あなたの皮質はどのように成長しますか？ （2011）

J Neurosci。 著者原稿; PMC Nov 11、2011で利用可能です。
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抽象

人間の皮質の成熟を理解することは、発達神経科学の中心的な目標です。 この目標に向けての重要な進歩は、最近の 生体内 構造的磁気共鳴画像法（sMRI）の研究：（i）縦断的研究デザインにより、性別、認知能力、病気などの要因は、しばしば テンポ 任意の時点での解剖学的構造の変化よりも解剖学的変化の傾向、および（ii）新しい「表面ベースの形態計測」（SBM）法の大部分の横断的適用により、従来の皮質体積（CV）への焦点がどのように不明瞭になるかが示されましたCVの1,250つの進化的および遺伝的に異なる決定要因-皮質の厚さ（CT）と表面積（SA）に関する情報。 ここでは、これら647つの戦略を初めて組み合わせ、3〜30歳のXNUMX人の健康な個人からのXNUMXを超える縦方向に取得した脳スキャンにSBMを適用することにより、皮質の発達を分解し、解剖学的変化の明確な軌跡がそして、CV成熟の曲線パターンを生じさせます。 CVの発達上の変化は、CTとSAの性的二形性と年齢依存性の変化を通じて現れます。 さらに、SAの変化自体は、実際には、露出した皮質の「凸包」領域（CHA）の脳サイズに関連する変化と、年齢や性別によって異なる皮質の回旋度の変化との間の複雑な相互作用を反映しています。 これらの発達的解離を知り、それらのタイミングと性バイアスをさらに特定することは、基礎的および臨床的神経科学のための強力な新しい研究目標を提供します。

概要

の出現以来 生体内 構造ニューロイメージングでは、皮質の解剖学は特に注目されており、皮質ボリューム（CV）が主要な形態計測指標です。 最初に、横断的研究により、CVと年齢、性別、認知能力、病気などの要因との間に強固な関係が確立されました（Mechelli et al。、2005）。 次に、解剖学的変化を直接測定できる縦断的研究により、（i）正常なCV発達が曲線の「逆U」軌道に従うことが示されました（Gieddら、1999）、および（ii）このコンテキストでは、ある時点でのCV変動は、CVの経時変化の変動よりも、脳の成熟、性的二型、および病理のマーカーとしてしばしば劣ります（Giedd and Rapoport、2010）。 しかし、これらの進歩とともに、CVが皮質解剖学の「複合」尺度であり、脳のいくつかの生物学的に異なる形態計測特性を統合する（したがって潜在的に情報を曖昧にする）ことを実証するために、いくつかの証拠が収束しました。

皮質の体積は、皮質シートのXNUMXつの異なる寸法（表面積（SA）と皮質の厚さ（CT））によって決定されます。 表面積は、露出した皮質表面または「凸包領域」（CHA）の領域と、溝に隠された皮質の領域で構成されます。 硫酸化の程度は、「グリセミック指数」（GI）を計算することによって定量化できます-総SAとCHAの比率（ヴァンエッセンとドゥルーリー、1997）。 CVのように（シュミットら、2007）、CV変更（ブランズら、2008）、これらの多様な神経解剖学的表現型は、一緒にCVを決定し、すべて非常に遺伝的です（Panizzon et al。、2009; Rogersら、2010）。 ただし、CVのさまざまな決定要因は、異なる進化（ラキック、1995）、遺伝的（Panizzon et al。、2009; ラズナハン他、2010b）およびセルラー（2002のChennとWalsh）CVの単一の測定値にすべて統合されるプロセス。 たとえば、病気の状態（ラズナハン他、2010a）、一般的な遺伝的変異（Joyner et al。、2009）、および環境の修正（Park HJ、2009）はすべて、異なるCVサブコンポーネントに対して明確な結果をもたらします。

CHA、GI、SA、CTにはそれぞれ固有の生物学的情報が含まれていますが、縦断的に研究されているのはCTのみです（Shaw他、2008）。 結果として、CHA、GI、SA、およびCTの変化が経時的にどのように相互作用して典型的なCV開発を形成するかについてはほとんど知られていないGieddら、1999）、または性別または疾患状態によって定義されたグループ間のCV開発の違い（Giedd and Rapoport、2010）。 CV開発を細分化しようとする横断的な試みは、一貫性のない結果を生み出しました（Salat et al。、2004; オストビー他、2009).

CTとSAの変化（およびSA – CHAとGI内）が発達段階と性別の関数として異なるCVの変化に寄与する場合、CVの変化を細分化することは、健康における皮質発達の生物学的基盤をよりよく理解するための重要なステップになりますと病気（GeschwindとKonopka、2009）。 そのため、CVを定義するさまざまな脳特性の参照成熟軌道を特徴付けるために、典型的な脳発達の最大の既知の縦断的データベースを使用し、これらの脳特性の変化が年齢や性別によって異なる方法でCVに寄与するかどうかを判断しました。

材料と方法

1274歳から647歳までの319健康な女性（607人/ 328スキャン）と男性（667人/ 3スキャン）から撮影した合計30磁気共鳴画像脳スキャンを含めました[参加者の特徴は テーブル1]。 すべてのsMRIスキャンは、同じ1-T General Electric（ウィスコンシン州ミルウォーキー）Signaスキャナーで1.5Dスポイルドグラジエントリコールエコーシーケンスを使用して取得した、連続2.0 mmアキシャルスライスと1.5mmコロナルスライスを含むT-3強調画像でした。 各スキャンは、MRI分析のために十分に検証され、完全に自動化された手法を使用して処理されました（イム他、2008）合計CVを推定し、4つのメトリックの導出元である畳み込み皮質シートの3次元の再構成を作成します。 皮質表面上の約80,0000ポイント（頂点）にわたる平均CT; 合計SA; 合計CHA; とGI。

テーブル1 

参加者の特徴

混合モデル（ピンヘイロとDM、2000）各測定値に対する、年齢、性別、およびこれらの用語間の交互作用の固定効果を推定します。 家族内および観察の個人依存内でモデル化されたネストされた変量効果項。 したがって、（例として年齢とともにXNUMX次CT成長を使用）、i番目の家族のj番目の個人のk番目の時点のCTは次のようにモデル化されました。

CT私は =インターセプト+ di +dij +ß1（性別）+ß2（年齢）+ß3（年齢2）+ß4（年齢3）ß5（性別*年齢）+ß6（性別*年齢2）+ß7（性別*年齢3）+ e私は

対象の各形態計測インデックスについて、最初にF検定を使用して、3次、2次、または線形の成長モデルがデータに最適かどうかを判断しました。 次に、尤度比検定を使用して、年齢と性別の相互作用を含むモデルが、年齢と性別の主効果のみを含む単純なモデルと比較して、関心のある測定値の有意な分散を予測するかどうかを判断しました関心のある尺度の曲線の「形状」は、男性と女性の間で有意に異なっていました）。 成長軌跡の形に有意な性差が見つからなかったときはいつでも、2番目の尤度比検定を使用して、年齢と性別の主な効果を含むモデルが、対象の測定値と比較して有意に多くの分散を予測するかどうかを決定しました年齢のみを含むモデル（つまり、成長曲線の「高さ」が関心のある尺度で男性と女性の間で有意に異なる場合）。 すべてのモデルは、性別用語係数が0歳ではなく平均年齢（13.11歳）での性別の主な効果を指すように、「平均中心」の年齢条件を使用して実行されました。 非線形発達軌道に沿った形態計測指標については、混合モデリングを使用してその形態計測指標に対して定義された成長軌跡方程式の1次導関数を解くことにより、「ピーク時年齢」を決定しました。

CTとSAの変化がCVの変化に、GIとCHAの変化がSAの変化に相対的な寄与を定量化するために、各測定値の成長軌跡を年間のパーセンテージ変化軌跡に変換しました。 皮質がシートと見なされる場合、CVはCTとSAの積です。 これを考慮すると、CV変化率はCTとSAの変化率の合計です。 同様に、SAはCHAとGIの積であるため、SAの変化率はCHAとGIの変化率の合計です。 これらの関係を活用して、CVの変化に対するCT、SA、CHA、およびGIの変化の相対的な寄与を定量化できます。

結果

最初に男性と女性のCVの年齢による変化をグラフ化することにより[Fig1]、以前の調査結果を小さなサンプルに複製しました（Lenroot他、2007） それ; CVは逆U立方体の軌跡（F2,629 = 64.7、p <0.0001）これは、小児期後期/青年期初期にピークに達し、その後、速度の低下とともに減少してから、3で安定します。rd 人生の14年; 絶対CVは男性の方が女性よりも大きい（t = 0.00005、p <18）。 CVの軌跡は性的に二形性であり[尤度比（LR）= 0.0002、p = 9.3]、女性（8歳）よりも男性（XNUMX歳）で遅くピークに達します。 CVのXNUMXつの行列式（CTとSA）も、どちらも逆U立方軌道（F2,629= 12.8、p <0.0001およびF2,629= 66.8、p <0.0001）、これは男女ともにSAよりもCTの方が早くピークに達します。 軌道形状と到達年齢のピーク値は、SAでは性的に二形性があります（軌道の違い：LR = 32.9、p <0.0001 /ピーク= 9.7歳の男性と8.1歳の女性）が、CTではありません（LR = 0.45、p = 0.8 /ピーク= 8.6歳の男性vs.8.4歳の女性）。 SAのXNUMXつの行列式（CHAとGI）も、両方とも逆U立方軌道に従います[CHA（F2,629= 26.2、p <0.0001）、GI（F2,629= 28.9、p <0.0001）]。 軌道形状は、CHA（LR = 27.4、p <0.0001）とGI（LR = 11.1、p = 0.01）の両方で性的に二形性でした。 凸包の面積は、男女ともに3歳から確実に増加しますが、女性（15.2歳）よりも男性（11.8歳）の方がはるかに遅くピークに達します。 対照的に、ピークGI値は、男女ともに年齢範囲の下限で発生し、その後着実に減少します。 CHA（t = 15.7、p <0.00005）とGI（t = 4.8、p <0.00005）の両方が、女性よりも男性の方が大きい。 調査した年齢範囲では、男性と女性の推定グループ平均軌道は、CV、CT、SA、CHA、またはGIで交差していません。

図1 

男性と女性における皮質体積とそのサブコンポーネントの発達軌道

CTとSAのCV変化への寄与、およびCHAとGIのSA変化への寄与をよりよく示すために、これらの各測定値の年齢に対する変化率を年に対してプロットしました[図2]. 図2a は、小児期の急速なCV拡張は女性のCTとSAの変化によって等しく駆動されるのに対し、男性のCV変化の約2 / 3はSAによって説明されることを明らかにしています。 また、調査した年齢範囲全体を通して、CVの性差は、CTではなくSAが年齢とともにどのように変化するかによる性差のために発生します。 CT成熟のテンポは性別でほとんど変わらないため、男性のSAの増加が速く持続的である（SAの低下が遅い）ため、女性に比べてCVのピークが遅れます（CVの低下が遅い）。 図2b SAの成熟におけるこの性差を促進する要因は、年齢によって異なることを示しています。 小児期のSA拡張率の性差は、CHAとGI成熟の性差によって等しく寄与しますが、時間の経過とともに、GI成熟の性差は、SA変化の性差の小さな要素になります。 したがって、12.9歳を超えると（GIが男性と女性の軌道を変更する場合）、SAの変更における性差はほぼ完全にCHAによって説明されます。 ただし、男女ともに、CHAの損失は、GIの減少よりも思春期後期のSA損失の割合が少ない。

図2 

a）男性および女性の年齢に対するプロットされた皮質体積（CV）、厚さ（CT）および表面積（SA）の変化率： 小児期のCV増加に対するCTとSAの相対的な寄与は、性的に二形性です。 体積変化の性差 ...

議論

私たちの研究は、皮質解剖学のいくつかの異なる側面の複雑な相互作用を通して、CVの成熟変化と性的二型がどのように生じるかを初めて示しています。 「すべてのCV変化が平等に作成されるわけではありません」。なぜなら、CV変化は性別や発達段階に応じてCT、CHA、およびGIの変化で構成が異なるためです。 これらの解離を知ることにより、皮質の発達における規範的および病理学的変動の根底にある遺伝的および環境的要因の検索の新たな絞り込みが可能になります。 たとえば、健常人の性的二形性脳解剖学の研究は、体積測定の断面比較から最近になって、体積脳成熟のテンポにおける性差に焦点を合わせています（Lenroot他、2007）。 現在、CV成熟のダイナミクスにおける性的二型は、皮質の折りたたみ（GIによってインデックス付け）の程度ではなく、CHA（放射状の脳のサイズによって異なる）の発達上の性差の非常に重要な特性であることを示しています。 具体的には、CVの年齢による性差の変化は、女性と比較して男性のCHAのピークの遅延とその後の低下が大きく影響します。 さらに、全体的な平均CT変化のテンポに有意な性差を見つけることができないため、本研究では、性的二型性のCHAおよびCVの発生の根底にある放射状の脳の大きさの決定因子が非皮質であることを示唆しています。 したがって、CV変化のテンポの性差を解明するための重要な次のステップは、（i）皮質マントルの基礎となる組織塊の半径方向の寸法が年齢とともにどのように変化するかを縦断的に調査し、（ii）性差がどのように変化するかを確立することですこの放射状の成熟は、大脳白質、皮質下灰白質および脳脊髄液の体積の発達的変化から生じる。

我々の結果は、非定型脳発達の将来の研究にとっても重要な意味を持っています。 たとえば、男性は子供の自閉症のリスクが女性よりも高く、幼児期の障害の出現はCVの過成長と強く関連していることが確立されています（ラズナハンとボルトン、2008）。 CV成熟の分別は、ASDリスク因子がSA（CTではなく）成熟を脱線させることによって機能するという新しい（しかし検証可能な）仮説によって、ASD表現型のこれら2つのコアアスペクトを同時に説明できることを示しています。 図2a 異常なSAの成熟が、幼少期のCV開発に、そして女性ではなく男性に最大の影響を与えると予想される理由を示しています。 このような洞察は、CTとSAに対する遺伝的影響がほとんど重複しないことが知られていることを考えると、自閉症のような高度に遺伝性の神経発達状態の生物学的研究において非常に必要なリードを表しています（Panizzon et al。、2009）、および発達障害の確立されたリスク遺伝子内の対立遺伝子変異によって示差的に変更された（Joyner et al。、2009）。 また、我々の発見は、疾患状態における異なるCV成分の解離した変化を特定することが発作の“辱を「日付」するのに役立つかもしれないという最も強力な証拠を提供します。 たとえば、幼児期またはその前にピークGIが達成されることがわかっているため（他の霊長類の子宮内研究で収束します（コチュノフら、2010））、皮質の回転の変化は、この重要な初期発生ウィンドウの潜在的に有用なマーカーとして現れます。

提示する調査結果は、特定の警告を考慮して検討する必要があります。 まず、参加者の募集中に除外基準が適用されました（詳細は（Gieddら、1996））精神疾患または発達障害の個人歴または家族歴などの潜在的な交絡因子を制限する。 私たちの大規模な縦断的サンプルの内部妥当性を強化することの結果として得られる利点は、IQなどの脳の発達の違いに関連する可能性がある他の属性の不注意な選択バイアスの潜在的な欠点とバランスをとる必要があります。 第二に、我々の研究はいくつかの異なるCV決定因子の発達軌跡を並行して縦断的に特徴づける最初のものですが、特定の遺伝的および環境的差異が発達時間にわたってどのように作用し相互作用し、説明された解剖学的軌跡のそれぞれを引き起こすかを調べることはできませんでした。 第三に、CT、CHA、およびGIの変化がCV変化にどのように寄与するかについての質問に対処するために、これらの多様な測定値のそれぞれに対する絶対的な解剖学的変化の推定値を、変化率の共通の比較可能なメトリックに変換する必要がありました。 ただし、絶対的な変化は、脳の解剖学的構造の発達上の変化に関するさまざまな質問に対処するために、パーセンテージの変化よりも適切な表現型である可能性があります。 第4に、本研究で調査したCVサブコンポーネントの多くは、原則としてさらに細分化することができます（たとえば、CTに寄与する異なる皮質層の厚さの変化、GIの要因としての溝深さ対溝長の変化）。これは重要な焦点ですsMRIの取得と処理の方法としての将来の作業のために進歩し続けています。

これらの制限にもかかわらず、我々の研究は、CVの生物学的に異なる決定因子が、性と発達段階の関数として劇的に変化する方法でCVの変化にどのように寄与するかを初めて示しています。 これらの解離の知識は、皮質の成熟の原因と結果に関する将来の質問をより効率的な方法で尋ねることを可能にします。

謝辞

この研究は、国立衛生研究所、国立衛生研究所の壁内研究、および英国医学研究評議会の臨床研究トレーニングフェローシップ（著者AR – G0701370）を通じて資金提供されました。 著者らは、この研究に参加した参加者に感謝したいと思います。

脚注

 

宣言する利益相反はありません

参考文献

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