは経時的に同じ被験者で繰り返し取得されたため、スキャン間のポイントの統計的外挿により、小児脳発達のアニメーション化されたタイムラプスシーケンス（「映画」）の構築が可能になりました。 幼年期から成人期初期までのGMの開発は、前述のように非線形であり、機能的成熟に合わせて、地域固有の方法で進行すると仮定しました。 また、より一次機能に関連する領域（一次運動皮質など）は、より複雑で統合的なタスク（側頭葉など）に関与する領域と比較して早期に発達すると予測しました。
結果は、思春期前後のGM成熟の動的マップです。 私たちの結果は、顕著な異質性を強調しながら、皮質のGM発生が機能的な成熟シーケンスに従っていることを示しており、一次感覚運動皮質が前頭極と後頭極とともに最初に成熟し、残りの皮質が頭頂から後頭に発達しています。正面（背面から正面）方向。 いくつかの感覚モダリティからの情報を統合する関連領域を含む上位側頭皮質は、最後に成熟しました。 さらに、皮質の成熟も、これらの領域が作成された進化の順序に従うように見えました。
メソッド
科目。 サンプルの人口統計を以下に示します テーブル1。 すべての被験者は、人間の脳の発達に関する現在進行中の国立精神衛生研究所の研究のためにコミュニティから募集されました（20）。 簡単に言えば、各被験者は、各訪問時に精神医学的診断を除外するために構造化された診断面接を受けました。 被験者は、精神医学的および神経認知的再評価とともにフォローアップMRIのために2年ごとに戻ってきました。 4回以上の使用可能なMRIスキャンがあり、21歳から18歳までのすべての子供のサブセットがこの研究に含まれるように選択されました。 この研究は国立精神衛生研究所の施設内審査委員会によって承認され、XNUMX歳を超える被験者またはマイナーな被験者の両親からインフォームドコンセントが得られ、各マイナーな被験者から追加の書面による同意が得られました。
画像処理および分析。 MRI画像は、同じ1.5-T General Electricスキャナーで国立精神衛生研究所で取得されました。 MRIシーケンスは、研究を通して一貫していた。 軸面の連続1-mmスライスと冠状面の1.5-mmスライスを含むT2.0強調画像は、定常状態で3Dのスポイルグラデーションリコールエコーを使用して取得されました。 イメージングパラメータは、エコー時間、5 msです。 繰り返し時間、24 ms; フリップ角、45°; 取得行列、256×192; 励起数、1; および視野、24 cm。 主要なソフトウェア/ハードウェアのアップグレードごとに、アップグレード前後の一連の対象をスキャンすることにより、アップグレード前後のデータの信頼性をテストしました（20）。 簡単に言えば、各スキャンについて、無線周波数バイアス電界補正アルゴリズムが適用されました。 ベースライン画像は正規化され、標準の3D定位空間に変換されました（21）。 その後、フォローアップスキャンは同じ被験者からのベースラインスキャンに合わせられ、各被験者の相互に登録されたスキャンは、脳マッピングのための国際コンソーシアム（ICBM）空間に線形にマッピングされました（22）。 広範囲に検証された組織分類子は、ガウス混合分布を使用して最大値を生成することにより、GM、白質、脳脊髄液の詳細なマップを生成しました 事後 データのセグメンテーション（23, 24）、および皮質の表面モデルが、説明されているように各被験者および時点に対して自動的に抽出されました（25).
皮質パターンマッチングとして知られる画像解析手法（25–27）経時的に皮質の違いをより正確に特定し、系統的な変化を検出する能力を高めるために使用されました（25）。 このアプローチは、被験者間の比較、グループ平均、および統計マップを作成する前に、被験者全体で可能な限り皮質表面解剖の回旋状の特徴を照合します。 この手法は、いくつかの交絡する解剖学的分散を排除するため、皮質の測定値に対する統計的効果を検出する統計力が向上し、主要な溝および回のランドマークに対してこれらの効果を特定する能力が向上します。 皮質マッチングのステップでは、すべての時点およびすべての被験者の回旋パターンに一致する二次変形が計算されます。これにより、対応する皮質領域のデータを平均化および比較できます。 脳ごとの34溝ランドマークのセットは、被験者全体の対応する皮質領域を使用することにより、1つの皮質のもう一方へのマッピングを制約します。 被験者の身元、性別、年齢を知らない画像分析者が、各脳の表面レンダリング上の各側半球の各17溝を追跡しました。 これらの溝には、シルビウス裂、中央溝、前中央溝、中央後溝、上側頭溝（STS）本体、STS上行枝、STS後枝、一次および二次中間溝、および下側頭、上、および下前頭、頭頂、横後頭、嗅覚、後頭側頭溝および側副溝。 主要な溝の輪郭を描くことに加えて、縦の割れ目に接する6つの正中線の目印曲線のセットが各半球で輪郭を描かれて、半球回の制限を確立しました。 ランドマークは、詳細な解剖学的プロトコルに従って定義されました。 このプロトコルはインターネットで利用可能です（www.loni.ucla.edu/∼khayashi/Public/medial_surface）報告されているように、評価者間および評価者内の信頼性がわかっている（25).
グループの時間依存の平均3D皮質モデルは、2D形状情報を保持するカラーコードを割り当てる皮質モデルとともに、すべての溝/回状ランドマークを3D平面に平坦化することによって作成されました。 データがこのフラットスペースに配置されると、溝の特徴が被験者全体の溝曲線の平均セットに合わせて調整されました。 歪んだ皮質マップは数学的に3Dに再膨張され、平均解剖学的位置に回旋状の特徴を持つ鮮明な平均皮質モデル（28).
局所GMを定量化するために、多くの以前の研究で使用されていた「GM密度」と呼ばれる測定値を使用しました。これは、各皮質点（15 mm）15, 25, 26, 28）。 GM密度測定は、小さな近傍（このレポートで使用されている15-mmカーネル）でGMボリュームの情報を平均し、信号対雑音比を向上させ、皮質GMの解決に固有のノイズの一部を平均化します。 MRIの境界。 ただし、GM密度を使用すると、ローカライズの能力がいくらか失われ、このアプローチでは、反対側の溝バンクからのデータを平均化できます。 この測定では、皮質表面の曲率の違いに起因するGMの変化にインデックスを付けることもできます。 しかし、私たちの研究は、GMの密度と厚さが非常に高い相関関係があることを示しています（K. Narr、RM Bilder、AW Toga、RP Woods、DE Rex、P。Szeszko、D。Robinson、Y。Wang、H。DeLuca、D。 Asuncion、およびPM Thompson、未公開データ）、したがって、同様の成熟プロセスにインデックスを付ける可能性があります。
皮質の各表面点で統計的有意性を達成するのに十分なパワーがあるかどうかを判断するために、GM変化のモデルを適合させ、重回帰係数（R2）各ポイントで、0から1の範囲で変化します。 のヌル分布から R2、統計モデルの自由度の数に合わせて調整すると、帰無仮説を棄却するのに十分なパワーがあるかどうかを判断できます（R2 = 0）各皮質点で。 モデル適合の重要性、 p(R2）、各皮質点でプロットされました（データは表示されていません）。 結果のマップは、 R2 ほぼすべての皮質点でゼロではないため、見られた変化は非常に有意であったことが示唆されます。
統計プロットは、混合モデル回帰分析（11, 30）皮質表面全体の各65,536ポイント、および個々の肺葉ボリューム、および表面上のいくつかの特定の関心ポイントでのGMボリュームについて。 非線形混合モデルが使用されたため、GM密度の被験者間差異は、皮質変化の個人内レートとは別にモデル化され、各皮質ポイントでの縦方向の変化を解決する追加の力が与えられました。 モデル構築の仮説検定は、 F α= 0.05の統計。 具体的には、 F テストは、発達成長モデルの次数が3次、2次、線形のいずれであるかを判断するために使用されました。 3次モデルが有意でない場合、2次モデルがテストされました。 二次モデルが有意でない場合、線形モデルがテストされました。 したがって、3次項または2次項のいずれかが回帰式に大きく寄与する場合、成長モデルは多項式/非線形でした。 各仮説は1回しかテストされなかったため、多重比較の統計の修正は必要ありませんでした。
次の領域は、各半球での分析のために選択されました：前中心回、一次運動皮質（図1A）、上前頭回、中央溝付近の後方限界（図1B）、下前頭回、後方限界（図1C）、下前頭溝、前方限界（図1D）、背外側前頭前野の前頭下溝（図1E）、上前頭溝の前端（図1F）、前頭極（図1G）、中心後回における一次感覚皮質（図1H）、棘上回（エリア40）（図1I）、角回（エリア39）（図1J）、後頭部（図1K）、上側頭回（STG）の前部、中部、および後部（図1 L–N）、下側頭回中点、ならびに前方および後方の限界（図1 O–Q）、および下面、嗅溝の前端および後端（図2 RおよびS）および側副溝の前端と後端（図2 TおよびU）。 同じ溝のランドマークを使用して、両方の半球で対応するポイントが選択されました。
結果
全体的に、GMの総量は、年齢が上がると増加し、思春期前後に持続的な損失が続くことがわかりました。 ただし、タイムラプスシーケンスで見られるように（図 （図22 および and3）、3）、GM損失（成熟）のプロセスは、まず背側頭頂皮質、特に半球間辺縁に近い一次感覚運動領域で始まり、その後、頭頂部、後頭部、最後に側頭皮質に吻側および側方に広がります。 （このシーケンスはMovies 1–4で利用可能です。 サポート情報 前頭極および後頭極はGMを早期に失い、前頭葉では、GMの成熟は最終的に青年期の終わりにのみGMを失う背外側前前頭皮質に関与します。
個々の皮質小領域内の成熟パターンをさらに調べるために、混合モデル回帰分析を使用して、主要な溝ランドマークを使用して、皮質表面に沿った関心のあるポイントでのGMボリュームに対する線形および非線形（二次または三次）年齢効果のプロットを構築しました対応する解剖学が時間と被験者全体で正しく相関していることを確認する このサンプルの平均肺葉量をより大きな断面サンプルと比較したとき（n = 149）、総量と葉量のGM量の傾向は両方のグループで一致していました（データは示していません）（11）。 ただし、皮質全体の個々のサブ領域では、GM成熟はさまざまな成熟パターンを示します。
前頭皮質内の中心前回（図。 （図1A1A および and3）3）早く成熟します。 GMの損失は幼い頃に直線的に進行しますが、前頭葉の吻側の領域は大きくなります（上前頭回および下前頭回に沿って; 図11 および 3、B–G）非線形GM損失の徐々に遅くなるピークによっても示されるように、前方進行で連続的に成熟します（図1 B–D）、前頭前皮質が最後に成熟する（図。 1、DおよびE, and3）.3）。 頭頂葉では、GM損失は中心後回で始まります（図 （図1H1H および and3; 3; 非線形の初期ピークで）、角状回に横方向に進行します（エリア40; 図1I1I および and3）、3）、および上回（領域39; 図1J1J および and3）.3）。 前頭葉および後頭極は、中心前および後脳回と同様に、早期に成熟します（図 1 GおよびK および and33).
後期成熟。 一方、側頭葉の部分は、特徴的な後期成熟パターンを示します。 側頭葉は、側頭極を除いて最後に成熟します。側頭極は、前頭極および後頭極とほぼ同じ時期にGM損失を示します（図 （図1O1O および and3）.3）。 対照的に、上および下側頭回（STGおよび下側頭回）は、この年齢範囲全体で同程度のGM損失を示しません。 これは、年齢効果のフラットグラフでも示されています（図 1 LおよびM および and3）.3）。 STG内では、後方部分に明確な線形軌道（図1N).
下脳の表面では、下側頭葉の内側の側面（推定内嗅皮質、副溝の内側、側副溝の前端と嗅溝の後端の間）が早期に成熟し、その後あまり変化しません、年齢効果のフラットグラフに見られるように（図2T）。 同様の成熟パターンが、下前頭葉の尾部および内側部で発生します（図2S、推定梨状皮質）。 腹側頭葉の他の部分は、外側から内側への成熟パターンを示しますが、眼窩前頭領域は、我々が研究した最も古い年齢まで成熟し続けました（図2).
議論
ここでは、健康な子供と青少年の前向きで縦断的な研究で、人間の皮質脳発達の動的な進行の視覚化を示します。 以前のレポートは、横断的（つまり、MRIスキャンは被験者ごとに1回だけ取得される）か、マッピング方法で可能なポイントごとの比較の代わりに平均グローバルボリュームを提供する方法を使用していました（11, 15）。 断面設計は、個人間の分散とコホート効果の影響を受けますが、平均的なグローバルボリュームを提供する方法は時空間の詳細を提供しません。 縦方向に取得された思春期前後のサンプルを調査することにより、これらの制限を克服しました。このサンプルでは、同じ子供が10年間にわたって前向きに再スキャンされました。 私たちの結果は、人間の皮質発達の異時性を強調しながら、個々のサブ領域が、それらが統合する低次の感覚運動領域が成熟した後にのみ、高次の連合領域が成熟する時間的に異なる成熟軌道に従うことを示唆しています。 さらに、系統発生的に古い皮質領域は、新しい皮質領域よりも早く成熟するようです。
前頭葉の成熟は、一次運動野（中心前回）から始まり、前頭前野が最後に発達して、上前頭回と下前頭回に前方に広がって、前後方向に進行しました。 逆に、前頭極は、一次運動皮質とほぼ同じ年齢で成熟しました。 脳の後部半分では、成熟が一次感覚野で始まり、頭頂葉の残りに横方向に広がった。 前頭極と同様に、後頭極は早期に成熟しました。 側頭葉は最後に成熟した。
したがって、皮質が成熟した順序は、認知および機能の発達における地域的に関連するマイルストーンと一致します。 より基本的な機能に関連する脳の部分は早期に成熟しました：運動および感覚脳領域が最初に成熟し、次に空間的方向、言語および言語発達、および注意（頭頂葉および頭頂葉）に関与する領域が続きます。 後に成熟したのは、実行機能、注意、および運動協調（前頭葉）に関与する領域でした。 味覚および嗅覚の処理に関与する前頭極、および一次視覚野を含む後頭極も、予想どおり早期に成熟しました。 この成熟シーケンスは、GMの最大値のピーク年齢にも反映され、開発が前方に進むにつれて増加します（図1 A–DおよびH–J）。 視覚的には、左側の前頭前皮質と下側頭頂皮質は右側の対応する領域よりも早く成熟しました。これは、このサンプルの子供の大部分が右利きで、左利きであるという事実による可能性があります早く成熟する半球。
側頭葉は、明確な成熟パターンに従いました。 時間的極は早く成熟しました。 残りの側頭葉のほとんどは、最後に成熟したように見えるSTGの後部の小さな領域を除いて、このサンプルの年齢範囲の間に成熟しました。 ヒトでは、側頭皮質、特に上側頭溝、上側頭回、および中側頭回の後面は、ヘテロモーダル関連部位であると考えられ（前頭前野および下頭頂皮質とともに）、記憶の統合に関与しています。視聴覚関連、およびオブジェクト認識機能（31–34）。 したがって、側頭皮質は、機能を統合する他の関連領域が比較的発達した後も成熟し続けます。
系統発生的に、最も古い皮質領域の一部は、側頭葉の内側の側面（梨状皮質と内嗅皮質の後部など）の下位脳表面、または前頭葉の近くと内側の側面にあります嗅溝の尾側端（梨状皮質の前部および眼窩周囲の大脳皮質）（35–37）。 これらの領域の近くの成熟プロセスは、線形プロットまたはフラットプロット（4年図2 SおよびT）。 これらの領域から、成熟はゆっくりと横方向に進行します。 下前頭皮質では、嗅覚皮質の内側と後部の側面が早く成熟したのに対し、眼窩前頭皮質は後で成熟した。 下側頭葉の残りの部分では、成熟が後から、やや外側から内側の方向に現れました。 哺乳類では、STG、後部頭頂皮質、前頭前野の一部と一緒に、下側頭皮質が高次の関連領域であり、これも進化的に最新です（38, 39）。 後で成熟するように見えるこれらの領域の我々の観察は、皮質の発達がある程度進化のシーケンスに従うことを示唆するかもしれません。
GM損失の根底にある正確なプロセスは不明です。 軸索髄鞘形成のために、最初の40年間で脳白質が増加する（40）そして、観察されたGM損失を部分的に説明するかもしれません41, 42）。 溝および回旋パターンの変化、または脱水などの他の非萎縮プロセスがGM密度に影響を与える可能性があるが、GM密度の損失の主な原因は不明である。 シナプスの枝刈りのプロセスによって少なくとも部分的に駆動される可能性があると推測します（43）栄養グリアおよび血管の変化および/または細胞の収縮（44）。 したがって、霊長類およびヒトの大脳皮質の発達で示されているように、GM成熟における領域固有の違いは、皮質の根本的な異時性シナプスの剪定に起因する可能性があります（18, 45–48）。 興味深いことに、前頭皮質では、背外側前頭前皮質が最後に成熟し、その後の髄鞘形成と一致して、剪定髄鞘形成が並行して起こることが多いことを示しています。
これらの調査結果は、臨床的な意味を持ちます。 たとえば、自閉症は、3歳の年齢より前に発症すると、2歳の人生の最初のグローバルな脳GM過形成を示します（49）および4年までに前頭葉および側頭葉のGMボリュームが大きくなり、7年までにこれらの地域での成長速度が遅くなります（50, 51）。 小児期発症の統合失調症は、10歳前後の平均発症年齢で、顕著な頭頂GMの喪失に関連しており、思春期に前後に進行します（52）、一方、成人発症の統合失調症（より典型的な形態）は、後期に成熟する側頭および前頭領域の欠損とより強く関連しています（53–55）そして、ヘテロモーダル領域の選択的異常に関連付けられています（29）。 したがって、基本的な成熟パターンの程度またはタイミングの変化は、少なくとも部分的にこれらの神経発達障害の根底にある可能性があります。
一部の皮質領域の変化の大きさは非常に重要であり、以前の縦断研究で観察された成長率と損失率と一致しています。 以前のレポート（28）、我々はテンソルマッピングを使用して、尾状核と脳梁の解剖学における局所レベルで局所成長率と組織損失率を測定するアプローチを開発しました。 これらの構造の非常に小さな地域では、局所成長率は年間40％を超え、局所組織損失率は大脳基底核の小さな地域で年間40％に達しました。 空間分解能が向上しているため、解剖学的マッピングアプローチから得られる局所的な変化のピークレートは、解剖学的に分割された脳構造の体積研究で得られるレートよりも大きいことがよくあります。 たとえば、葉の体積を評価すると、大きな構造物の成長率または組織損失率が平均化され、それに応じて体積変化のピーク率が低下します。 これらの皮質変化の細胞基質は、髄鞘形成、樹状突起剪定、および異なる皮質層のニューロン、グリア、血管、および神経突起の充填密度の変化の組み合わせであり得る。 また、基礎となる水分量に基づいて、MRI信号の緩和測定特性に変化が生じる可能性があります。 有髄成分は、特に評価されるボリュームが比較的小さい場合、数年の期間にわたって皮質ボリュームの非常に大きな正味パーセント変化をもたらすことがあります。
この研究にはいくつかの制限があります。 これらの分析は52スキャンに基づいており、1,976解剖学的モデルが作成され、変更を追跡するのに十分なパワーを提供しますが、13の子のみからのものです。 さらに、これは、125の平均IQを持つ非代表的な集団であり、国立精神衛生研究所の紹介バイアスを反映しています。 混合モデルのグラフでは容易に視覚化できましたが、タイムラプスムービーシーケンスで思春期前のゲインをキャプチャすることはできませんでした。 同様に、サンプルには男性が6人、女性が7人しかいないため、脳の成熟における性差を調べることはできませんでした。 ただし、私たちの調査結果は、初期の脳発達の成熟シーケンスとその機能的および進化的マイルストーンとの関係に関する重要な情報を明らかにします。
謝辞
博士に感謝します。 貴重な情報とコメントについては、Steven Wise（国立衛生研究所）およびAlex Martin（国立衛生研究所）。 この作業は、国立精神衛生研究所の学内資金により支援されました。 国立生物医学イメージングおよび生物工学研究所（EB 001561）および国立研究資源センター（P41 RR13642およびR21 RR19771）からの研究助成金; また、米国国立精神衛生研究所と国立薬物乱用研究所（P20 MH / DA52176）が共同で資金提供した国際脳マッピングコンソーシアムへのHuman Brain Project助成金。
参考文献
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