あなたの皮質はどのように成長しますか？ （2011）

J Neurosci。 著者原稿; PMC Nov 11、2011で利用可能です。
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抽象

ヒトの大脳皮質の成熟を理解することは、発達神経科学の中心的な目標です。この目標に向けた大きな進歩は、最近の2つの生体内構造磁気共鳴画像法（sMRI）研究の流れからもたらされました。（i）縦断的研究デザインにより、性別、認知能力、疾患などの要因は、ある時点での解剖学的変化の速度の変化とよりよく関連していることが明らかになりました。（ii）新しい「表面ベース形態計測法」（SBM）法の横断的応用により、従来の大脳皮質体積（CV）への焦点が、CVの2つの進化的にも遺伝的にも異なる決定要因である大脳皮質厚（CT）と表面積（SA）に関する情報を覆い隠してしまう可能性があることが示されました。本研究では、これら2つの戦略を初めて組み合わせ、3歳から30歳までの健康な647人から縦断的に取得した1,250枚以上の脳スキャンにSBMを適用することで、皮質の発達を解析し、CV成熟の曲線的なパターンの中に、解剖学的変化の異なる軌跡が「隠されて」おり、それが曲線的なパターンを生み出していることを明らかにしました。CVの発達的変化は、CTとSAの性差のある年齢依存的な変化を通して現れます。さらに、SAの変化自体は、露出した皮質「凸包」領域（CHA）の脳サイズに関連した変化と、年齢と性別によって異なる皮質回旋の程度の変化との間の複雑な相互作用を反映しています。これらの発達的乖離を知り、そのタイミングと性差をさらに特定することは、基礎神経科学と臨床神経科学にとって強力な新しい研究目標となります。

イントロダクション

生体内の構造的神経画像化の出現以来、皮質の解剖学的構造は特に綿密に調査されており、皮質容積（CV）が主要な形態計測指標として注目されている。当初、横断的研究では、CVと年齢、性別、認知能力、疾患などの因子との間に強い関連性が確立された（Mechelli et al., 2005）。その後、解剖学的変化を直接測定できる縦断的研究により、（i）正常なCVの発達は曲線的な「逆U」軌跡をたどること（Giedd et al., 1999）、および（ii）この文脈では、ある時点でのCVの変動は、時間の経過に伴うCVの変化の変動よりも、脳の成熟、性的二形性、および病理の指標としては劣ることが多いことが示された（Giedd and Rapoport, 2010）。しかしながら、これらの進歩と並行して、いくつかの証拠が収束し、CVは脳の生物学的に異なる複数の形態計測特性を統合する（そして潜在的にそれらを不明瞭にする）皮質解剖学的構造の「複合」尺度であることを示しています。

皮質容積は、皮質シートの 2 つの異なる次元、すなわち表面積 (SA) と皮質厚 (CT) によって決定されます。表面積は、露出した皮質表面の面積、すなわち「凸包面積」(CHA) と、溝に隠れた皮質の面積から構成されます。溝の程度は、「脳回指数」(GI) を計算することによって定量化できます。これは、総 SA と CHA の比率です ( Van Essen および Drury、1997 )。CV ( Schmitt ら、2007 ) および CV の変化 ( Brans ら、2008 ) と同様に、CV を決定するこれらの多様な神経解剖学的表現型はすべて遺伝性が高いです ( Panizzon ら、2009 ; Rogers ら、2010 )。しかし、CVのさまざまな決定要因は、進化（Rakic、1995）、遺伝（Panizzon et al.、2009、 Raznahan et al.、2010b）、細胞（Chenn and Walsh、2002）の異なるプロセスを捉えており、これらはすべてCVという単一の指標に混同されています。たとえば、疾患状態（Raznahan et al.、2010a）、一般的な遺伝子変異（Joyner et al.、2009）、環境変化（Park HJ、2009）はすべて、CVのさまざまなサブコンポーネントに異なる影響を与える可能性があります。

CHA、GI、SA、CTはそれぞれ独自の生物学的情報を持っているにもかかわらず、縦断的に研究されているのはCTのみである（Shaw et al., 2008）。その結果、CHA、GI、SA、CTの変化が時間とともにどのように相互作用して典型的なCVの発達を形成するのか（Giedd et al., 1999）、あるいは性別や疾患の状態によって定義されるグループ間のCVの発達の違いについてはほとんどわかっていない（Giedd and Rapoport, 2010）。CVの発達を細分化しようとする横断的試みは一貫性のない結果を生み出している（Salat et al., 2004 ; Ostby et al., 2009）。

CTとSA（およびSA内のCHAとGI）の変化が、発達段階と性別に応じて異なるCVの変化に寄与する場合、CVの変化を細分化することは、健康および疾患における皮質発達の生物学的基盤をよりよく理解するための重要なステップとなる（GeschwindとKonopka、2009）。そこで我々は、典型的な脳発達に関する既知の最大の縦断的データベースを使用して、CVを定義する多様な脳特性の参照成熟軌跡を特徴付け、これらの脳特性の変化が年齢と性別によって異なる方法でCVに寄与するかどうかを決定した。

材料と方法

合計 1274 枚の磁気共鳴画像脳スキャンを含めました。これは、3 歳から 30 歳までの 647 人の健康な女性 (319 人 / 607 スキャン) と男性 (328 人 / 667 スキャン) から取得したものです [参加者の特性は表 1にまとめられています]。すべての sMRI スキャンは、連続する 1.5 mm 軸方向スライスと 2.0 mm 冠状スライスの T-1 強調画像で、同じ 1.5 T General Electric (ミルウォーキー、ウィスコンシン州) Signa スキャナーで 3D スポイルド勾配エコーシーケンスを使用して取得されました。各スキャンは、総 CV を推定し、80,0000 つの指標が導出される複雑な皮質シートの 3 次元再構成を作成する、十分に検証され完全に自動化された MRI 解析手法 ( Im et al., 2008) を使用して処理されました。総SA、総CHA、およびGI。

テーブル1 

参加者の特徴

年齢、性別、およびこれらの項間の相互作用の固定効果を各測定値について推定するために、混合モデル（Pinheiro and DM、2000）を採用しました。ネストされたランダム効果項は、家族内および個人内の観測値の依存性をモデル化しました。したがって、（年齢による3次CT成長を例として）i番目の家族のj番目の個人のk番目の時点のCTは次のようにモデル化されました。

CT私は =インターセプト+ di +dij +ß1（性別）+ß2（年齢）+ß3（年齢2）+ß4（年齢3）ß5（性別*年齢）+ß6（性別*年齢2）+ß7（性別*年齢3）+ e私は

対象の各形態計測インデックスについて、最初にF検定を使用して、3次、2次、または線形の成長モデルがデータに最適かどうかを判断しました。 次に、尤度比検定を使用して、年齢と性別の相互作用を含むモデルが、年齢と性別の主効果のみを含む単純なモデルと比較して、関心のある測定値の有意な分散を予測するかどうかを判断しました関心のある尺度の曲線の「形状」は、男性と女性の間で有意に異なっていました）。 成長軌跡の形に有意な性差が見つからなかったときはいつでも、2番目の尤度比検定を使用して、年齢と性別の主な効果を含むモデルが、対象の測定値と比較して有意に多くの分散を予測するかどうかを決定しました年齢のみを含むモデル（つまり、成長曲線の「高さ」が関心のある尺度で男性と女性の間で有意に異なる場合）。 すべてのモデルは、性別用語係数が0歳ではなく平均年齢（13.11歳）での性別の主な効果を指すように、「平均中心」の年齢条件を使用して実行されました。 非線形発達軌道に沿った形態計測指標については、混合モデリングを使用してその形態計測指標に対して定義された成長軌跡方程式の1次導関数を解くことにより、「ピーク時年齢」を決定しました。

CTとSAの変化がCVの変化に、GIとCHAの変化がSAの変化に相対的な寄与を定量化するために、各測定値の成長軌跡を年間のパーセンテージ変化軌跡に変換しました。 皮質がシートと見なされる場合、CVはCTとSAの積です。 これを考慮すると、CV変化率はCTとSAの変化率の合計です。 同様に、SAはCHAとGIの積であるため、SAの変化率はCHAとGIの変化率の合計です。 これらの関係を活用して、CVの変化に対するCT、SA、CHA、およびGIの変化の相対的な寄与を定量化できます。

結果

まず、男性と女性の年齢に伴うCVの変化をグラフ化することで[図1 ]、より小さなサンプルでの以前の研究結果( Lenroot et al., 2007 )を再現しました。すなわち、CVは逆U字型の3次曲線を描き(F 2,629 = 64.7、p<0.0001)、児童期後期/青年期初期にピークに達し、その後速度が低下して減少し、30代で安定します。絶対CVは女性よりも男性の方が大きく(t=14、p<0.00005)、CVの軌跡は性差があり[尤度比(LR)=18、p=0.0002]、ピークは女性(8歳)よりも男性(9.3歳)の方が遅くなります。 CVの2つの決定要因であるCTとSAはどちらも逆U字型の3次曲線を描き（それぞれF 2,629 =12.8、p<0.0001およびF 2,629 =66.8、p<0.0001）、男女ともにCTの方がSAよりも早くピークに達します。SAの曲線形状とピーク値に達する年齢は性差がありますが（曲線差：LR=32.9、p<0.0001 / ピーク = 男性9.7歳 vs. 女性8.1歳）、CTでは性差はありません（LR=0.45、p=0.8 / ピーク = 男性8.6歳 vs. 女性8.4歳）。 SA の 2 つの決定要因である CHA と GI も、逆 U 字型の 3 次曲線を描きます [CHA (F 2,629 =26.2, p<0.0001)、GI (F 2,629 =28.9, p<0.0001)]。軌跡の形状は、CHA (LR=27.4, p<0.0001) と GI (LR=11.1, p=0.01) の両方で性差がありました。凸包面積は、男女ともに 3 歳から大きく増加しますが、ピークに達するのは男性 (15.2 歳) の方が女性 (11.8 歳) よりかなり遅くなります。対照的に、GI のピーク値は男女ともに年齢範囲の下限で発生し、その後は着実に減少します。 CHA（t=15.7、p<0.00005）とGI（t=4.8、p<0.00005）は、いずれも女性よりも男性の方が高い。調査対象年齢範囲において、CV、CT、SA、CHA、GIのいずれについても、男性と女性の推定グループ平均軌跡は交差しない。

図1 

男性と女性における皮質体積とそのサブコンポーネントの発達軌道

CTとSAがCVの変化に、CHAとGIがSAの変化にそれぞれどのように寄与しているかをより分かりやすく示すために、これらの各指標の年間変化率を年齢に対してプロットしました[図2 ]。図2aは、小児期のCVの急速な拡大は女性ではCTとSAの変化によって等しく引き起こされるのに対し、男性のCVの変化の約2/3はSAによって説明されることを示しています。また、調査した年齢範囲全体を通して、CVの変化における性差は、CTではなくSAが年齢とともにどのように変化するかの性差によって生じます。CT成熟のテンポは男女間でほとんど差がないため、男性ではSAの増加がより速く持続的である（その後SAの減少はより遅い）ため、女性に比べてCVのピークが遅れる（その後CVの減少はより遅い）ことになります。図2bは、SA成熟におけるこの性差を引き起こす要因が年齢によって変化することを示しています。小児期におけるSA拡大率の性差は、CHAとGIの成熟における性差によって等しく説明されるが、時間の経過とともに、GI成熟における性差はSA変化の性差の構成要素として小さくなる。したがって、12.9歳（男性と女性のGI変化の軌跡が収束する年齢）以降は、SA変化の性差はほぼ完全にCHAによって説明される。しかし、男女ともに、CHAの減少は、GIの減少よりも青年期後期のSA減少に占める割合が小さい。

図2 

a）男性および女性の年齢に対するプロットされた皮質体積（CV）、厚さ（CT）および表面積（SA）の変化率： 小児期のCV増加に対するCTとSAの相対的な寄与は、性的に二形性です。 体積変化の性差 ...

議論

私たちの研究は、皮質解剖のいくつかの異なる側面が複雑に相互作用することによって、CVの成熟変化と性的二形性がどのように生じるかを初めて示しています。「すべてのCV変化が同じように作られるわけではない」のは、CV変化は、考慮する性別と発達段階に応じて、CT、CHA、GIの変化によって大きく異なるからです。これらの分離を知ることで、皮質発達の正常および病理的変動の根底にある遺伝的および環境的要因の探索を新たに絞り込むことができます。たとえば、健康な人間の性的二形性脳解剖の研究は、最近になってようやく体積測定の横断的比較から、体積脳成熟のテンポの性差に焦点を当てるようになりました（Lenroot et al., 2007）。本研究では、CV成熟の動態における性差は、皮質褶曲の程度（GIで指標化）やCTではなく、CHA（放射状脳サイズによって変化する）の発達における性差から生じる創発的特性であることを示します。具体的には、年齢に伴うCV変化の性差は、主に男性におけるCHAのピークの遅延と、それに続く減少の緩やかさによって引き起こされます。さらに、全体的な平均CT変化のテンポに有意な性差が見られないことから、本研究は、放射状脳サイズの他の非皮質的決定要因が、CHAおよびCVの発達における性差の根底にあることを示唆しています。したがって、CV変化のテンポにおける性差を解明するための重要な次のステップは、（i）皮質マントルの下にある組織塊の半径方向の寸法が年齢とともにどのように変化するかを縦断的に調査し、（ii）次に、この半径方向の成熟における性差が、大脳白質、皮質下灰白質、および脳脊髄液の体積の発達的変化からどのように生じるかを確立することである。

私たちの研究結果は、非定型脳発達の今後の研究にも重要な意味を持ちます。例えば、男性は女性よりも小児自閉症のリスクが高く、幼児期における自閉症の発症はCVの過成長と強く関連していることはよく知られています（Raznahan and Bolton, 2008）。CV成熟の分画分析により、ASD表現型のこれら2つの中心的な側面が、ASDリスク因子がSA（CTではなく）成熟を阻害することによって作用するという新しい（しかし検証可能な）仮説によって同時に説明できることが示されました。図2aは、異常なSA成熟が幼児期にCV発達に最大の影響を及ぼすと予想される理由、そしてそれが女性ではなく男性に最も大きい理由を示しています。このような知見は、CTとSAに対する遺伝的影響がほとんど重複しないことが知られており（Panizzon et al., 2009）、発達障害の既知のリスク遺伝子内の対立遺伝子変異によって異なる変化を受ける（Joyner et al., 2009）ことを考えると、自閉症のような遺伝性の高い神経発達障害の生物学的研究において、切実に必要とされている手がかりとなる。また、我々の発見は、疾患状態における異なるCV構成要素の分離した変化を特定することが、発達障害の「時期」を特定するのに役立つ可能性があるという、これまでで最も強力な証拠を提供する。例えば、GIのピークが幼児期中またはそれ以前に達成されることがわかったため（これは他の霊長類の胎内研究と一致する（Kochunov et al., 2010））、皮質回旋の変動は、この重要な初期発達期の潜在的に有用なマーカーとして浮上する。

本研究で提示する知見は、いくつかの留意事項を考慮して検討されるべきである。第一に、精神疾患や発達障害の既往歴や家族歴といった潜在的な交絡因子を制限するため、参加者の募集時に除外基準が適用された（詳細は（Giedd et al., 1996）を参照）。その結果、大規模な縦断的サンプルの内的妥当性が強化されるという利点は、IQなど、脳の発達の違いと関連する可能性のある他の属性に対する意図しない選択バイアスという潜在的な欠点とバランスを取る必要がある。第二に、本研究は複数の異なるCV決定因子の発達軌跡を並行して縦断的に特徴づけた最初の研究であるが、特定の遺伝的および環境的差異が発達時間を通じてどのように作用し、相互作用して、記述された各解剖学的軌跡を生み出すのかを検討することはできなかった。第三に、CT、CHA、GIの変化がCVの変化にどのように寄与するかという疑問に対処するため、これらの多様な測定値それぞれの絶対的な解剖学的変化の推定値を、共通の比較可能なパーセンテージ変化の指標に変換する必要があった。しかしながら、脳の解剖学的構造の発達変化に関する様々な疑問に取り組む目的においては、絶対変化の方がパーセント変化よりも適切な表現型である可能性がある。第四に、本研究で検討したCVのサブコンポーネントの多くは、原理的にはさらに細分化できる（例えば、CTに寄与する異なる皮質層の厚さの変化、GIに寄与する溝の深さと溝の長さの変化など）ため、sMRIの取得と処理方法が進歩し続けるにつれて、これは今後の研究における重要な焦点となるだろう。

これらの制限にもかかわらず、我々の研究は、CVの生物学的に異なる決定因子が、性と発達段階の関数として劇的に変化する方法でCVの変化にどのように寄与するかを初めて示しています。 これらの解離の知識は、皮質の成熟の原因と結果に関する将来の質問をより効率的な方法で尋ねることを可能にします。

謝辞

この研究は、国立衛生研究所、国立衛生研究所の壁内研究、および英国医学研究評議会の臨床研究トレーニングフェローシップ（著者AR – G0701370）を通じて資金提供されました。 著者らは、この研究に参加した参加者に感謝したいと思います。

脚注

 

宣言する利益相反はありません

参考情報

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