ヒト青年線条体（2015）の神経生理学的成熟のin vivo証拠

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思春期; 開発; 多変量パターン分析; 神経生理学; 線条体; T2 *

T2 *加重データは、報酬処理を調査する別の調査の一環として収集されました。 簡単に言えば、被験者は報酬調節された抗サッケード課題に参加し、そこでは周辺に提示された刺激の鏡の位置にサッケードを作るように指示されました。 各試験の開始時に、被験者は報酬、損失、またはパフォーマンスに依存する報酬の可能性を示すニュートラルキューを提示されました。 視線追跡を使用してパフォーマンスを評価し、参加者は正しい試行と誤った試行について聴覚フィードバックを受けました。

2.3。 静止状態データセット

100名の被験者が安静時スキャンにも参加しました。11名は動きによるアーチファクトのため除外され、89名の被験者がこの分析に含まれました（年齢10～25歳、平均16.2歳、標準偏差3.77、男性43名）。上記と同じスキャンパラメータを使用して、各被験者について5分間（200ボリューム）の安静時スキャンを収集しました。安静時スキャン中、参加者には目を閉じ、リラックスするように指示しましたが、眠らないように指示しました。

2.4。 T2 *加重データの前処理

すべての前処理は、FMRIB Software Library (FSL; Smith et al., 2004 ) および Analysis of Functional Neuro Images (AFNI) ソフトウェアパッケージ ( Cox, 1996 ) を使用して行いました。最初の前処理手順は、従来の fMRI で使用される手順と同様です。T2* 強調データは、連続取得を考慮して、最初にスパイクを除去し、スライス時間補正を行いました。動きに対処するため、回転および並進の頭部運動推定値を使用して、二乗平均平方根 (RMS) 運動尺度を計算し、ラン内のボリュームの 15% 以上で 0.3 mm という厳しい閾値を超える相対 RMS を持つ参加者は、以降の解析から除外しました。残りの被験者については、時系列の各ボリュームを取得の中央で取得したボリュームに位置合わせすることにより、動き補正を適用しました。各参加者の T2* 強調データは、FSL の FLIRT ユーティリティを使用して MPRAGE に線形登録され、次に MPRAGE 画像は FSL の FNIRT ユーティリティを使用して MNI (モントリオール神経研究所) 空間に非線形登録されました。EPI から MPRAGE への線形登録と MPRAGE から MNI 空間への非線形登録の連結が、各参加者のすべての EPI 画像に適用されました。ボリュームは 008 Hz でハイパスフィルタされました。後続の MVPA 分析のボクセル単位のパターンを乱さないように、データは平滑化されませんでした。平滑化は、線形サポートベクターマシンのパフォーマンスにバイアスを与える可能性があります ( Misaki et al., 2013 )。安静時データとタスク関連データは、同一の手順を使用して別々に処理されました。

2.4.1。 正規化と平均化

一般的に、T2*強調EPIデータは時間経過とともに解析され、血中酸素濃度依存性（BOLD）反応に関連するT2*強調信号の小さな変動が定量化されます。本研究では、これらの小さなBOLD変動には関心がないことを強調しておきます。むしろ、時間とともに変化せず、脳組織の持続的な神経生理学的特性を反映するT2*強調信号の特性に関心があります。したがって、前処理の流れは、この時点で従来のBOLD解析の流れと異なります。T2*強調画像の処理手順は、Voら（2011）に厳密に従いました。各ボリュームはまず自身の平均で正規化され、正規化された信号は、タスク取得の4つのラン（1208ボリューム）すべてにわたってボクセルごとに平均化されました。このプロセスにより、各参加者について1つの正規化されたT2*強調画像が得られました。安静時データは個別に解析され、5分間の取得から得られた200ボリュームすべてにわたって平均化されました。正規化ステップが必要なのは、T2*強調信号単独では、被験者内における時間経過による、あるいは被験者間のMRIスキャン間の潜在的な差異に敏感であり、それがT2*強調信号強度の変動につながる可能性があるためです。正規化によって、参加者間でT2*値を比較することが可能になります。T2*信号は単一のボリュームから計算することもできますが、信号対雑音比を向上させるために、複数のボリュームで平均化しました。

2.5。 線条体領域の識別

AFNIソフトウェアパッケージに含まれている脳地図に従って、被殻、尾状核、側坐核を解剖学的に特定しました。 領域マスクは、脳脊髄液（CSF）を含む可能性のあるボクセルを削除することでより保守的になりました。 CSFはFSLのFASTセグメンテーションを使用してパーセル化され、CSFであるという被験者ごとの平均確率が0.15を超えるボクセルが解剖学的に定義された領域から削除されました。

2.6。 単変量解析

線条体T2 *の平均レベル発達差を評価するために、最初に従来の単変量解析を適用しました。 各被験者について、解剖学的に定義された領域内のボクセル全体の空間平均T2 *加重信号強度を計算し、空間平均と年代の関係を分析しました。 具体的には、単純な回帰を使用して平均T2 *値で年齢を回帰し、年齢の適合値と各関心領域内の被験者の真の年齢との間のピアソン相関を計算しました。

2.7。 多変量パターン分析

線条体とその下位領域（尾状核、被殻）は、機能、接続性、神経生物学において空間的に相同ではないことはよく知られている（Cohen et al., 2009、Martinez et al., 2003、Middleton and Strick, 2000、Postuma and Dagher, 2006）。さらに、線条体の構造的発達は空間的に不均一な形で進行する（Raznahan et al., 2014）。したがって、組織鉄濃度を含む線条体の神経生理学の基礎となる発達も不均一であると考えられる。そこで我々は、線条体のT2*の年齢に関連した差異は、より感度の高い多変量解析アプローチによってより適切に捉えられると仮説を立てた。 T2* 強度の微細なパターンと年齢の関係を分析するために、LIBSVM ( Chang and Lin, 2011 ) を使用して、MATLAB (The MathWorks, Inc., Natick, Massachusetts, USA) で多変量線形サポートベクターマシン回帰 (SVR) を適用しました。サポートベクター回帰は、高次元データセットを処理し、正確な予測を生成できるため、神経画像研究で一般的な分析ツールとなっています ( Misaki et al., 2010 )。多変量アプローチにより、年齢に関連する線条体の T2* のボクセル単位のパターンの変化を評価できます。重要なことに、この分析は、従来の平均化された関心領域の単変量分析よりも優れており、マス空間平均では捉えられない、線条体全体の発達 T2* 軌跡の潜在的な空間的不均一性に敏感です。この研究に特に関連しているのは、SVR が以前にVo らによって使用されたことです。 (2011)は線条体 T2* の空間パターンから学習の成功を予測し、Dosenbach ら (2010)は安静時機能的結合のパターンから年齢を予測した。サポートベクターマシンは、実用的な観点 ( Luts ら、2010およびPereira ら、2009 ) と詳細な数学的観点 ( Burges Christopher、1998、Chih-Wei ら、2003、およびVapnik、1999 ) の両方から詳細に説明されており、ここでは簡単に説明するにとどめる。

線形サポートベクター回帰は、サポートベクター分類の拡張であり、特徴パターンを実数値変数に関連付けることができるため、実数値予測が可能になります。実数値ラベルを持つサンプル（データポイント）は、関心のある変数の特徴の数に等しい次元を持つ高次元空間で表現されます。SVR は、変数 x の特徴(例えば、関心領域のボクセル単位の T2* 値) と変数 y の実数値ラベル (例えば、被験者の年齢) の間の関数関係を最適にモデル化する、高次元特徴空間を通る回帰直線を定義します。サンプルは、回帰直線からの距離に比例してペナルティを受けます。我々は、パラメータ epsilon によって幅が制御される回帰直線の周囲にチューブを定義する epsilon 不感応 SVR を適用しました。このチューブの内側のサンプルはペナルティを受けません。epsilon 不感応チューブの外側にあるサンプルが受けるペナルティの度合いと回帰直線の平坦さの間のトレードオフは、定数Cによって制御されます。Cの値が増加するにつれて、回帰直線はより緩やかな曲線を描くことが許容され、モデルの一般化可能性を高めることができる。

被験者全体（被験者ごとにボクセル単位のT2*値のセットと年齢ラベルが1つ）でSVRモデルを訓練および検証するために、被験者1人除外（LOSO）交差検証を使用しました。LOSOは反復プロセスであり、1人の被験者のデータは検証に使用され、残りのn -1人の被験者は訓練に使用されます。除外されたサンプルについては、ボクセル単位のT2*値のみに基づいて年齢予測が生成され、すべての被験者が検証に使用されるまでこのプロセスが繰り返されます。これにより、各被験者に対して1つの年齢予測が得られ、SVRモデルのパフォーマンスは、被験者の実際の年齢とモデルによって予測された年齢との相関によって決定できます。パラメータCは、ネストされたLOSO交差検証を使用して、LOSO交差検証の各フォールドで最適化されました。LIBSVMツールボックスのイプシロンのデフォルト値である0.001を使用しました。SVR分析は、安静時T2*データに対して繰り返されました。すべてのp値は、ランダム順列有意性検定（1000回の反復）によって確認されました。各交差検証反復で使用される訓練データの量を最大化するために、他の交差検証方法ではなくLOSOを選択しました。サンプルサイズは大きいものの、サンプル中の被験者数はSVRモデルに含まれる特徴量の数よりも少ない場合が多かったためです。

2.7.1。 部分ボリューム補正

多変量年齢予測が、部分的なボリューム効果から生じるT2 *の潜在的な系統的差異を単に反映していないことを確認するために、FSLのFAST組織セグメンテーションツールを使用して、参加者のT1強調画像から白質と灰白質の確率マスクを作成しました。 次に、各ボクセルの被験者全体でT2 *測定値から灰白質の確率を回帰し、修正されたデータを使用してSVR分析を繰り返しました。 部分的なボリュームの体系的な違いを制御することに加えて、このプロセスは、線条体のボリュームと非線形空間正規化の潜在的な違いに関して、T2 *値の年齢に関連した違いを直交化しました。

2.7.2。 パターンの特性評価

線条体T2 *とその軌跡の空間パターンを年齢とともに特徴付けるために、SVR分析で使用される各線条体ボクセルの線形、二次、および逆回帰モデルを使用してT2 *信号の年齢を回帰することにより、T2 *の発達軌跡を推定しました。 T2 *の空間パターンのコンポーネント（ボクセル）の相対的な寄与を定量化するために、LOSO交差検証のすべてのフォールドにわたってSVR分析で使用される各線条体ボクセルの平均特徴量の絶対値を計算しました。

2.8。 サーチライト分析

T2*強度と年齢の関係を、我々が事前に設定した線条体領域以外で調べるために、全脳サーチライト解析（Kriegeskorte et al., 2006）を実施した。解析を行うために、直径5ボクセル（合計81ボクセル）の球状テンプレートを定義し、テンプレートを各脳ボクセルに順番に中心を合わせ、テンプレート内の81ボクセルに対して上記のSVR解析を実行した。この解析には、結合脳マスクに含まれるボクセルのみを含めた。各テンプレート位置における真の年齢と予測年齢の相関は、中心ボクセルに保存した。各ボクセルに対してこのプロセスを繰り返すことにより、相関の全脳マスクを得た。ボクセルクラスターの位置は、AFNIに含まれるアトラスを使用して推定した。

3。 結果

3.1。 単変量解析

線条体内のすべてのボクセルにわたる T2* の空間平均は年齢と有意な関連がなく ( r = 0.02 )、モデルはサンプルの分散の 0.0004% しか説明できませんでした。線条体を尾状核、被殻、側坐核に分割して分析を繰り返したところ、平均 T2* に含まれる情報は尾状核 ( r = 0.286、p < 0.001 ) と被殻 ( r = 0.182、p < 0.05 ) で有意な年齢予測を生成するのに十分であり、特に側坐核 ( r = 0.506、p < 10 ⁻⁹、図 1 A、白い棒) で予測力が高いことがわかりました。しかしながら、線条体の機能的および神経生物学的区分は、空間平均レベル分析では捉えきれないほど細かいスケールで存在します（Cohen et al., 2009、Martinez et al., 2003、Postuma and Dagher, 2006）。そこで我々は、線条体のT2*の発達上の違いは、より感度の高い多変量解析を用いることでより適切に捉えられると仮説を立てました。

3.2。 多変量パターン分析

T2*信号の多変量パターンは、すべての線条体領域で非常に有意な年齢予測を生成し（図1A、黒棒）、この指標と青年期の発達との間に強い関係があることを示している。予測年齢と実際の参加者年齢との間の最大の相関は、線条体全体（尾状核、被殻、側坐核を合わせたもの）で観察され、T2*パターンは参加者年齢の分散の63%を説明した（r = 0.79、p < 10 ⁻³⁰、順列検定：p < 0.001、図1B）。

線条体の灰白質体積は、思春期を通じて年齢とともに変化する（Raznahan et al., 2014およびSowell et al., 1999）。多変量年齢予測が、線条体体積の変化や空間正規化のアーティファクトに起因する系統的な部分体積差を反映していないことを確認するため、灰白質体積のボクセルごとの差を制御して SVR 解析を繰り返した。体積制御データを使用した場合、モデルのパフォーマンスに有意な差は見られなかった（補足図 1）。

T2*信号は持続的な神経生理学的組織特性を反映しており（Vo et al., 2011）、タスクやコンテキスト効果の影響を受けないはずです。それにもかかわらず、同じスキャンセッション中に安静状態研究に参加した被験者について分析を再現しました。タスク関連データと安静状態データを使用してT2*パターンから年齢を予測する能力に有意差は見られませんでした（図1B、灰色の棒）。さらに、各参加者について、線条体における安静状態とタスク関連のT2*の空間パターン間のボクセル単位の相関を計算し、ピアソン相関の中央値が0.97であることを観察し、タスクと安静の間でパターンが一貫していることを示しました。したがって、ここからは、より多くのボリューム（1208対200）で平均化され、サンプルサイズが大きい（142対89）タスク中に収集されたT2*データに焦点を絞ります。

予測したように、空間パターンは、ほぼすべての線条体関心領域の年齢をより正確に予測しました。 改善は、線条体全体で特に顕著であり、参加者の年齢の説明された分散の量が、空間平均を使用した0％付近から空間パターンを使用した63％に増加しました。 このコントラストは、線条体が思春期の線条体ボクセル全体に反映される神経生理学的発達の複雑なパターンを受けることを強く示しています。 この発達パターンの性質をよりよく解明するために、線条体を横切るT2 *の発達軌道を特徴付けました。

3.3。 パターンの特性評価

SVR の重要な利点は、多変量予測に寄与する特徴を定量化できることです。この定量的情報を活用するために、SVR 分析から各ボクセルに割り当てられた特徴の重みを抽出しました。特徴の重みは、多変量年齢予測の生成における特徴 (ボクセル) の重要性の指標と考えることができます。多変量予測に最も大きく相対的寄与した線条体 T2* 強度の空間パターンの構成要素を決定するために、絶対特徴の重みを定量化して、最も相対的重みが大きい線条体ボクセルを特定しました。尾状核、被殻、側坐核の接合部にある腹側線条体のボクセル群が最も影響力があり、次に背側尾状核のボクセル群が影響力がありました (図 2 A)。腹側線条体クラスターは年齢と負の線形関係を示し（R ² = 0.361、p < 10 ⁻¹⁴、図2 Bの実線）、背側尾状核クラスターは年齢とともに増加する逆相関を示した（R ² = 0.078、p < 0.001、図2 Bの破線）。

これらのクラスターは相対的に最も重み付けが高かったものの、年齢予測はモデルに含まれるすべてのボクセル間の多変量関係の関数であることに留意することが重要です。そのため、成熟パターンを包括的に視覚化するために、この期間の発達変化を特徴付けることが知られている単純な線形、二次、および逆回帰モデルを使用して、SVR 分析で使用される各ボクセルの T2* 信号の発達軌跡を推定しました ( Luna et al., 2004 )。ボクセルの大部分は年齢と線形関係にあり、その一部は二次および逆関係によって最もよく適合しました。この分布を示すために、最もよく適合するモデル (正および負の線形、二次、および逆関係) に基づいてボクセルを分類し、それらを標準的な解剖学的画像に重ね合わせ、線条体の発達 T2* マスクを作成しました (図 2 D)。

記述的には、発達中の T2* 軌跡は、主に辺縁系皮質接続を持つことが知られている線条体の腹側部分での非常に負の相関から、主に実行機能と運動皮質接続を持つことが知られている背側部分での正の相関まで、腹側から背側への勾配に沿って大部分が分布しており ( Alexander et al., 1986およびCohen et al., 2009 )、これは半球間で対称的であった (図 2 C ; 組織鉄濃度の増加はT2* 信号を減少させることを思い出してください)。負の二次 (逆「U」字型) および増加する逆相関は、被殻、尾状核、および側坐核の背側部分で観察され、負の二次 (逆「U」字型) 相関は右半球に集中し、増加する逆相関は左半球に集中した。負の二次関係は、尾状核では18.4歳、被殻では17.4歳で、思春期を通じて平均最大値に達した。正の二次関係（「U」字型）と減少する逆関係は、両側の腹側被殻で観察され、減少する逆関係は吻側腹側被殻で、正の二次関係は尾側腹側被殻で発生し、20歳で最小値に達した。線条体ボクセル全体にわたる発達軌跡の異質性が観察されたことが、年齢に関連した差異を捉える上で、単変量モデルよりも多変量モデルの方が優れた性能を示す理由であると考えられる。

3.4。 全脳分析

空間的な T2* パターンと脳全体の発達との間の可能性のある関連性を調査し、線条体の寄与の特異性を確認するために、探索的なサーチライト分析を実施しました ( Kriegeskorte et al., 2006 )。サーチライト分析により、年齢は線条体と中脳（赤核、黒質、および基底核の他の部分を含む）で最も有意に予測されることが明らかになりました (図 3 )。年齢予測が非常に有意であった他の領域には、膝周囲前帯状皮質、ブロードマン野 10、内側前頭前野、前上前頭回、島皮質、中心前回および中心後回、前視床、および小脳歯状核が含まれます。有意な相関は、脳梁および前頭頭頂白質構造でも観察されました。これらの領域の多く（例えば、基底核、中脳、歯状核、前頭白質）は、脳内で鉄分が最も豊富な領域の一つであり（Connor and Menzies, 1996、Drayer et al., 1986、Haacke et al., 2005、Haacke et al., 2007、Langkammer et al., 2010）、中脳辺縁系/中脳皮質系および黒質線条体ドーパミン経路の一部（例えば、中脳、線条体、前頭前皮質）（Beaulieu and Gainetdinov, 2011、Haber and Knutson, 2010、Puglisi-Allegra and Ventura, 2012）である。最も高い相関は、側坐核、腹内側被殻、および腹内側の接合部で観察された。尾状核（ピークボクセル：MNI −8、5、−11）では、T2* が脳のこの部分で思春期の発達と特に強い関係があることが示されており、この部分はドーパミン作動性報酬経路と辺縁系に強く関連しています（Galvan et al., 2006、Galvan et al., 2007、McGinty et al., 2013、Puglisi-Allegra and Ventura, 2012）。

T2*強調信号は、特にEPIのように面内収集した場合、脳底部付近（例えば眼窩前頭皮質や下側頭皮質）の磁化率アーチファクトによる信号消失の影響を受けやすいため、T2*の年齢関連差がこれらの脳領域の磁化率アーチファクトに起因する可能性が考えられます。脳の全体的な形態計測は我々の年齢層よりも若い年齢で確立されるため（Caviness et al., 1996）、これは大きな影響を及ぼさないはずです。さらに、（1）我々の最も顕著な年齢効果は、鉄濃度が高いことが知られている脳領域（例えば基底核や中脳）で発生し、顕著な信号消失のある領域から挿入されています。また、（2）磁化率アーチファクトが最も発生しやすい脳領域（例えば眼窩前頭皮質や下側頭皮質、補足図2AおよびB）では、有意な年齢効果が見られません（補足図2C）。

4。 討論

本研究では、線条体タスク関連および静止状態の正規化T2 *加重画像の空間パターンを使用して、青年および若年成人の大規模な断面サンプルで非常に有意な年齢予測を生成し、ヒトの神経生理学的発達の生体内証拠を提供しました青年期を超える線条体。 T2 *の空間パターンは、線条体全体、およびわずか5分間の安静時fMRIからの線条体小領域、尾状核、被殻、および側坐核の青年期を予測し、T2間の強い関連性を示しました*線条体全体の思春期の発達。

4.1。 T2 *信号

これらの知見を完全に解釈するためには、T2*信号に寄与する神経生理学的要素の理解が不可欠です。T2*は、横緩和時間（スピン-スピン緩和時間）、組織の磁化率、および磁場均一性と最も強く関連しています。したがって、組織鉄（非ヘム）濃度とミエリン濃度は、T2*信号に最も強く寄与する組織タイプです（Aquino et al., 2009、Daugherty and Raz, 2013、Langkammer et al., 2012、およびSchenck, 2003）。組織鉄とミエリンはどちらも横緩和時間が長いため、低強度のT2*信号を引き起こします（Aoki et al., 1989、Chavhan et al., 2009、およびHe and Yablonskiy, 2009）。しかし、ミエリンは反磁性であり、組織鉄は常磁性であるため、組織鉄は磁化率と磁場不均一性への影響の結果として、T2*（より大きな低信号強度）への寄与が大きくなります（Langkammer et al., 2010およびSchenck, 2003）。したがって、組織鉄とミエリンの両方がT2*に寄与しますが、信号は組織鉄濃度、特に鉄が豊富な線条体によって最も強く影響を受けるはずです（Haacke et al., 2010およびLangkammer et al., 2010）。この考えは、サーチライト分析（図3）によって裏付けられており、T2*と年齢との最も強い関連性は、組織鉄が少ない領域（例えば、皮質や後部白質路）ではなく、鉄が豊富な脳領域（基底核、中脳）で発生しています。したがって、T2*で測定される線条体の神経生理機能の発達上の違いは、主に思春期における組織鉄濃度の発達上の違いによって引き起こされていると考えられる。

ヘモグロビンにも鉄が含まれていますが、ヘム鉄のT2*への寄与は組織鉄の寄与に比べてごくわずかであることに注意することが重要です（Langkammer et al., 2010およびVymazal et al., 1996）。ヘモグロビンの磁化率への寄与は脱酸素ヘモグロビンでのみ発生し、酸素飽和度が低い場合に最大となります（Pauling, 1977）が、組織鉄の常磁性は完全に脱酸素化されたヘモグロビンよりもはるかに大きいです（Vymazal et al., 1996）。ヘム鉄のこの小さな影響は、本研究で観察された発達効果に寄与するとは考えられません。なぜなら、T2*信号に対するその影響は、本研究のサンプルでは年齢とともに系統的に変化しないはずだからです。血管系は思春期の間はほぼ安定しており、軟膜血管被覆と毛細血管形成（Harris et al., 2011）および内頸動脈（線条体への主要な血液供給）への総脳血流量は幼児期までに確立される（Schöning and Hartig, 1996）。

4.2。 組織鉄と脳

T2 *の組織鉄に対する感受性は、青年期の発達の状況に特に関連しています。 鉄は、タンパク質トランスフェリンを介して血液脳関門を越えて輸送され、フェリチンとして細胞体に保存されます（アキノ等、2009 (NAIST) と Daugherty and Raz、2013, Drayer et al。、1986）。 大脳基底核と中脳は、フェリチン濃度が最も高い脳の領域です（Haacke et al。、2005 (NAIST) と シェンク、2003）。 フェリチン濃度が最大の細胞は、白質と灰白質の両方に見られる希突起膠細胞です（Haacke et al。、2005）。 フェリチンは、ニューロン、特に大脳基底核のニューロンにも見られます（Drayer et al。、1986 (NAIST) と Moos、2002）。 これらの細胞内で、鉄は多くの重要な神経生理学的プロセスに貢献しています。 乏突起膠細胞では、鉄はミエリン合成に必要であり、これらの細胞の高い酸化的代謝を維持するために必要なATP産生に必要です（コナーとメンジーズ、1996, Moos、2002 (NAIST) と トドリッチら、2009）。 大脳基底核では、鉄欠乏の動物モデル（エリクソンら、2000）および落ち着きのない脚症候群の疾患モデル（コナーら、2009）およびADHD（Adisetiyo et al。、2014）組織-鉄がドーパミン系と強く関連していることを示します（ひげとコナー、2003）。 特に、線条体鉄はD2受容体の発現をサポートしています（ひげ、2003 (NAIST) と Jellen et al。、2013）、ドーパミン送信機機能（Adisetiyo et al。、2014, エリクソンら、2000 (NAIST) と Wiesinger et al。、2007）、およびドーパミンニューロンの興奮性（Jellen et al。、2013）。 線条体ドーパミンシステムは、動物モデルの思春期に発達することが示されているため（Kalsbeekら、1988, ローゼンバーグとルイス、1995 (NAIST) と Teicherら、1995）思春期の人間の特徴的な行動と脳機能の根底にあると仮定されています（Caseyら、2008, パドマナバンとルナ、2014 (NAIST) と スピア、2000）、T2 *シグナルは、青年期の線条体発達の研究に独自の関連性を持っています。 さらに、死後（ハルグレンとスーランダー、1958）およびMRI（アキノ等、2009 (NAIST) と Wangら、2012）組織鉄の寿命の違いを調査する研究は、中年期まで線条体の鉄濃度の一般的な増加を示し、鉄の蓄積率は人生の最初の20年で最大であり、思春期後の蓄積の変化率の低下を示しています。

4.3。 T2 *と思春期の脳

T2* シグナルの発達軌跡は、線条体の背側と腹側で系統的に異なっていた。主に辺縁系皮質接続を持つ線条体の腹側部分 ( Cohen et al., 2009 ) は年齢と強い負の相関関係を示したが、主に実行機能と運動機能皮質接続を持つ背側部分は年齢と弱い正の相関関係を示し、思春期から青年期にかけて辺縁系と実行機能の線条体システムが行動に対して異なる相対的な神経生理学的寄与を持つ可能性があることを示唆している。結果は、線条体の発達パターンが空間的に不均一であることを示す知見、すなわち線条体核が全体的に均一に発達しないことを示す知見 ( Raznahan et al., 2014 ) と一致している。腹側線条体における強い負の相関関係は、組織鉄濃度の一貫した増加を示しており、逆相関は増加率が思春期初期に最も高いことを示唆している。組織鉄はドーパミン機能とミエリン化の両方に関連していることから、これらの増加は、思春期の発達の動物モデルで観察されるドーパミンシステムの成熟と増殖、および皮質線条体接続のミエリン化（例えば、霊長類の前頭前皮質へのドーパミン投射の増加；Rosenberg and Lewis、1995）をサポートし、動機付け回路の成熟をサポートする可能性がある。

線条体の T2* の発達軌跡は、尾状核と被殻の一部において思春期を通じて独特である。これらの領域では、T2* のボクセル値は年齢とともに非線形に変化し、場合によっては思春期の 17 歳から 18 歳の間でピークを迎える。特に興味深いのは、腹側被殻における正の二次関係 (「U」字型) であり、これは思春期を通じてこの領域の組織鉄濃度がピークに達することを示しており、げっ歯類で観察されたドーパミン D2 受容体発現のピーク ( Teicher et al., 1995 ) およびヒトでも起こると仮説されている ( Casey et al., 2008 ) ことと関連している可能性がある。全体として、これらの非線形発達軌跡は、この発達段階における感覚探索行動やリスクテイク行動、および線条体報酬感受性の観察されたピークに寄与する可能性のある線条体の神経生理学的成熟期間を示唆している（Padmanabhan et al., 2011およびSpear, 2000）。一方、線形関係は、青年期を通して動機付けシステムの発達が継続していることを反映している可能性がある（Arnett, 1999およびHoogendam et al., 2013）。ドーパミン受容体発現の思春期のピークを示す動物モデルの知見や、特定のインセンティブコンテキスト下で腹側線条体の反応性がピークに達することを示唆するヒトの fMRI 研究を考慮すると、線条体の一部で T2* と年齢との間に線形または逆相関が観察されたことに驚いた。報酬に対する思春期の BOLD 反応の増加は、組織鉄とは直接関係のない DA 機能の追加の側面、例えば DA 放出量や確率などに敏感である可能性があり、これらは異なる発達軌跡を持つ可能性がある。観察された効果のパターンは、組織鉄とドーパミン受容体密度およびDAT機能との関係が間接的であること、また、成人期に減少しない他の多くの神経生理学的プロセス（例えば、ミエリン形成やATP産生）におけるその役割を反映している可能性が高い。推測ではあるが、T2*値と基底核組織鉄濃度の個人差は、ドーパミン系の構造と機能の指標の個人差と関連している可能性がある。この関係を直接的に特徴づけるためには、特に健常者集団において、さらなる研究が必要であることは明らかである。

定量的に、多変量サポートベクトル回帰からの特徴重みのボクセル単位の分布は、線条体の神経生理学的成熟が、側坐核および尾状核と被殻の腹側部を含む腹側線条体の継続的な成熟によって最も強く影響を受けることを示しています成人期。 青年期に、腹側線条体は特定のインセンティブコンテキストの下で刺激に報酬を与えるピーク機能的反応性を示し、この期間中のリスクテイキング行動に関連付けられています（Ernstら、2005, Galvanら、2006, Galvanら、2007, Geierら、2010 (NAIST) と Padmanabhanら、2011）。 さらに、この領域は高度にドーパミン神経支配されており、前線条体のドーパミン報酬経路の中心的な構成要素です（Knutson and Cooper、2005, McGintyら、2013, Puglisi-Allegra and Ventura、2012）感覚の探求とリスクテイキング行動の根底にあると仮定（Blumら、2000, スピア、2000）。 投機的に、この領域の組織鉄濃度の増加は、ドーパミン受容体の発現、輸送体機能、興奮性との関連を通じて、思春期の行動と線条体の報酬反応性に機械的に関連している可能性があります（エリクソンら、2000, Jellen et al。、2013 (NAIST) と Wiesinger et al。、2007）および髄鞘形成（コナーとメンジーズ、1996, Moos、2002 (NAIST) と トドリッチら、2009）皮質-腹側線条体経路内。

探索的全脳分析により、T2 *と年齢の最も強い関連は、脳の最もドーパミンと鉄に富む領域であることが知られている腹内側部皮質下および中脳領域で発生することが明らかになりました（Drayer et al。、1986, Haacke et al。、2005 (NAIST) と ランカマーら、2010）鉄の蓄積率が寿命全体にわたって変動する（アキノ等、2009, Haacke et al。、2010 (NAIST) と ハルグレンとスーランダー、1958）。 皮質では、中脳辺縁系および中脳皮質のドーパミン経路ならびに前頭実行領域および運動領域に沿った前頭辺縁領域で有意な関連が観察された。 鉄に富む線条体の外側のT2 *信号の根底にある正確な神経生理学的特性の解釈は、やや簡単ではないことに注意する必要があります。 たとえば、皮質T2 *が組織鉄分濃度を反映する程度は、髄鞘形成が組織鉄分レベルの低い領域（皮質、白質など）の信号に対して相対的に大きく寄与するため、あまり明確ではありません。 このため、将来の研究者は、高濃度の組織鉄が知られている脳領域（大脳基底核や中脳など）にT2 *分析を集中することをお勧めします。 それにもかかわらず、皮質および皮質下脳領域のこのコレクションは、ドーパミン系内で構造的および機能的に接続されており、思春期の発達に敏感であることが示されているという点で、線条体の所見と一致していますCaseyら、2008, Cohenら、2009, Galvanら、2006, Geierら、2010, Gieddら、1999, Hwangら、2010, Lehéricyet al。、2004, Martino et al。、2008 (NAIST) と Sowellら、1999）。 そのため、これらの結果は、ヒトの前線条体ドーパミン回路の神経生理学的発達が思春期に起こるという仮説を支持する証拠を提供しています（Caseyら、2008 (NAIST) と スピア、2000).

4.4。 制限事項と今後の方向性

我々の研究結果は、 Voら（2011）の研究結果と併せて、T2*強調EPIデータが線条体の神経生理学の研究に有用なツールとなる可能性を示唆している。この方法の利点は、安静時または課題遂行時のいずれであっても、既存のfMRIデータセットからこの指標を導出できることである。前述のように、T2*に寄与する神経生理学的メカニズムの解釈可能性がこれらの領域で最も高いことから、今後の解析は基底核および組織鉄濃度が比較的高いことが知られている他の脳領域に焦点を当てることを推奨する。さらに、T2*強調EPI解析では、腹側眼窩前頭皮質や下側頭皮質の一部など、磁化率アーチファクトが発生しやすい脳領域を避けることを推奨する。組織鉄濃度を定量化することに関心のある研究者は、組織鉄含有量と線形関係にあることが示されているR2′やR2*などの定量的MRシーケンス（Sedlacikら、2014年、 Yaoら、2009年）を適用して、この組織特性をより正確に評価することもできることを指摘しておきたい。今後の研究の重要な方向性は、健常者集団における基底核の組織鉄濃度とドーパミン系機能の指標との関連性を直接的に特徴づけることであり、むずむず脚症候群、注意欠陥・多動性障害、鉄欠乏症の集団で行われた研究を拡張し、T2*および関連指標の機能的解釈可能性と意義を高めることである。もちろん、この関係性に対する理解が深まることは、ドーパミン系の神経生物学を評価できるより侵襲的な画像診断技術が利用できないヒトの発達研究にとって大きな意味を持つ。最後に、本研究は幅広い年齢層を対象とした大規模な横断的データセットを用いて実施されましたが、T2*の年齢に関連した変化そのものをより適切に評価するためには、今後の研究では縦断的研究デザインを採用すべきです。

5. 結論

我々の研究結果は、ヒトの思春期を通して線条体領域の神経生理学的成熟が継続していることを示す生体内証拠を提供する。我々の知見とT2*信号の性質は、線条体の神経生理学における年齢に関連した差異が、組織鉄濃度の差異によって最も強く影響を受けることを示唆している（Aoki et al., 1989、Chavhan et al., 2009 、He and Yablonskiy, 2009、Langkammer et al., 2010、Schenck, 2003）。この組織特性がドーパミン機能を含む脳機能に寄与し、線条体が学習、動機付け、報酬処理において果たす役割を考慮すると、T2*によって示される線条体の長期にわたる成熟は、思春期を通して行動や脳機能に見られる既知の発達的変化に大きく寄与している可能性がある。

著者の貢献

B.ラーセンとB.ルナは、実験の構想と設計で協力しました。 B.ラーセンはデータを分析し、論文の最初のドラフトを書きました。 B.ルナは元の原稿の編集を提供しました。

利害の対立

報告するものはありません。

以下は、この記事の補足データです。

参考情報