青年期における動機づけシステム：薬物乱用および他のリスクテイク行動における年齢差に対する可能性のある意義

I.青年期の報酬関連行動

青年期の若者は、環境における意味のある刺激に対する反応や相互作用の仕方において、年少者や年長者とは著しく異なることが多い。こうした青年期特有の特徴としては、仲間との交流の著しい増加、目新しさの追求／リスクテイク、消費行動などが挙げられる（Spear, 2000 , 2007a）。青年期には仲間との交流が特に重要になり、こうした交流は成人よりも意思決定や行動に大きな影響を与え始める（Gardner & Steinberg, 2005 ; Grosbras et al., 2007 ; Steinberg, 2005）。思春期には、人間は他のどの発達段階よりも仲間と交流する時間が長くなり（Hartup & Stevens, 1997）、これらの関係は思春期の若者にとって肯定的な経験の重要な源となる（Brown, 2004 ; LaGreca et al., 2001、Steinberg & Morris, 2001）。同様に、生後28日から42日までの年齢期間（ラットでは保守的に思春期と定義されている（レビューについてはSpear, 2000を参照））には、ラットは若い動物や高齢の動物よりも高いレベルの社会的活動を示す。これらの高いレベルの社会的相互作用は、特に思春期の遊びの喧嘩によって特徴づけられ、成体に見られるより穏やかな量の社会的相互作用で優勢な社会的調査とは対照的である（参考文献とレビューについてはVanderschuren et al., 1997を参照。Varlinskaya & Spear, 2002、2008）。青年は大人よりも多くの社会的交流を行うだけでなく、これらの社会的交流を非常に有意義なものと感じている（Douglas et al., 2004）。

リスクテイクと新規性追求の増加は、青年期に比較的よく見られる行動特性です。リスクテイク行動の顕著な増加は、児童期から青年期にかけて見られ、青年は成人よりも多くのリスクテイク活動に従事します（Steinberg、2008）。人間の青年におけるリスクテイク行動の増加は、潜在的な報酬を得るために複数の新しい強烈な刺激を経験したいという動機と関連しています（Arnett、1994 ; Trimpop et al.、1999 ; Steinberg、2005）。新しい経験を求めるこの動機、すなわち新規性追求行動は、現在および将来の薬物使用、複数の薬物使用、および後の乱用の重要な要因として特定されています（Hittner & Swickert、2006 ; Kelly et al.、2006）。

若齢のげっ歯類では、成熟したげっ歯類に比べて新規性に対する反応が強化されていることが、多くの実験パラダイムで実証されている（Adriani et al., 1998 ; Adriani & Laviola, 2000 ; Beluzzi et al., 2004 ; Caster et al., 2007 ; Collins & Izenwasser, 2004 ; Douglas et al., 2003 ; Philpot & Wecker, 2008 ; Spear & Brake, 1983 ; Stansfield & Kirstein, 2006 、ただしCao et al., 2007 ; Caster et al., 2005も参照）。思春期は親元を離れて生き残るための新しいスキルを習得する時期であることを考えると、この発達段階における適応価値のために、新しいものを求める傾向が進化的に保存されてきた可能性があり、新しい領域を探索し、新しい食料、水、配偶者の源を見つける機会を提供してきたと考えられる（Spear、2000）。

社会的要因は、人間の青年期だけでなく、他の種の青年期においても、目新しさへの反応に重要な役割を果たします。人間の場合、社会的同調、仲間の逸脱行動、社会的支援は青年期の目新しさの追求とリスクテイクに影響を与え（Martin et al., 1995）、リスクテイクと危険な意思決定に対する仲間の影響は、成人よりも青年期の方が強いことがわかっています（Gardner & Steinberg, 2005）。目新しさの報酬特性は、報酬に関するげっ歯類の研究においても、青年期特有の（そして性別特有の）方法で社会的剥奪の影響を受けます（Douglas et al., 2003）。

少なくともある程度のアルコールやその他の薬物の実験的な使用は、思春期にもよく見られ、この使用はおそらくリスクを冒す行動の一例を反映している。例えば、2007年のモニタリング・ザ・フューチャー調査では、高校3年生の約50%が生涯に一度は違法薬物を使用したことがあると報告している（Johnston et al., 2008）。アルコールの頻繁かつ過剰な使用は特に思春期に広く見られ、高校3年生の約25%が過去1ヶ月以内に大量飲酒をしたことがあるという報告がある。重要なことに、思春期の薬物およびアルコールの使用は、成人期の薬物およびアルコール問題の発生率の増加と相関することが示されている（DeWit et al., 2000 ; Grant et al., 2001）。同様に、ラットの単純な思春期動物モデルを用いて、思春期の若者は成人よりも2～3倍多くのエタノールを摂取することを実証しました（Brunell & Spear、2005年、Doremus et al.、2005年、Vetter et al.、2007年）。これは、エタノールの有害で無力化作用の一部に対する感受性が低いことが一因であると考えられます（参考文献とレビューについては、 Spear & Varlinskaya、2005年を参照）。思春期特有の行動特性が、薬物やアルコールの使用開始に部分的に寄与している可能性が高く、ピアプレッシャー（Segal & Stewart、1996年）や、よりリラックスした社会的交流への欲求（Smith et al.、1995年）が、この発達段階にある人間の思春期の若者のアルコール摂取に寄与していると考えられます。思春期のげっ歯類もエタノールと社会的行動の間に独特の関係を示し、中程度の量のエタノール投与後に社会的相互作用が著しく増加し、成体では見られないエタノール誘発性の社会的促進が見られる（Varlinskaya & Spear、2002、2006、2007）。

まとめると、これらの発見は、ラットの思春期の単純な動物モデルで観察された基本的な報酬関連の行動の多くが、人間の青年の間で見られるものと類似していることを示しています。 思春期のこれらのロバストな動機付けの行動は、一部、動機付けと報酬プロセスを規制する進化的に保存された脳領域の発達的変化を反映している可能性が高い。

II。 動機付けと報酬システムの神経生物学

比較的古い脳領域は、食物、目新しさ、社会的刺激といった自然な報酬を欲し、探し出し、見つけ、楽しむという、生存に不可欠な基本的な活動を媒介する。これらの報酬系は、報酬効果を目的として使用されるアルコールやその他の薬物によっても活性化されるが、おそらく異常なほどに活性化され、こうした「超常的な」薬物刺激への繰り返し曝露が薬物依存の発症につながる。このような報酬関連の神経回路の中核要素は、中脳腹側被蓋野（VTA）のドーパミン（DA）細胞体から側坐核（NAc）が受けるドーパミン（DA）入力にあると長年考えられてきた。報酬回路のその他の重要な構成要素には、VTAからのDA投射の他の前脳標的、扁桃体、海馬、前頭前皮質（PFC）に加え、背側線条体と中脳黒質（SN）のDA細胞体からの入力（すなわち、黒質線条体DAシステム）が含まれ、これらの中脳辺縁系および中脳皮質の脳領域は密接に相互接続されています（例：Berridge、2004を参照）。

実験動物の病変研究により、自然報酬や薬物に対する動機づけに基づく行動は、それぞれ複雑で、時には重複し、完全には理解されていない神経表現を持つ多様な心理的要素に分割できることが明らかになっている（例：Baxter & Murray、2002年；Cardinal et al.、2002年）。しかし、報酬関連プロセスをどのように分析すべきか、これらの分離可能なプロセスにおける特定の神経要素の役割、および依存症の発症中に機能不全になる構成要素の特定といったニュアンスについては、依然として議論が続いている（例：Berridge、2007年を参照）。例えば、影響力のある理論の一つでは、前脳へのDA投射が報酬の快楽的影響を媒介する上で重要であり、薬物の反復使用によって低DA状態が誘発され、自然報酬や薬物報酬に対する感受性が低下し、その結果、この不足を補うために薬物使用が増加するとされています（例：Volkow et al., 2007）。この仮説は、これらのDA投射が報酬関連刺激への誘因顕著性、ひいては動機付けの動機付けに重要であると考える別の有力な見解とは大きく異なります。この理論では、薬物の反復使用によってDA感受性が高まり、「欲する」行動や薬物への渇望が増加するとされています（Robinson & Berridge, 2003）。この見解によれば、DAは報酬刺激に対する快楽的、情動的反応（すなわち「好き」反応）を媒介する上で重要ではありません。その代わりに、そのような「好き」反応は、NAcと腹側淡蒼球の一部にある、オピオイドとカンナビノイドに敏感なさまざまな小さな「ホットスポット」で、他の神経化学システムによって調整されます（Smith & Berridge、2005）。

他の研究者たちは、報酬の学習に関わる回路における中脳辺縁系DA投射の重要性に注目し、DAが報酬学習の「定着」や報酬予測の誤りの検出に不可欠であり、予測された報酬が得られなかった場合に、結果として放出されるDAが新たな学習の「教育信号」として機能することを示唆する研究を引用している（レビューと参考文献については、 Hollerman et al., 2000 ; Berridge, 2007を参照）。このような報酬に基づく学習には、線条体の腹側部（すなわちNAc）と背側部（例えば黒質線条体DAシステム）の両方からの求心性および遠心性を含む神経回路（Meredith et al., 2008）に加え、扁桃体、海馬、前頭皮質の領域（例えば、Berridge & Kringelbach, 2008 を参照）が関与していると考えられている。

III。 動機付けと報酬システムにおける思春期の脳の変化

前脳の報酬システムのさまざまな構成要素が、快楽的価値、インセンティブ顕著性、学習、および大人の報酬関連刺激に対する相対的な動機付けの重要性に寄与するシステムにどのように機能的に組織化されるかについての継続的な論争を考えると、さらに少ないことは驚くべきではありません思春期におけるこれらの報酬ベースのシステムの機能について知られています。 しかし明らかなことは、脳の報酬関連領域とその神経回路は、青年期に特に顕著な発達変化を起こすということです。

最近のデータは、これらの報酬関連領域間の接続が思春期を通して発達し続けることを示している。前頭皮質領域の発達が比較的遅れて思春期から青年期にかけて続くことと一致して（Spear, 2007b を参照）、前頭前皮質と皮質下報酬関連領域を結ぶ神経回路も同様にこの期間を通して発達し続ける。例えば、基底外側扁桃体から前頭前皮質へのグルタミン酸作動性投射は思春期に発達し続ける（Cunningham et al., 2008 ）が、前頭前皮質への全体的なシナプス密度と興奮性入力は思春期に著しく低下する（レビューと参考文献についてはSpear, 2007bを参照）。 PFCに終止するDA線維の数も思春期にかけて増加し（Benes et al., 2000）、VTAからのこれらのDA求心性線維によるPFC活動の抑制制御も同様に増加する（Tseng & O'Donnell, 2007）。DA合成の律速酵素であるチロシンヒドロキシラーゼのレベルも同様に、ラットの内側PFCとNAcで思春期から成人期にかけて増加する（Mathews et al., 2009）。

PFCからNAcへの接続は思春期にも増加し続け、NAcに投射するPFC錐体細胞の数が発達的に増加するとともに、これらの投射ニューロンのうちDA D1受容体（D1-R）を発現する細胞の割合が一時的に増加します。その結果、D1-Rを含む側坐核投射錐体細胞の割合は、思春期後期（>40%）にピークに達し、それより若い年齢や高齢の年齢（<4～5%）よりも著しく高くなります（Brenhouse et al., 2008）。これらの知見は、薬物探索におけるPFCからNAcへの投射の重要性（例：Kalivas et al., 2005 ）や、薬物の強化効果を高める上でのPFC D1-Rの潜在的な役割（ Brenhouse et al., 2008を参照）に関する証拠があることを考えると興味深いものです。これらの前頭前皮質ドーパミン受容体の刈り込みは成人初期まで起こらず、D1受容体とD2受容体の密度は生後60日から80日の間に大幅に減少することが明らかになっている（Andersen et al., 2000）。

対照的に、思春期に背側線条体で見られるDA受容体密度の顕著な発達ピークに続いて、思春期移行期にはこれらの受容体が大幅に刈り込まれ、思春期初期から青年期にかけてDA受容体集団の1/3～1/2が失われるという特徴があり、この損失はヒトの剖検材料と動物モデルを用いた研究の両方で明らかである（例：Seeman et al., 1987 ; Tarazi & Baldessarini, 2000 ; Teicher et al., 2003）。 NAcも同様に、思春期にD1およびD2受容体レベルがピークに達するが、その後の刈り込みは比較的控えめで、思春期初期から青年期にかけて20～35％程度の有意な減少が報告されている（例：Andersen、2002年；Tarazi & Baldessarini、2000年😉）。これは、他の研究で有意な刈り込みが見られないこととは対照的である（例：Andersenら、2000年を参照）。

これらの報酬関連地域では、DAトーンの発達的変化も報告されています。 たとえば、DAトーンの上昇（「高ドーパミン作動性」状態）は、フォスコリン誘発cAMP蓄積データに基づいて、NAcおよび背側線条体の思春期後期に到達すると想定されています（アンデルセン、2002）および推定離職率（ スピア、2000 レビュー用）DA D1-およびD2-R刺激に対するcAMP応答の鈍化（おそらく補償的）とは著しく対照的です（DAの「低感度」を示唆）アンデルセン、2002）。 このような代償応答は、DAシステム内で横行することが長い間知られています（例えば、 ジグモンドら、1990）、さらにはシステム間で。 後者の例では、思春期のDA伝達増加の徴候は、線条体に投射するコリン作動性ニューロンの代償性変化と関連しており、機能的に低感受性のDAシステム（Bolanosら、1998）、DAアゴニストに対する精神運動刺激反応の鈍化とともに頻繁に（例えば、 Bolanosら、1998; Frantzら、2007; Mathewsら、2009; 槍とブレーキ、1983年; Zombeck et al。、2008）しかし、常にではありません（Collins＆Izenwasser、2002年; Niculescu et al。、2005; スミス＆モレル、2008年）思春期のラットを大人と比較すると見られます。 環境変数（テスト前の操作や処理の量など）は、研究全体でこれらのさまざまな精神薬理学的所見に寄与する可能性があります（Maldonado＆Kirstein、2005a,b; Doremus-Fitzwater＆Spear、改訂中）、おそらく中皮質辺縁系DAシステムへの影響を介して（ブレーキ他、2004）さらに複雑さを追加します。

報酬に関連する前脳領域へのこれらのドーパミン投射の発達的変化が、思春期の報酬関連行動にどのように影響するかは不明である。これらの変化がドーパミン系の感受性低下を反映している場合、思春期における誘因顕著性の帰属または目標指向行動の発現の障害が生じる可能性がある（例：Berridge、2007を参照）。あるいは、思春期に関連するドーパミン感受性低下は、自然報酬または薬物報酬に対する感受性の減弱につながり、この報酬不足を補うために薬物使用が増加すると仮説を立てることができる（報酬不足を表す依存症の理論に類似している – 例：Volkowら、2007）。しかし、報酬関連領域には、思春期に変化する他の多くの潜在的な「プレーヤー」も存在する。例えば、カンナビノイド系を考えてみましょう。この系には、シナプス前終末に局在する受容体（CB1-R）があり、DA標的領域への神経入力の重要な調節因子として機能します（Cohen et al., 2008）。CB1-Rは、線条体と辺縁系領域で発達的にピークに達し、思春期（ラットではP30～40）にピークを迎え、その後大幅に減少して成体レベルに達します（Rodriguez de Fonseca et al., 1993）。内因性カンナビノイドレベルの顕著な発達的変化も思春期に明らかであり、例えば、前頭前皮質では、アナンダミドの発達的増加と2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）の思春期全体にわたる減少が見られます（Ellgren et al., 2008）。したがって、これまでの研究の多くは思春期におけるドーパミン関連システムの変化に焦点を当ててきたが、これらは報酬関連回路における他の変化の中に組み込まれており、それらはまだ十分に研究されていないものの、報酬刺激に対する思春期特有の反応に決定的に寄与する可能性が高い。

IV。 自然な報酬と乱用薬物に対する思春期の動機

報酬関連の脳領域における上記の発達的変化を考慮すると、青年が報酬刺激に対する反応の仕方において、年少者や年長者と異なることは驚くべきことではない。例えば、条件付け場所選好（CPP）パラダイムを用いた実験動物の研究結果は、社会的刺激や目新しさを含む多くの自然な報酬に対する動機が、成人期と比較して青年期に高まる可能性があることを示唆している。場所条件付け手続きでは、基本的に刺激（例えば、薬物の投与、新しい物体の存在、または社会的パートナー）の存在を特定のチャンバーとペアにし、刺激の不在を別の特定のチャンバーとペアにする。テスト当日、動物は訓練刺激がない状態で両方のチャンバーに同時にアクセスできる。訓練刺激とペアにされた側で過ごす時間が長いほど、その刺激に対する選好（つまり、刺激が報酬的であったこと）の指標となり、反対側で過ごす時間が長いほど、その刺激に対する嫌悪（つまり、条件付け場所嫌悪）の指標となる。この手順を用いると、社会的に飼育された思春期の雄ラットは、成体では見られない条件付けである新規刺激に対する条件付けを示すことが示された（Douglas et al, 2003）。同様に、社会的刺激として同性の見知らぬパートナーを用いて当研究室で社会的CPPの発現を評価したところ、一般的に雄と雌の思春期ラットは成体ラットよりも強いCPPを示した（Douglas et al., 2004）。社会的相互作用のこうした報酬特性は、思春期ラットと成体ラットの両方において、以前の社会的剥奪によって強化されたが、社会的接触の以前の剥奪がなくても、社会的刺激は思春期ラットにとって依然として報酬的であった（Douglas et al., 2004）。比較的短期間の社会的剥奪（5～7日間の隔離飼育）によって、思春期のラットの社会的行動、特に遊びとしての喧嘩が増加することも報告されている（Holloway & Suter, 2004 ; Panksepp, 1981 ; Takahashi & Lore, 1983 ; Varlinskaya et al., 1999）。この効果は思春期初期に特に顕著である（Varlinskaya & Spear, 2008）。

自然刺激の報酬効果と同様に、薬物刺激の報酬特性も青年と成人で異なる可能性がある。これらの発生学的研究の多くは、ニコチンや従来の刺激剤、特にコカインに焦点を当てており、これまでのところ、青年は成人に比べてこれらの薬物に対する嗜好が強いことが一般的に示されている。我々の研究室の研究では、青年の雄と雌のラットは比較的低用量のニコチン（0.6 mg/kg）に対して有意なニコチン誘発性条件付け場所嗜好（CPP）を示したが、成人のラットはこのような状況下でCPPを示さなかった（Vastola et al., 2002）。青年は成人よりも強いニコチン誘発性CPPを示すことが他の研究でも報告されている（例：Shram et al., 2006 ; Torres et al., 2008）。

同様に、コカインに対するCPPの発現は、成人に比べて青年でより顕著であることが報告されている。例えば、青年の雄ラットは、成人の雄ラットよりも低い用量のコカインでCPPを示した（Badanich et al., 2006 ; Brenhouse & Andersen, 2008 ; Brenhouse et al., 2008 ; Zakharova et al., 2008a）。コカインCPPに対する感受性のこの年齢差は、雌でも報告されている（Zakharova et al., 2008b）。コカイン誘発性CPPは、青年期にはより低い用量で発現するだけでなく、成人に比べて青年ではよりゆっくりと消失し、再発傾向も強いことが示されている（Brenhouse & Andersen, 2008）。しかし、青年期におけるコカインに対するCPPの増強に関する報告は普遍的ではなく、年齢に関連した違いが観察されなかった研究もある（Aberg et al., 2007 ; Campbell et al., 2000）。

エタノールの報酬特性に関する発達的研究は、ラットにおけるエタノールの条件付け場所嗜好（CPP）の確立が困難であることなどから、困難であることが分かっている。対照的に、マウスではエタノール誘発性CPPが確実に認められる（参考文献およびレビューについては、 Green & Grahame, 2008を参照）。しかし、ラットは通常、エタノール誘発性条件付け場所嫌悪（CPA）を示し、エタノールCPPは、エタノールに事前に曝露された動物で報告されている（参考文献については、 Fidler et al., 2004を参照）。エタノール未経験の成体ラットでエタノール誘発性CPA（CPPではなく）が頻繁に出現するのは、成体ラットがエタノールの吸収後嫌悪効果に対して感受性が高いことに関連していると考えられる（Fidler et al., 2004）。しかし、エタノール報酬の評価に他の戦略を用いた最近の報告では、青年期のラットは成体ラットよりもエタノールをより強化因子として認識する可能性があることを示す初期的な証拠がいくつか示されている。二次条件付けを調べた研究では、実験群（ペア）ラットは、第 1 段階で胃内エタノール注入（無条件刺激 [US]）と口腔内スクロース注入（CS1）をペアで受けたのに対し、非ペア対照群の動物は、エタノール US の投与の 4 時間前にスクロース CS1 に曝露された（Pautassi et al., 2008）。第 2 段階の条件付けでは、ペア群と非ペア群の両方の動物が、離散的な環境（CS2）でスクロース CS1 に曝露された。テストでは、青年期および成体ラットに CS2 環境を含む 3 チャンバー装置を探索する機会が与えられたところ、ペア条件の青年期ラットは非ペア対照群よりも CS2 に対する嗜好が強く、CS2 が CS1 を介したエタノール US との関連付けによって正の強化特性を獲得したことを示唆している。このような二次条件付けは成人では見られず、第1段階でCS1/USにペアで曝露された成人は、テストでCS2の選好を調べた際に、ペアで曝露されなかった成人と差がなかった。

エタノールの報酬効果が成人よりも青年で大きいという追加的な証拠は、最近、エタノール誘発性頻脈の評価によって得られました。これは、腹側線条体におけるDA放出と正の相関があることが示されている自律神経系の指標です（Boileau et al., 2003）。また、ヒトを対象とした研究におけるエタノールの報酬効果の主観的指標とも相関があります（Conrod et al., 1998 ; Holdstock & de Wit, 2001 ; Holdstock et al., 2000）。Ristuccia & Spear (2008)は、2時間の制限付き経口自己投与セッション中に、青年および成人の雄ラットの両方でエタノールの快楽的価値を指標化するために、エタノール誘発性頻脈を使用しました。このような条件下では、思春期のラットは成体よりもエタノールを多く摂取しただけでなく（エタノール摂取における年齢差は繰り返し観察されている（Brunell & Spear, 2005 ; Doremus et al., 2005 ; Vetter et al., 2007））、サッカリン対照溶液と比較してエタノールを飲んだ際の心拍数の増加も有意に大きかった。この差は成体では観察されなかった。自己投与されたエタノールに対する頻脈反応が、その報酬的／快楽的効果の有効な指標であるとすれば、これらの結果は、思春期のラットは成体よりも、報酬的利益を得るために十分な量のエタノールを自発的に摂取する可能性が高いことを示唆している。

最近のヒトおよび動物の研究によると、乱用薬物の報酬価値は社会的文脈によって影響を受ける可能性があり、この相互作用は成人期よりも青年期に顕著である。青年期の飲酒に対する社会的文脈の影響は特に重要であると考えられており（Read et al., 2005）、飲酒の社会的動機を強く支持する青年の間で飲酒率が最も高い（Mohr et al., 2005）。社会的影響は青年期の薬物使用の最も強力な予測因子の1つであり、仲間や友人の薬物使用は青年期の薬物使用の主要な危険因子である（Epstein et al., 2007 ; Skara & Sussman, 2003）。青年期における薬物使用の増加傾向と社会的文脈の特別な重要性は、部分的には生物学的である可能性がある。ヒトの場合と同様に、思春期のラットは成体よりもエタノールの社会的促進効果に対して著しく敏感である（Varlinskaya & Spear、2002）。さらに、社会的状況下での薬物曝露は、CPPパラダイムでテストした場合、思春期のラットにおけるコカイン（Thiel et al.、2008）およびニコチン（Thiel et al.、2009）の報酬価値を高めることが示されているが、これらの研究では年齢比較は行われていない。思春期の動物に見られるニコチンとコカインの報酬の社会的増強は、社会的刺激による内因性μオピオイド系の活性化に関連している可能性がある。なぜなら、このシステムは社会的行動と薬物報酬の両方に関与しているからである（Van Ree et al.、2000；Gianoulakis、2004）。

成人に比べて、青少年は自然報酬や乱用薬物の報酬特性に対する感受性がしばしば高まるのとは対照的に、薬物（そしておそらく一部の自然報酬）の嫌悪的な結果に対する感受性は低下しているように見える。例えば、同じ実験シリーズ内の別々の研究では、成人に比べて、青少年はニコチン誘発性条件付け場所嗜好（CPP）に対する感受性は高いものの、ニコチンに対する条件付け味覚嫌悪（CTA）（Shram et al, 2006）または高用量のニコチンに対する条件付け場所嫌悪（Torres et al., 2008）のいずれによって指標化しても、ニコチンに対する嫌悪反応は弱いことがわかった。青少年は、他の薬物においても、肯定的な報酬効果の増強だけでなく、嫌悪的な結果の減弱も示す可能性がある。近年、我々はCTA法を用いてエタノールの嫌悪効果を評価しており、思春期の動物では、対になったCS溶液に対する有意なエタノール誘発性CTAを確立するために、成人よりもはるかに高用量が必要であることが示されている（Anderson et al., 2008a , b ; Varlinskaya et al., 2006）。さらに、Infurna & Spear (1979)は、思春期におけるCTA誘発に対するアンフェタミンの有効性が減弱することを示しており、これは、先に述べた思春期における精神運動刺激薬に対するCPPの増強がしばしば報告されていることとは対照的である（例：Badanich et al., 2006 ; Brenhouse & Andersen, 2008 ; Brenhouse et al., 2008 ; Zakharova et al., 2009a , b）。社会的文脈は、思春期の動物における薬物報酬を増強するだけでなく、エタノール曝露の嫌悪効果を減弱させる可能性もある。例えば、酩酊状態で社会的状況にさらされると、CTAによって示されるエタノールの嫌悪効果に対する感受性が低下する。この効果は、成体ではなく青年期の雄ラットで観察されている（Vetter-O'Hagen et al., 2009）。

思春期に見られる薬物の嫌悪的な結果に対する感受性の低下の正確な神経メカニズムはまだ不明ですが、報酬関連の神経回路内に存在するダイノルフィン/κオピオイド受容体システムが、コカインやエタノールを含む薬物の負の結果に対する感受性に関与している可能性があるという証拠がいくつかあります（Chefer et al., 2005 ; Zapata & Shippenberg, 2006）。この内因性オピオイドシステムの活動の増加は、コカインまたはエタノールによって誘発される中脳辺縁系DAシステムの活性化に反対し、それによってこれらの薬物の肯定的な報酬効果を減少させるか、または不快感を引き起こす可能性があります（Shippenberg et al., 2007 を参照）。我々の最近の研究では、思春期のラットはエタノール（ Varlinskaya & Spear, 2002 ）だけでなく、選択的κ作動薬であるU60,622Eに対しても社会的不安誘発作用に比較的鈍感であることが示されており、これらの薬剤はいずれも社会的探索行動を減少させ、社会的選好を社会的回避行動へと変化させる（Varlinskaya & Spear, 2009）。κオピオイド系の発生学的差異が、アルコールの有害な影響に対する思春期の鈍感さに及ぼす影響をさらに探究する研究が進行中である。

こうした研究を総合すると、思春期は自然な報酬だけでなく、薬物やアルコールに対しても独特の動機づけ感受性を示す発達段階であり、社会的文脈が薬物の報酬効果を高め（Theil et al., 2008 , 2009）、その嫌悪特性を弱める（Vetter-O'Hagen et al., 2009）という証拠が増えつつある。思春期には、薬物報酬に対する感受性の高まりと、薬物による嫌悪的な結果に対する相対的な抵抗力が相まって、最初の快い薬物体験による継続使用の可能性を高めるだけでなく、その使用に伴う嫌悪的な要素に対する感受性の低下により、その後の使用量も増加する可能性がある。

CPPは、意味のある刺激の一般的な報酬特性と嫌悪特性を明らかにするのに役立つものの、情動的帰属、目標指向行動、学習プロセスなど、報酬の複数の構成要素を反映していると主張されてきた（Berridge & Robinson, 2003）。したがって、CPPの結果における年齢差は、報酬関連プロセスの複合的な結果を反映している可能性がある。そこで、我々の研究では、青年と成人の間の動機付けの違いをよりよく特徴づけるために、発生過程全体にわたる報酬プロセスのより個別の側面に焦点を当て始めた。そのような戦略の1つは、自然に報酬を与える刺激の想定される快楽的情動の発生学的差異を評価することに焦点を当てることである（もちろん、快楽的情動が非ヒト哺乳類種において有効な構成概念であると仮定して）。実験動物を用いた研究で快楽状態を指標化する従来の方法の一つに、ショ糖摂取量の測定がある。これは、げっ歯類では様々な快楽消失状態下で嗜好性の高い溶液の摂取量が減少するためである（例：Papp & Moryl、1996年；Willner et al.、1987年）。この方法を用いて、思春期ラットと成体ラットのショ糖摂取量の年齢差を調べたところ、思春期ラットは成体ラットに比べてml/kgベースでショ糖摂取量が多いことがわかった（Wilmouth & Spear、2009年）。

味覚反応の評価は、味覚刺激の快楽特性（または「好み」）を指標化するためにも使用されており、この反応は種を超えて高度に保存されている（レビューについては、Berridge、2007 ; Grill & Berridge 1985を参照）。たとえば、おいしい味（肯定的反応）を与えると、舌を律動的または横方向に突き出す反応が見られるが、嫌悪的な味は口を大きく開けるなどの他の反応を引き起こす（Berridge & Treit、1986 ; Grill & Norgren、1978）。おいしい溶液に対する肯定的反応の数と強度は、被験者が溶液に帰属させた肯定的快楽特性を指標化するために提案されている（Grill & Berridge、1985）。口腔内カニューレを通して投与される様々な濃度のショ糖やその他の溶液に対する青少年と成人の味覚反応を調べた一連の実験では、青少年ラットは成人ラットよりも一貫してより大きな肯定的な味覚反応（例えば、よりリズミカルで側方への舌の突出）を示すことが示されています（Wilmouth & Spear、2009）。青少年におけるこのような肯定的な味覚反応とショ糖摂取量の増加は、先に述べたCPP、二次条件付け、頻脈の研究で明らかになった、自然報酬、薬物報酬、アルコール報酬に対するより大きな動機付けを想起させます。これらの肯定的な快楽感情の推定尺度を用いて思春期に見られる増強効果は、成人よりも思春期の若者の方が報酬を受け取る際にNAcの活動がより活発になることを示唆するヒトの画像研究（例：Ernst et al., 2005; Galvan et al., 2006）を想起させるが、これらの知見は普遍的なものではない（例：Bjork et al., 2004）。

味覚反応パラダイムにおいてスクロース溶液に対する肯定的な反応がより顕著であることに加え、思春期のラットは成体と比較してキニーネなどの嫌悪溶液に対する否定的な味覚反応が減少することも判明している（Wilmouth & Spear, 2009）。これは、以前に述べた、思春期における乱用薬物の報酬特性の増強と嫌悪特性の減弱を想起させる所見パターンである。やや類似した所見が最近の画像研究でも明らかになっており、背外側前頭前野は思春期前/思春期初期には否定的なフィードバックよりも肯定的なフィードバックに対する活性化がより顕著であり、思春期後期/成人初期には肯定的なフィードバックよりも否定的なフィードバックに対する活性化が徐々に増加すると報告されている（van Duijvenvoorde et al., 2008）。Croneら（2008）も同様に、思春期にはさまざまな前頭葉領域において、成人特有の否定的なフィードバックに対する活性化の増加が遅れて発達するという証拠を得ている。

しかし、ショ糖摂取量と味覚反応性の研究結果とは対照的に、50 KHzの超音波発声（USV）を肯定的感情の指標として使用した場合、報酬となる社会的刺激に対する快楽反応の青年期に関連した減衰の証拠がいくつか観察されている（Blanchard et al., 1993 ; Fu & Brudzynksi, 1994 ）。これまでの研究では、ラットは足への電気ショック（ Tonoue et al., 1986）や捕食者の匂いの存在（ Blanchard et al., 1991 ）など、さまざまな嫌悪的状況下で22 KHzの範囲のUSVを発することが示されている（ Brudzynski, 2001 を参照） 。しかし、50～55 kHz の USV の発現は、遊びの喧嘩 ( Knutson et al., 1998 )、実験者による「くすぐり」( Panksepp & Burgdorf, 2000 )、報酬経路の電気刺激 ( Burgdorf et al., 2000 ) など、肯定的な情動状態を誘発する状況と関連していた。年齢と性別が一致する同種の個体との 10 分間の社会的相互作用中にこれらの 50 kHz USV の生成を評価したところ、青年はテスト中に成人よりも有意に多くの社会的行動を行ったにもかかわらず、この「消化」期間中に成人よりも有意に少ない肯定的な鳴き声を生成することがわかった ( Willey et al., 2009 )。これらの結果は再現性が高く、社会的剥奪が社会的行動の頻度と50 KHzの超音波発声の両方と正の相関関係にあることから（Knutson et al., 1998 ; Willey et al., 2007）、50 KHzの超音波発声の生成と社会的行動の発現との間の競合によるものではない。したがって、これらの超音波発声実験の結果は、社会的行動と、その状況下で発せられる50 KHzの超音波発声との間に発達的な乖離があることを示唆している。これは、社会的相互作用の快楽的価値の推定指標である。

50 kHzの超音波発声（USV）が肯定的な感情を反映しているという議論の余地のある仮定に基づくと、Willeyら（2009）のデータは、成人期に比べて思春期には社会的刺激に対する肯定的な感情が低下するという証拠を示しており、おそらく思春期の若者は、望ましい量の快楽を得るために、この自然な報酬（つまり、社会的交流の増加）の「消費」を代償的に増加させていると考えられる。しかし、上で議論したショ糖摂取量と味覚反応性のデータは逆に、思春期には嗜好性の高い溶液の肯定的な快楽的影響が増大するという証拠を示しており、この増大した快楽が、この発達段階における快楽的な側面に対する報酬の消費増加を促している可能性がある。したがって、これまでのデータは、思春期が自然な報酬刺激に対する快楽反応が増強される時期なのか減弱される時期なのかという単純な結論には至らず、薬物関連の報酬に対する感受性の年齢に関連した変化についても明確な予測はできない。これらの問題を解決するには、さらなる研究が必要であることは明らかであり、おそらく報酬の様式や相対的な強度だけでなく、ニーズの状態にも特に注意を払う必要があるだろう。実際、Galvanらは（2006） 、fMRIを用いてヒトの青年と成人のNAc活性化と報酬を比較したところ、成人で通常見られるNAc活性化と報酬の大きさの関係が青年期には誇張されていることを発見した。青年は成人よりも大きな報酬に対してNAcの活性化がより劇的に増加するが、小さな報酬に対しては活性化が弱くなる傾向がある。ヒトの青年の報酬感受性に関するfMRI研究と、青年期の基本的な動物モデルを用いたさらなる研究を組み合わせることで、潜在的に報酬となる刺激の情動的意義と、青年期における報酬指向行動への影響について、成人期と比較して重要な情報が得られる可能性がある。

報酬に対する思春期特有の反応性に関するその他の手がかりは、思春期の若者が報酬によってどのように動機づけられるかに焦点を当てることから得られるかもしれない。つまり、インセンティブ顕著性のプロセスにおける潜在的な年齢差を調査することによって得られるかもしれない。インセンティブ顕著性、または「欲求」の概念は、Robinson & Berridge ( Robinson & Berridge, 2003 , 1993 , 2008 ) によって広く普及しており、「欲求」とは、関連する環境刺激に対する目標指向行動を指す。生物は、生存を確保するために、食物や水などの環境中の報酬刺激を認識して求めるプロセスを必要とする。この仮説によれば、インセンティブ顕著性のプロセスは、自然の報酬や薬物に関連する手がかりに動機づけの価値を付与する役割を担っている ( Robinson et al., 1998 )。重要なことに、乱用薬物は、本来は自然な報酬を得る目的で存在していたインセンティブ顕著性の帰属に関わるプロセスを乗っ取ることができるという仮説が立てられている（レビューについては、Robinson & Berridge、2003、1993、2008を参照）。具体的には、薬物との繰り返しの接触が行動感作を引き起こすと、薬物および薬物関連の手がかりに対するインセンティブ顕著性の感作（報酬関連の脳回路の神経学的変化を介して）も起こると考えられており、この現象は「インセンティブ感作」と呼ばれている（Robinson & Berridge、 1993、2008 ）。

私たちの研究室（Doremus-Fitzwater & Spear、2008 ）では、サイン追跡行動の評価（ Flagel et al.、 2007、2008、2009 ）を用いて、自然報酬に対するインセンティブ顕著性の潜在的な年齢差の調査を開始しました。サイン追跡とは、食欲をそそる報酬に関連付けられた合図が、合図自体への接近行動と目標指向行動を引き起こすときに起こる現象で、この合図指向行動は時間の経過とともに過剰になることがあります（Tomie、1995）。Flagelらは、そのような合図（差し迫った報酬の提供の空間的位置ではなく）に対する接近行動と目標指向行動の発現は、合図に対するインセンティブ顕著性の向上を示していると仮説を立てました（レビューについてはFlagel et al.、2009を参照）。

思春期に自然報酬や薬物報酬をより多く摂取することが報酬関連の手がかりに対するインセンティブ顕著性の向上と関連している限り、思春期のラットは成人に比べてサイン追跡行動をより多く示すと予想される。この仮説を検証するための最初の研究では、思春期および成体の雄ラット（各年齢群12匹）を自動形成状況に置き、反応とは無関係にバナナペレットが与えられる前に、8秒間点灯した伸縮レバーを提示した。ラットには、1日あたり25回のレバーとペレットのペアリングを合計5日間与えた。時間が経つにつれて、レバーCSが提示されると近づいて接触するラット（「サイン追跡者」）と、レバーがチャンバーに挿入されると近づいて餌入れに入るラット（「ゴール追跡者」）がいたが、レバーや餌入れへの接触は餌報酬の供給に影響を与えなかった。思春期と成体の両方の年齢群には、サイン追跡の証拠を示す動物がいくつか含まれていましたが、全体的には思春期の動物は成体の動物よりもサイン追跡が著しく弱かったことが示されました（図 1 を参照）。この思春期に関連したサイン追跡行動の減少は、雌ラットでも明らかであり（Doremus-Fitzwater & Spear、2008 ; Doremus-Fitzwater & Spear、改訂中）、私たちの研究室での追加研究でも確認されています（Anderson & Spear、2009）。成体と比較した場合の思春期の動物におけるサイン追跡のこの減衰は驚くべきことであり、私たちが仮説を立てていたこととは正反対でした。これはむしろ、食物報酬を予測する離散的な手がかりに対するインセンティブ顕著性が、成熟期よりも思春期の方が低い可能性があるという示唆を支持しています。サイン追跡がインセンティブ動機の有効な指標であり、他の報酬を予測する手がかりにも一般化できるとすれば、この結果は、青年が薬物報酬に対する手がかり誘発性の渇望に対してより脆弱ではないことを示唆していると解釈できるかもしれない。当初の仮説とは相反するものの、これらのデータは、報酬を予測する際に青年が成人よりもNAcの活動が少なく、報酬を受け取った際には同様に反応することを示したヒトfMRI研究の結果を想起させる。このデータは、「青年は報酬指向行動の動機付け要素の活動は選択的に減少するが、消費要素の活動は減少しない」ことを示唆していると解釈されている（Bjork et al., 2004、p.1793）。

 

図1

思春期（黒丸）および成体（白丸）のオスのラットは、照明付きレバー（条件刺激）の8秒の提示に続いて、バナナペレットの応答に依存しない送達が行われる自動整形手順にさらされました。 ...

思春期のラットに見られるサイン追跡の著しい減弱は、成人に比べて刺激選択と手がかり学習傾向における年齢差を部分的に反映している可能性もある。例えば、受動的回避課題において、以前の研究では、思春期のラットは、冗長な弁別手がかりの変化による妨害が少なく、文脈の変化による妨害は、より若いラットや高齢のラットよりも大きいことがわかった（Barrett et al., 1984）。最近の研究では、思春期にコカインやモルヒネを自己投与するように訓練されたラットは、成人になってから薬物使用を開始した動物に比べて、手がかりによって誘発される薬物摂取の再発が少ないことがわかった（Doherty et al, 2009、Li & Frantz, 2009）。このデータもまた、思春期のラットは、成人とは異なる方法で刺激に動機づけの顕著性を帰属させている可能性があるという示唆と一致している。明らかに、青年期の若者が報酬や報酬を予測する手がかりに対するインセンティブ顕著性の認識において成人とどのように異なるのかという問題を解決するため、また、これらの発達上の違いが青年期によく見られる薬物やアルコールの使用、時には乱用傾向にどのような影響を与えるのかを判断するためには、さらなる研究が必要である。

まとめと結論

思春期は、脳と行動に特有の変化が見られる発達段階です。様々な種において、思春期の個体はリスクを冒す行動や新しいものを求める行動が増加するだけでなく、同年代の仲間との社会的交流も活発化します。動機づけや報酬に関連する行動を媒介する脳領域の変化が、こうした思春期特有の行動の発現に寄与していると考えられます。早期に成熟したり、過剰に活性化したりする報酬系は、おそらく側坐核（NAc）の反応性の亢進と関連しており、この発達段階における潜在的な報酬の快楽に対する感受性を高める可能性があります。さらに、行動学的証拠からは、思春期の個体は逆に刺激の嫌悪特性に対する感受性が低下する可能性が示唆されています。これは、おそらく同じ動機づけ系の神経構成要素の発達的変化によるものと考えられますが、思春期におけるこうした嫌悪特性の根底にある神経メカニズムは体系的に研究されていません。最終的に、薬物やその他の刺激に対する肯定的バイアスの増強と嫌悪バイアスの減弱という、この思春期特有の組み合わせが、思春期における薬物使用の増加に寄与する可能性がある。初めて新しい薬物を使用した際、思春期の若者は顕著な嫌悪効果（吐き気やめまいなど）がないにもかかわらず肯定的な効果を経験する可能性があり、この最初の使用が繰り返される可能性が高まる。使用を続けると、このような感受性のパターンによって、比較的高いレベルの使用が可能になり、脆弱な個人の間で乱用パターンが出現する。思春期と成人の脳回路の発達上の違いを考慮すると、成人では乱用パターンへの異なる経路が存在する可能性があり、おそらく繰り返しの使用が薬物「渇望」の感作（例：Robinson & Berridge、2003）や、使用後の嫌悪的な結果の増強につながり、その緩和のために使用を続けるよう促す（例：Koob、2001を参照）可能性がある。青年期における危険行動や薬物関連行動をより深く理解するためには、青年期における報酬関連処理の特徴を明らかにする研究、および報酬に関連する神経回路の発達的変化がこれらの処理に及ぼす影響を解明するための研究がさらに必要である。

脚注

参考情報