ヒト青年線条体（2015）の神経生理学的成熟のin vivo証拠

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キーワード：

思春期; 開発; 多変量パターン分析; 神経生理学; 線条体; T2 *

T2 *加重データは、報酬処理を調査する別の調査の一環として収集されました。 簡単に言えば、被験者は報酬調節された抗サッケード課題に参加し、そこでは周辺に提示された刺激の鏡の位置にサッケードを作るように指示されました。 各試験の開始時に、被験者は報酬、損失、またはパフォーマンスに依存する報酬の可能性を示すニュートラルキューを提示されました。 視線追跡を使用してパフォーマンスを評価し、参加者は正しい試行と誤った試行について聴覚フィードバックを受けました。

2.3。 静止状態データセット

100人の被験者も安静状態スキャンに参加しました。 モーションアーティファクトにより11が除外されたため、この分析には89の被験者が含まれました（年齢10〜25、 M = 16.2、 SD = 3.77; 43男性）。 上記と同じスキャンパラメータを使用して、各被験者の5分（200ボリューム）の静止状態スキャンを収集しました。 安静時のスキャン中、参加者は目を閉じてリラックスするように求められましたが、眠りに落ちることはありませんでした。

2.4。 T2 *加重データの前処理

すべての前処理は、FMRIB Software Library（FSL; Smithら、2004）およびFunctional Neuro Images（AFNI）ソフトウェアパッケージの分析（コックス、1996）。 最初の前処理ステップは、従来のfMRIで使用されているものと同様です。 T2 *加重データは、最初にスパイクが解除され、順次取得を考慮してスライス時間が修正されました。 動きに対処するために、回転および並進の頭の動きの推定値を使用して、二乗平均平方根（RMS）の動きの測定値を計算し、実行中のボリュームの0.3％以上で相対RMSが15mmの厳密なしきい値を超える参加者を除外しました。分析。 残りの被験者については、時系列の各ボリュームを取得の途中で取得したボリュームに合わせてモーション補正を適用しました。 各参加者のT2 *加重データは、FSLのFLIRTユーティリティを使用してMPRAGEに線形に登録され、次にMPRAGE画像はFSLのFNIRTユーティリティを使用してMNI（Montreal Neurological Institute）空間に非線形に登録されました。 次に、EPIからMPRAGEへの線形登録とMPRAGEからMNI空間への非線形登録の連結が、各参加者のすべてのEPI画像に適用されました。 ボリュームは、.008Hzでハイパスフィルター処理されました。 後続のMVPA分析のためにボクセルごとのパターンを乱さないように、データは平滑化されませんでした。 平滑化は、線形サポートベクターマシンのパフォーマンスにバイアスをかける可能性があります（Misaki et al。、2013）。 静止状態およびタスク関連のデータは、同一の手順を使用して別々に処理されました。

2.4.1。 正規化と平均化

通常、T2 *加重EPIデータは時間をかけて分析され、血液酸素レベル依存（BOLD）応答に関連するT2 *加重信号の小さな変動を定量化します。 この研究では、これらの小さなBOLD変動には関心がないことを強調したいと思います。 むしろ、時間とともに変化せず、脳組織の持続的な神経生理学的特性を反映するT2 *加重信号の特性に興味があります。 したがって、この時点では、前処理ストリームは従来のBOLD分析のストリームとは異なります。 T2 *加重画像を密接に処理する手順 ヴォら。 （2011）。 各ボリュームは最初にそれ自体の平均に正規化され、次に正規化された信号がタスク取得の1208つの実行すべて（2ボリューム）にわたってボクセルごとに平均化されました。 このプロセスにより、参加者ごとに200つの正規化されたT5 *加重画像が生成されました。 安静時データは個別に分析され、2分間の取得から2ボリュームすべてにわたって平均されました。 T2 *加重信号のみが、T2 *加重信号強度のシフトにつながる可能性のあるMRIスキャン間の電位差（被験者内または被験者間）に敏感であるため、正規化ステップが必要です。 したがって、正規化により、参加者間でTXNUMX *値を比較できます。 TXNUMX *信号は単一のボリュームから計算できますが、信号対ノイズ比を高めるためにボリューム全体で平均しました。

2.5。 線条体領域の識別

AFNIソフトウェアパッケージに含まれている脳地図に従って、被殻、尾状核、側坐核を解剖学的に特定しました。 領域マスクは、脳脊髄液（CSF）を含む可能性のあるボクセルを削除することでより保守的になりました。 CSFはFSLのFASTセグメンテーションを使用してパーセル化され、CSFであるという被験者ごとの平均確率が0.15を超えるボクセルが解剖学的に定義された領域から削除されました。

2.6。 単変量解析

線条体T2 *の平均レベル発達差を評価するために、最初に従来の単変量解析を適用しました。 各被験者について、解剖学的に定義された領域内のボクセル全体の空間平均T2 *加重信号強度を計算し、空間平均と年代の関係を分析しました。 具体的には、単純な回帰を使用して平均T2 *値で年齢を回帰し、年齢の適合値と各関心領域内の被験者の真の年齢との間のピアソン相関を計算しました。

2.7。 多変量パターン分析

線条体とその小領域（尾状核、被殻）は、機能、接続性、または神経生物学において空間的に相同ではないことが十分に確立されています（Cohenら、2009, Martinezら、2003, ミドルトン＆ストリック、2000 および Postuma and Dagher、2006）。 さらに、線条体の構造発達は、空間的に不均一に進行します（ラズナハン他、2014）。 したがって、組織の鉄濃度を含む、基礎となる線条体神経生理学の発達も不均一である可能性が高い。 したがって、線条体T2 *の年齢に関連する違いは、より高感度で多変量のアプローチによってより適切に捕捉されると仮定しました。 T2 *強度の細かなパターンと年齢の関係を分析するために、LIBSVMを使用して、MATLAB（The MathWorks、Inc.、Natick、Massachusetts、USA）で多変量線形サポートベクターマシン回帰（SVR）を適用しました（チャンとリン、2011）。 サポートベクトル回帰は、高次元のデータセットを処理し、正確な予測を生成する機能により、ニューロイメージング研究で人気のある分析ツールになりました（Misaki et al。、2010）。 多変量アプローチにより、年齢に関連する線条体のT2 *のボクセルパターンの変化を評価できます。 重要なことに、この分析は、質量空間平均によって捕捉されない線条体を横切る発達T2 *軌道の潜在的な空間的不均一性に敏感であるという点で、従来の平均関心領域単変量分析よりも利点があります。 この研究に特に関連して、SVRは以前に ヴォら。 （2011） 線条体T2 *の空間パターンから学習の成功を予測する Dosenbach等。 （2010） 安静時の機能的結合のパターンから年齢を予測する。 サポートベクターマシンは、実用的な（Luts et al。、2010 および ペレイラ他、2009）および詳細な数学的な観点（バーンズクリストファー、1998, Chih-Wei et al。、2003 および バプニク、1999）、ここでは簡単に説明します。

線形サポートベクトル回帰は、サポートパターン分類の拡張機能であり、フィーチャパターンと実数値の変数との関連付けを可能にし、実数値の予測を可能にします。 実数値のラベルが付いたサンプル（データポイント）は、対象変数の特徴量に等しい次元を持つ高次元空間で表されます。 SVRは、変数の特徴間の機能的関係を最適にモデル化する高次元の特徴空間を通る回帰直線を定義します。 x （例：関心領域のボクセル単位のT2 *値）、および変数の実数値ラベル、 y （例：被験者の年齢）。 サンプルは、回帰直線からの距離に比例してペナルティを受けます。 epsilon insensitive SVRを適用しました。これは、回帰線の周囲に、イプシロンというパラメーターで制御される幅のチューブを定義します。このサンプルの内部ではペナルティーは発生しません。 イプシロン非感受性チューブの外側にあるサンプルがペナルティを受ける程度と、回帰線の平坦度が定数によって制御される間のトレードオフ、 C。 の値として C 増加すると、回帰直線の平坦性が低下し、モデルの一般化可能性が増加します。

Leave-one-subject-out（LOSO）相互検証を使用して、被験者間でSVRモデルをトレーニングおよび検証しました（ボクセルごとのT2 *値のXNUMXセットと被験者ごとにXNUMXつの年齢ラベル）。 LOSOは、一方の被験者のデータが検証に使用され、もう一方の被験者のデータが検証に使用される反復プロセスです。 n −1人の被験者がトレーニングに使用されます。 ボクセルごとのT2 *値のみに基づいて、除外されたサンプルの年齢予測が生成され、すべての被験者が検証に使用されるまでこのプロセスが繰り返されます。 これにより、被験者ごとにXNUMXつの年齢予測が得られ、SVRモデルのパフォーマンスは、実際の被験者の年齢とモデルによって予測された年齢との相関関係によって決定できます。 パラメータ C ネストされたLOSO相互検証を使用して、LOSO相互検証の各フォールドに対して最適化されました。 0.001のLIBSVMツールボックスからのイプシロンのデフォルト値を使用しました。 静止状態のT2 *データについて、SVR分析を繰り返しました。 すべて p値は、ランダム順列有意性検定（1000反復）で確認されました。 各交差検証の反復で使用されるトレーニングデータの量を最大化するために、他の交差検証方法ではなくLOSOを選択しました。 サンプルサイズは大きいものの、サンプルの被験者の数は、SVRモデルに含まれる機能の数よりも少ないことがよくありました。

2.7.1。 部分ボリューム補正

多変量年齢予測が、部分的なボリューム効果から生じるT2 *の潜在的な系統的差異を単に反映していないことを確認するために、FSLのFAST組織セグメンテーションツールを使用して、参加者のT1強調画像から白質と灰白質の確率マスクを作成しました。 次に、各ボクセルの被験者全体でT2 *測定値から灰白質の確率を回帰し、修正されたデータを使用してSVR分析を繰り返しました。 部分的なボリュームの体系的な違いを制御することに加えて、このプロセスは、線条体のボリュームと非線形空間正規化の潜在的な違いに関して、T2 *値の年齢に関連した違いを直交化しました。

2.7.2。 パターンの特性評価

線条体T2 *とその軌跡の空間パターンを年齢とともに特徴付けるために、SVR分析で使用される各線条体ボクセルの線形、二次、および逆回帰モデルを使用してT2 *信号の年齢を回帰することにより、T2 *の発達軌跡を推定しました。 T2 *の空間パターンのコンポーネント（ボクセル）の相対的な寄与を定量化するために、LOSO交差検証のすべてのフォールドにわたってSVR分析で使用される各線条体ボクセルの平均特徴量の絶対値を計算しました。

2.8。 サーチライト分析

先験的線条体領域を超えたT2 *強度と年齢の関係を調べるために、全脳サーチライト分析（クリーゲスコルテら、2006）。 分析を実行するために、直径5ボクセル（合計81ボクセル）の球状テンプレートを定義し、テンプレートを各脳ボクセルの中心に配置し、テンプレートの81ボクセルに対して上記のSVR分析を実行しました。 この分析には、連結脳マスクに含まれるボクセルのみが含まれています。 各テンプレートの場所での真の年齢と予測年齢の間の相関関係は、中央のボクセルに保存されました。 ボクセルごとにこのプロセスを繰り返すことにより、相関の脳全体のマスクを取得しました。 ボクセルクラスターの位置は、AFNIに含まれるアトラスを使用して推定されました。

3。 結果

3.1。 単変量解析

線条体のすべてのボクセルにわたるT2 *の空間平均は、年齢（r = 0.02）、モデルはサンプルの分散の0.0004％のみを占めています。 線条体を尾状核、被殻、側坐核に分割し、分析を繰り返したところ、平均T2 *で運ばれた情報は、尾状核の有意な年齢予測を生成するのに十分であることがわかりました（r = 0.286、 p <0.001）および被殻（r = 0.182、 p <0.05）、側坐核で特に予測的でした（r = 0.506、 p <10^-9, 図1A、白いバー）。 ただし、線条体の機能的および神経生物学的区分は、空間平均レベル分析によってキャプチャできるよりも細かいスケールで存在します（ Cohenら、2009, Martinezら、2003 および Postuma and Dagher、2006）。 したがって、線条体T2 *の発達の違いは、より高感度の多変量アプローチを使用することでより適切にキャプチャされると仮定しました。

3.2。 多変量パターン分析

T2 *信号の多変量パターンにより、すべての線条体領域で非常に有意な年齢予測が行われました（図1A、黒いバー）、この指標と青年期の発達との強い関係を示しています。 予測年齢と真の参加者年齢との最大の相関関係は、線条体全体（尾状核、被殻、側坐核の組み合わせ）で観察され、T2 *パターンが参加者年齢の分散の63％を占めました（r = 0.79、 p <10^-30; 順列検定： p <0.001、 図1B）。

線条体灰白質の量は、青年期を超える年齢によって異なります（ラズナハン他、2014 および Sowellら、1999）。 多変量年齢予測が、線条体ボリュームまたは空間的正規化のアーティファクトの変化から生じる系統的な部分ボリュームの違いを反映していないことを確認するために、灰色物質ボリュームのボクセルごとの違いを制御するSVR分析を繰り返しました。 ボリューム制御されたデータを使用したモデルのパフォーマンスに大きな違いは見つかりませんでした（補足図1）。

T2 *信号は、持続的な神経生理学的組織特性（Vo et al。、2011）およびタスクまたはコンテキストの影響を受けないようにする必要があります。 それでも、同じスキャンセッション中に安静状態の調査に参加した被験者の分析を再現しました。 タスク関連のデータと安静状態のデータを使用してT2 *のパターンから年齢を予測する能力に大きな違いはありませんでした（図1B、灰色のバー）。 さらに、静止状態の空間パターンと各参加者の線条体のタスク関連T2 *の間のボクセル単位の相関を計算し、0.97のピアソン相関の中央値を観察しました。これは、パターンがタスクと安静の間で一貫していることを示しています。 したがって、今後は、タスク中に収集されるT2 *データに焦点を絞ります。これは、より多くのボリュームにわたって平均され（1208対200）、サンプルサイズが大きくなります（142対89）。

予測したように、空間パターンは、ほぼすべての線条体関心領域の年齢をより正確に予測しました。 改善は、線条体全体で特に顕著であり、参加者の年齢の説明された分散の量が、空間平均を使用した0％付近から空間パターンを使用した63％に増加しました。 このコントラストは、線条体が思春期の線条体ボクセル全体に反映される神経生理学的発達の複雑なパターンを受けることを強く示しています。 この発達パターンの性質をよりよく解明するために、線条体を横切るT2 *の発達軌道を特徴付けました。

3.3。 パターンの特性評価

SVRの主な利点は、多変量予測に寄与する機能を定量化できることです。 この定量的な情報を利用するために、SVR分析から各ボクセルに割り当てられた特徴の重みを抽出しました。 特徴の重みは、多変量年齢予測の生成における特徴（ボクセル）の重要性の指標と考えることができます。 多変量予測因子に対して最大の相対的寄与を示した線条体T2 *強度の空間パターンの成分を決定するために、絶対特徴重みを定量化し、最大の相対重みを持つ線条体ボクセルを特定しました。 尾状核、被殻、側坐核の接合部にある腹側線条体のボクセルのクラスターが最も影響力があり、その後に尾状核のクラスターが続きました（図2A）。 腹側線条体クラスターは、年齢と負の線形関係を示した（R² = 0.361、 p <10^-14; 図2B実線）、背側の尾状核クラスターは年齢と逆相関が増加していました（R² = 0.078、 p <0.001; 図2B破線）。

これらのクラスターには最大の相対的な重みがありましたが、年齢予測はモデルに含まれるすべてのボクセル間の多変量関係の関数であることを念頭に置くことが重要です。 したがって、SVR分析で使用される各ボクセルのT2 *信号の発達軌跡を、この期間の発達変化を特徴付けることが知られている単純な線形、二次、および逆回帰モデルを使用して推定しました（ルナら、2004）成熟パターンを包括的に視覚化するため。 ボクセルの大部分は年齢と線形に関連しており、サブセットは二次および逆の関係によって最適に適合しています。 この分布を示すために、最適なモデル（正および負の線形、二次、逆の関係）に基づいてボクセルを分類し、それらを標準的な解剖学的画像にオーバーレイして、線条体の発達T2 *マスクを作成します（図2D）。

記述的に、発達T2 *軌跡は、大部分が辺縁皮質の接続を持つことが知られている線条体の腹側部分の非常に負の関係から、主に実行および運動皮質の接続を持つことが知られている背側部分の正の関係に至るまで、腹側から背側への勾配に沿って大部分落ちました（アレクサンダー他、1986 および Cohenら、2009）、半球全体で対称でした（図2C; 組織鉄濃度の増加を思い出す 減少 T2 *信号）。 負の二次（逆「U」）および増加する逆関係が被殻、尾状核、および側坐核の背部で観察され、負の二次関係（逆「U」字型）が右半球でより多くクラスター化し、逆関係が増加する左に。 負の二次関係は、尾状核の18.4齢および被殻の17.4で思春期に平均最大値に達しました。 正の二次（「U」字型）および減少する逆関係は、腹側被殻で左右に観察され、逆腹部被殻で生じる逆関係の減少、および20年齢で最小に達する尾腹被殻で生じる正の二次関係が見られました。 線条体ボクセル全体の発達の軌跡で観察された不均一性は、年齢関連の違いをキャプチャする際に単変量モデルよりも多変量モデルのパフォーマンスが優れていることを説明する可能性があります。

3.4。 全脳分析

空間的なT2 *パターンと脳全体の発達との可能な関連性を調査し、線条体の寄与の特異性を確認するために、探索的サーチライト分析（クリーゲスコルテら、2006）。 サーチライトは、赤核、黒質、および大脳基底核の他の部分を含む線条体および中脳で年齢が最も顕著に予測されることを明らかにしました（図3）。 非常に有意な年齢予測を生成した他の領域には、周辺部前帯状皮質、Brodmann Area 10、内側前前頭皮質、前部上前頭回、島、中心前後の回、視床前部、および小脳の歯状核が含まれます。 脳梁と前頭頭頂白質構造にも有意な相関が観察された。 これらの領域の多く（大脳基底核、中脳、歯状核、前頭白質など）は、脳の最も鉄分の多い領域の1つです（コナーとメンジーズ、1996, Drayer et al。、1986, Haacke et al。、2005, Haacke et al。、2007 および ランカマーら、2010）、および中脳辺縁系/中大脳皮質および黒質線条体のドーパミン経路の一部（中脳、線条体、前頭前野（BeaulieuとGainetdinov、2011, Haber and Knutson、2010 および Puglisi-Allegra and Ventura、2012）。 最大の相関は側坐核、腹内側核被殻、および腹内側核尾状突起の接合部で観察され（ピークボクセル：MNI -8、5、-11）、T2 *がこの部分の思春期の発達と特に強い関係があることを示しています脳、ドーパミン作動性報酬経路と辺縁系（Galvanら、2006, Galvanら、2007, McGintyら、2013 および Puglisi-Allegra and Ventura、2012).

T2 *で重み付けされた信号は、特にEPIのように面内で収集された場合、脳の基底付近の感受性アーチファクト（たとえば、眼窩前頭皮質および下側頭皮質）による信号ドロップアウトの影響を受けやすいため、加齢に関連する差異が生じる可能性が高まりますT2 *では、これらの脳領域の感受性アーチファクトから生じる可能性があります。 私たちの年齢層よりも若い年齢で脳の肉眼的形態計測が確立されることを考えると、これは大きな影響を与えるべきではありません（Caviness et al。、1996）。 さらに、（1）最も重要な年齢の影響は、鉄濃度が高いことが知られている脳領域（大脳基底核や中脳など）で発生し、顕著な信号ドロップアウトのある領域からはめ込まれています。 （例えば、前頭前野および側頭下皮質;補足図2AおよびB）は、有意な年齢効果を示しません（補足図2C）。

4。 討論

本研究では、線条体タスク関連および静止状態の正規化T2 *加重画像の空間パターンを使用して、青年および若年成人の大規模な断面サンプルで非常に有意な年齢予測を生成し、ヒトの神経生理学的発達の生体内証拠を提供しました青年期を超える線条体。 T2 *の空間パターンは、線条体全体、およびわずか5分間の安静時fMRIからの線条体小領域、尾状核、被殻、および側坐核の青年期を予測し、T2間の強い関連性を示しました*線条体全体の思春期の発達。

4.1。 T2 *信号

これらの知見を完全に解釈するために重要なのは、T2 *シグナルに寄与する神経生理学的コンポーネントの理解です。 T2 *は、横（スピン-スピン）緩和時間、組織の磁化率、および磁場の均一性に最も強く関連しています。 したがって、組織-鉄（非ヘム）濃度とミエリン濃度は、T2 *シグナルに最も強く寄与する組織タイプです（アキノ等、2009, Daugherty and Raz、2013, ランカマーら、2012 および シェンク、2003）。 組織鉄とミエリンは両方とも横緩和時間が長いため、低強度のT2 *シグナル（青木他、1989, Chavhan et al。、2009 および 彼とヤブロンスキー、2009）。 しかし、ミエリンは反磁性であり、組織鉄は常磁性であるため、組織鉄はその磁化率と磁場の不均一性への影響の結果としてT2 *（大きな低強度）に大きく貢献します（ランカマーら、2010 および シェンク、2003）。 したがって、組織鉄とミエリンはどちらもT2 *に寄与しますが、信号は組織鉄の濃度、特に鉄に富む線条体（Haacke et al。、2010 および ランカマーら、2010）。 この概念は、サーチライト分析（図3）これは、T2 *と最も強い関連性を示し、年齢が組織-鉄の少ない領域ではなく、脳の鉄分が豊富な領域（大脳基底核、中脳）で発生します。 したがって、T2 *で測定される線条体神経生理学の発達上の違いは、主に青年期の組織-鉄濃度の発達上の違いによって引き起こされるようです。

鉄もヘモグロビンに含まれていますが、T2 *へのヘム鉄の寄与は、組織鉄（ランカマーら、2010 および Vymazal et al。、1996）。 磁化率へのヘモグロビンの寄与は、デオキシヘモグロビンでのみ発生し、低酸素飽和度で最大です（ポーリング、1977）、しかし、組織鉄の常磁性は、完全に脱酸素化されたヘモグロビンよりも何倍も大きい（Vymazal et al。、1996）。 ヘム鉄のこの小さな影響は、T2 *信号への影響がサンプルの年齢とともに系統的に変化することはないため、この研究で観察された発生への影響に寄与するとは考えられません。 血管系は、軟膜血管の被覆と毛細血管の形成により、思春期中にほぼ安定しています（Harrisら、2011）および幼児期までに確立される内頸動脈への総脳血流量（線条体への主要な血液供給）シェーニングとハーティグ、1996).

4.2。 組織鉄と脳

T2 *の組織鉄に対する感受性は、青年期の発達の状況に特に関連しています。 鉄は、タンパク質トランスフェリンを介して血液脳関門を越えて輸送され、フェリチンとして細胞体に保存されます（アキノ等、2009 および Daugherty and Raz、2013, Drayer et al。、1986）。 大脳基底核と中脳は、フェリチン濃度が最も高い脳の領域です（Haacke et al。、2005 および シェンク、2003）。 フェリチン濃度が最大の細胞は、白質と灰白質の両方に見られる希突起膠細胞です（Haacke et al。、2005）。 フェリチンは、ニューロン、特に大脳基底核のニューロンにも見られます（Drayer et al。、1986 および Moos、2002）。 これらの細胞内で、鉄は多くの重要な神経生理学的プロセスに貢献しています。 乏突起膠細胞では、鉄はミエリン合成に必要であり、これらの細胞の高い酸化的代謝を維持するために必要なATP産生に必要です（コナーとメンジーズ、1996, Moos、2002 および トドリッチら、2009）。 大脳基底核では、鉄欠乏の動物モデル（エリクソンら、2000）および落ち着きのない脚症候群の疾患モデル（コナーら、2009）およびADHD（Adisetiyo et al。、2014）組織-鉄がドーパミン系と強く関連していることを示します（ひげとコナー、2003）。 特に、線条体鉄はD2受容体の発現をサポートしています（ひげ、2003 および Jellen et al。、2013）、ドーパミン送信機機能（Adisetiyo et al。、2014, エリクソンら、2000 および Wiesinger et al。、2007）、およびドーパミンニューロンの興奮性（Jellen et al。、2013）。 線条体ドーパミンシステムは、動物モデルの思春期に発達することが示されているため（Kalsbeekら、1988, ローゼンバーグとルイス、1995 および Teicherら、1995）思春期の人間の特徴的な行動と脳機能の根底にあると仮定されています（Caseyら、2008, パドマナバンとルナ、2014 および スピア、2000）、T2 *シグナルは、青年期の線条体発達の研究に独自の関連性を持っています。 さらに、死後（ハルグレンとスーランダー、1958）およびMRI（アキノ等、2009 および Wangら、2012）組織鉄の寿命の違いを調査する研究は、中年期まで線条体の鉄濃度の一般的な増加を示し、鉄の蓄積率は人生の最初の20年で最大であり、思春期後の蓄積の変化率の低下を示しています。

4.3。 T2 *と思春期の脳

T2 *信号の発達軌道は、線条体の背側と腹側の側面で系統的に変化しました。 線条体の腹部、主に辺縁皮質の接続部（Cohenら、2009）、年齢と強い負の関係を示したが、主に実行と運動皮質の接続を有する背部は、年齢との弱い正の関係を示し、思春期と若い成人期を通じて辺縁系と実行線条体システムが行動に対して異なる相対的な神経生理学的寄与を有する可能性があることを示唆している。 結果は、線条体が空間的に不均一な発達パターンを持っていること、すなわち線条体核が全体的に均一に発達していないことを示す発見と一致しています（ラズナハン他、2014）。 腹側線条体の強い負の関係は、組織と鉄の濃度の一貫した増加を示し、逆の適合により、青年期の初期に増加率が最大になることを示唆しています。 組織-鉄とドーパミン機能および髄鞘形成の両方の関連を考えると、これらの増加は、青年期発達の動物モデルで観察されるドーパミン系の成熟と増殖、および皮質線条体結合の髄鞘形成をサポートする可能性があります（例えば、霊長類前頭前野へのドーパミン投射の増加） ; ローゼンバーグとルイス、1995）、動機付け回路の成熟をサポートします。

線条体T2 *の発達の軌跡は、尾状核と被殻の一部で思春期を超えて独特です。 これらの領域では、T2 *のボクセル値は年齢とともに非線形に変化し、場合によっては年齢17と18の間で思春期にピークに達しました。 特に興味深いのは、思春期を超えるこの領域のピーク組織–鉄濃度を示す腹側被殻の正の二次関係（「U」字型）であり、おそらくげっ歯類で観察されるドーパミンD2受容体発現のピークに関連しています（Teicherら、1995）および人間に発生すると仮定されています（Caseyら、2008）。 全体として、これらの非線形発達軌跡は、この発達段階中の感覚探索およびリスクテイキング行動および線条体報酬感度の観察されたピークに寄与する可能性がある線条体神経生理学的成熟の期間を示唆している（Padmanabhanら、2011 および スピア、2000）、線形関係は、若い成人期を通じて継続的な動機付けシステムの開発を反映している可能性があります（アーネット、1999 および Hoogendam et al。、2013）。 ドーパミン受容体発現の思春期のピークを示す動物モデルの所見と、特定のインセンティブコンテキスト下での腹側線条体反応性のピークを示唆するヒトfMRI研究を考えると、線条体の部分の年齢とT2 *の線形または逆相関を観察して驚いた。 報酬に対する思春期のBOLD応答の増加は、DA放出量や確率など、発生過程が異なる可能性がある、組織と鉄が直接関係しないDA機能の追加の側面に敏感である可能性があります。 観察された影響のパターンは、おそらく、組織鉄とドーパミン受容体密度とDAT機能との関係の間接的な性質、ならびに成人期に減少しない他の多くの神経生理学的プロセス（例えば、髄鞘形成およびATP産生）におけるその役割も反映しています。 投機的に、T2 *と大脳基底核組織の鉄濃度の個人差は、ドーパミン系の構造と機能の指標の個人差に関係している可能性があります。 明らかに、特に規範的な集団において、この関係を直接特徴付けるためにさらなる研究が必要です。

定量的に、多変量サポートベクトル回帰からの特徴重みのボクセル単位の分布は、線条体の神経生理学的成熟が、側坐核および尾状核と被殻の腹側部を含む腹側線条体の継続的な成熟によって最も強く影響を受けることを示しています成人期。 青年期に、腹側線条体は特定のインセンティブコンテキストの下で刺激に報酬を与えるピーク機能的反応性を示し、この期間中のリスクテイキング行動に関連付けられています（Ernstら、2005, Galvanら、2006, Galvanら、2007, Geierら、2010 および Padmanabhanら、2011）。 さらに、この領域は高度にドーパミン神経支配されており、前線条体のドーパミン報酬経路の中心的な構成要素です（Knutson and Cooper、2005, McGintyら、2013, Puglisi-Allegra and Ventura、2012）感覚の探求とリスクテイキング行動の根底にあると仮定（Blumら、2000, スピア、2000）。 投機的に、この領域の組織鉄濃度の増加は、ドーパミン受容体の発現、輸送体機能、興奮性との関連を通じて、思春期の行動と線条体の報酬反応性に機械的に関連している可能性があります（エリクソンら、2000, Jellen et al。、2013 および Wiesinger et al。、2007）および髄鞘形成（コナーとメンジーズ、1996, Moos、2002 および トドリッチら、2009）皮質-腹側線条体経路内。

探索的全脳分析により、T2 *と年齢の最も強い関連は、脳の最もドーパミンと鉄に富む領域であることが知られている腹内側部皮質下および中脳領域で発生することが明らかになりました（Drayer et al。、1986, Haacke et al。、2005 および ランカマーら、2010）鉄の蓄積率が寿命全体にわたって変動する（アキノ等、2009, Haacke et al。、2010 および ハルグレンとスーランダー、1958）。 皮質では、中脳辺縁系および中脳皮質のドーパミン経路ならびに前頭実行領域および運動領域に沿った前頭辺縁領域で有意な関連が観察された。 鉄に富む線条体の外側のT2 *信号の根底にある正確な神経生理学的特性の解釈は、やや簡単ではないことに注意する必要があります。 たとえば、皮質T2 *が組織鉄分濃度を反映する程度は、髄鞘形成が組織鉄分レベルの低い領域（皮質、白質など）の信号に対して相対的に大きく寄与するため、あまり明確ではありません。 このため、将来の研究者は、高濃度の組織鉄が知られている脳領域（大脳基底核や中脳など）にT2 *分析を集中することをお勧めします。 それにもかかわらず、皮質および皮質下脳領域のこのコレクションは、ドーパミン系内で構造的および機能的に接続されており、思春期の発達に敏感であることが示されているという点で、線条体の所見と一致していますCaseyら、2008, Cohenら、2009, Galvanら、2006, Geierら、2010, Gieddら、1999, Hwangら、2010, Lehéricyet al。、2004, Martino et al。、2008 および Sowellら、1999）。 そのため、これらの結果は、ヒトの前線条体ドーパミン回路の神経生理学的発達が思春期に起こるという仮説を支持する証拠を提供しています（Caseyら、2008 および スピア、2000).

4.4。 制限事項と今後の方向性

調査結果と ヴォら。 （2011）T2 *で重み付けされたEPIデータは、線条体神経生理学の調査に役立つツールである可能性があります。 この方法の利点は、静止状態であろうとタスク関連であろうと、既存のfMRIデータセットからこの測定値を導出できることです。 上記のように、T2 *に寄与する神経生理学的メカニズムの解釈可能性はこれらの領域で最大であるため、組織-鉄の比較的高濃度であることが知られている大脳基底核および他の脳領域に今後の分析を集中することをお勧めします。 さらに、T2 *加重EPI分析では、腹側眼窩前頭皮質や感受性のアーティファクトになりやすい側頭下皮質などの脳領域を避けることをお勧めします。 組織-鉄濃度の具体的な定量に関心のある研究者は、R2 'やR2 *など、組織-鉄含有量に線形に関連していることが示されている定量的MRシーケンスも適用できることに注意してくださいSedlacik et al。、2014 および Yaoら、2009）この組織特性をより正確に評価する。 将来の作業の重要な方向は、大脳基底核の組織-鉄濃度と規範的集団のドーパミン系機能の指標との間の関連を直接特徴付けることです。 T2 *および関連する指標の解釈可能性と重要性。 もちろん、この関係の理解を深めることは、ドーパミン系の神経生物学を評価できるより侵襲的なイメージング技術が利用できない人間の発達研究に強力な意味を持ちます。 最後に、この研究は幅広い年齢層をカバーする大規模な断面データセットを使用して実施されましたが、今後の研究では、加齢に関連するより良い評価のために縦断的設計を採用すべきです 変更 T2 *自体。

5. まとめ

我々の結果は、人間の青年期を通じて線条体領域の継続的な神経生理学的成熟のin vivo証拠を提供します。 我々の発見とT2 *シグナルの性質は、線条体神経生理学の年齢に関連した違いが組織-鉄濃度の違いによって最も強く影響を受けることを示唆しています (青木他、1989, Chavhan et al。、2009, 彼とヤブロンスキー、2009, ランカマーら、2010 および シェンク、2003). ドーパミン機能を含む脳機能へのこの組織特性の寄与、および学習、動機付け、および報酬処理における線条体の役割を考えると、T2 *によってインデックス付けされた線条体の長引く成熟は、行動の既知の発達変化に強く貢献し、思春期を通しての脳機能。

著者の貢献

B.ラーセンとB.ルナは、実験の構想と設計で協力しました。 B.ラーセンはデータを分析し、論文の最初のドラフトを書きました。 B.ルナは元の原稿の編集を提供しました。

利害の対立

報告するものはありません。

以下は、この記事の補足データです。

参考文献