青年期における動機づけシステム：薬物乱用および他のリスクテイク行動における年齢差に対する可能性のある意義

I.青年期の報酬関連行動

青少年は、環境の意味のある刺激に反応し、相互作用する方法が、若い人や年配の人と著しく異なることがよくあります。 そのような思春期の典型的な特徴には、仲間との相互作用の顕著な上昇、新規性の探求/リスクを取ること、および消費行動（スピア、2000, 2007a）。 青年期には仲間との相互作用が特に重要になります。これらの相互作用は、成人よりも意思決定と行動に大きな影響を及ぼし始めます（ガードナー＆スタインバーグ、2005年; Grosbrasら、2007; スタインバーグ、2005）。 青年期には、人間は他の発達期よりも仲間との交流に多くの時間を費やします（Hartup＆Stevens、1997年）、およびこれらの関係は、青少年に前向きな経験の重要なソースを提供します（ブラウン、2004; LaGreca et al。、2001, スタインバーグ＆モリス、2001年）。 同様に、出生後（P）28から42までの年齢間隔で、ラットでは思春期と控えめに定義されています（レビューについては、 スピア、2000）、ラットは若い動物や古い動物よりも高いレベルの社会活動を示しています。 これらの高レベルの社会的相互作用は、成人で見られるより穏やかな量の社会的相互作用を支配する社会調査とは対照的に、思春期の遊びの戦いによって特に特徴付けられます（ Vanderschurenら、1997 参照およびレビュー用。 Varlinskaya＆Spear、2002年, 2008）。 青年は大人よりも多くの社会的相互作用に従事するだけでなく、これらの社会的相互作用が異常に価値があると感じています（Douglas et al。、2004).

思春期のその他の比較的保存された行動特性は、リスクテイクと新規性の追求の増加です。 リスクテイキング行動の顕著な増加は、小児期と青年期の間に見られ、思春期の若者は大人よりもリスクテイク活動に従事しています（スタインバーグ、2008）。 人間の若者の間でのリスクテイキング行動のこれらの増加は、潜在的な報酬を得るために複数の新しく刺激の強い刺激を経験する動機と関連しています（アーネット、1994; Trimpop et al。、1999; スタインバーグ、2005）。 新しい経験、すなわち、新規性を求める行動を探求するこの動機は、現在および将来の薬物使用、複数の薬物使用、およびその後の乱用に大きく貢献していると特定されています（Hittner＆Swickert、2006年; Kellyら、2006).

多くの実験的パラダイムにおいて、より成熟した対応物と比較して、思春期のげっ歯類において、強化された新規性応答も実証されています（Adriani et al。、1998; Adriani＆Laviola、2000年; Beluzzi et al。、2004; キャスター他、2007; Collins＆Izenwasser、2004年; Douglas et al。、2003; Philpot＆Wecker、2008年; 槍とブレーキ、1983年; Stansfield＆Kirstein、2006年、また見ます Caoら、2007; キャスター他、2005）。 思春期は親から離れて生き残るための新しいスキルを獲得する時期であることを考えると、強化されたノベルティ探索は、この発達期間中の適応価値のために進化的に保存された可能性があり、新しい領域の探索に貢献し、新しい食料源を見つける機会を提供します水、および仲間（スピア、2000).

社会的要因は、他の種の青少年だけでなく、人間の青少年の新規性に対する反応性において重要な役割を果たします。 人間では、社会的順応、仲間の逸脱、および社会的支援が、青年期の新規性探求およびリスクテイクに影響を与えます（Martin他、1995）、リスクを負うことやリスクを伴う意思決定に対する仲間の影響は、成人よりも青少年の方が強い（ガードナー＆スタインバーグ、2005年）。 目新しさの報酬特性は、報酬のげっ歯類研究でも思春期特有の（および性特有の）方法で社会的剥奪の影響を受けます（Douglas et al。、2003).

アルコールや他の薬物の少なくともいくつかの実験的使用も思春期に一般的であり、この使用はおそらくリスクをとる行動の例を反映しています。 たとえば、2007のMonitoring the Future研究では、高校生の約50％が、生涯に違法薬物を使用したと報告しています（ジョンストン他、2008）。 アルコールの頻繁で過度の使用は、特に青少年の間で広まっており、25th年生の約12％が過去1か月以内に大量飲酒のエピソードを報告しています。 重要なのは、青年期における薬物とアルコールの使用は、成人期における薬物とアルコールの問題の発生率の増加と相関することが示されていることです（DeWit et al。、2000; Grantら、2001）。 同様に、ラットの思春期の単純な動物モデルを使用して、青年は成人よりも2〜3倍のエタノールを飲むことを実証しました（Brunell＆Spear、2005年: Doremusら、2005, Vetter et al。、2007）、一部には、エタノールの悪影響および無能力化効果のいくつかに対する無感覚に起因するようです（ Spear＆Varlinskaya、2005年 参照およびレビュー用）。 思春期に典型的な行動特性は、薬物とアルコールの使用のこの開始に、仲間の圧力で部分的に寄与する可能性があります（Segal＆Stewart、1996年）そしてよりリラックスした社会的相互作用を望む（Smithら、1995）この発達期の若者のアルコール摂取に寄与している可能性が高い。 思春期のげっ歯類は、エタノールと社会的行動との間に独特の関係を示しており、思春期の若者は、中程度の用量のエタノール、成人では見られないエタノール誘発性の社会的促進に続く社会的相互作用の強い増加を示します（Varlinskaya＆Spear、2002年, 2006, 2007).

まとめると、これらの発見は、ラットの思春期の単純な動物モデルで観察された基本的な報酬関連の行動の多くが、人間の青年の間で見られるものと類似していることを示しています。 思春期のこれらのロバストな動機付けの行動は、一部、動機付けと報酬プロセスを規制する進化的に保存された脳領域の発達的変化を反映している可能性が高い。

II。 動機付けと報酬システムの神経生物学

比較的古代の脳領域は、食物、ノベルティ、社会的刺激などの自然な報酬を望み、探し、探し、享受するという、生存に依存する基本的な活動を媒介します。 これらの報酬システムは、アルコールや報酬効果に使用される他の薬物によっても活性化され、おそらく異常にそのような「超正常」薬物刺激に繰り返しさらされると、薬物依存症の発生に寄与します。 このような報酬関連神経回路のコア要素は、中脳の腹側被蓋野（VTA）のDA細胞体から受け取る側坐核（NAc）およびドーパミン（DA）入力に長い間起因しています。 報酬回路の追加の重要なコンポーネントには、扁桃体、海馬、前頭前野（PFC）を含むVTAからのDA投射の他の前脳標的、背側線条体、および中脳実質黒質のDA細胞体からの入力が含まれます（ SN）（すなわち、黒質線条体DAシステム）、これらの中脳辺縁領域と中脳皮質領域が密接に相互接続されている（例、 Berridge、2004).

実験動物の病変研究により、自然な報酬と薬物に対する動機づけ指向の行動は、複雑で、時には重複し、不完全に理解された神経表現を持つ、さまざまな心理的要素に分割できることが明らかになった（例、 バクスター＆マレー、2002年; Cardinalら、2002）。 ただし、報酬関連プロセスの解析方法の微妙な違い、これらの分離可能なプロセスにおける特定の神経コンポーネントの役割、および依存症の発生中に機能不全になる構成要素の特定については、引き続き議論があります（例： Berridge、2007）。 たとえば、ある影響力のある理論では、DAの予測が報酬の快楽的影響を仲介するために重要であると前脳に予測し、薬物の繰り返し使用は低DA状態を誘発し、自然および薬物報酬に対する感度の低下につながり、その結果、薬物の上昇を促進しますこの不足に対処するために使用します（例、 Volkow et al。、2007）。 この仮説は、これらのDA予測を報奨関連の刺激に対するインセンティブの顕著性、したがって動機付けの駆動力の帰属に重要であると見なす別の著名な見方とは大きく異なります。 この理論は、薬物の繰り返し使用がDA感受性を高め、「望まれる」行動または薬物渇望の増加につながると仮定しています（ロビンソン＆ベリッジ、2003年）。 この観点によれば、DAは、報酬刺激に対する快楽的で感情的な反応（すなわち、「好む」反応）を媒介するために重要ではありません。 代わりに、そのような「好む」反応は、NAcおよび腹側淡lid球の部分内の正の快楽効果のさまざまな小さなオピオイドおよびカンナビノイド感受性の「ホットスポット」の他の神経化学システムによって調整されます（Smith＆Berridge、2005年).

他の研究者は、報酬の学習に関与する回路における中脳辺縁系のDA投影の重要性に焦点を当て、DAが報酬学習の「スタンピング」または報酬予測のエラーの検出に重要であることを示唆する研究を引用し、結果として得られるDAリリースを「予想される報酬が受け取れない場合の新しい学習のティーチングシグナル ホラーマン他、2000; Berridge、2007、レビューおよび参照用）。 このような報酬ベースの学習には、線条体の腹側部分（すなわち、NAc）と背側線条体（例えば、黒質線条体DAシステム）の両方からの求心性神経と遠心性神経を含む神経回路が関与すると考えられています（Meredithら、2008）、扁桃体、海馬、および前頭皮質の領域とともに（たとえば、 Berridge＆Kringelbach、2008年).

III。 動機付けと報酬システムにおける思春期の脳の変化

前脳の報酬システムのさまざまな構成要素が、快楽的価値、インセンティブ顕著性、学習、および大人の報酬関連刺激に対する相対的な動機付けの重要性に寄与するシステムにどのように機能的に組織化されるかについての継続的な論争を考えると、さらに少ないことは驚くべきではありません思春期におけるこれらの報酬ベースのシステムの機能について知られています。 しかし明らかなことは、脳の報酬関連領域とその神経回路は、青年期に特に顕著な発達変化を起こすということです。

最近のデータは、これらの報酬に関連する地域間のつながりが思春期に引き続き精緻化されることを示しています。 思春期から若い成人期まで続く、前頭皮質領域の比較的遅れた発達と一致 槍、2007b）、PFCと皮質下の報酬関連領域をつなぐ神経回路も同様に、この期間を通じて発展し続けます。 例えば、基底外側扁桃体からPFCへのグルタミン作動性投射は、思春期に精巧に作られ続けます（Cunninghamら、2008）、全体的なシナプス密度とPFCへの興奮性駆動力は、思春期に著しく低下しますが（ 槍、2007b、レビューおよび参照用）。 PFCで終端するDA繊維の数も青年期に増加します（Benesら、2000）、VTAからのこれらのDA求心性神経によるPFC活性の抑制制御と同様（Tseng＆O'Donnell、2007年）。 DAの合成における律速酵素であるチロシンヒドロキシラーゼのレベルは、同様に思春期からラットの内側PFCおよびNAcの成人期まで増加します（Mathewsら、2009).

PFCからNAcへの接続は、青年期にも上昇し続け、NAcに投射するPFC錐体細胞の数が発達的に増加し、DA D1受容体（D1-R）を発現するこれらの投射ニューロンの割合が一時的に増加します。 ）。 その結果、D1-Rを含む臥位投射錐体細胞の割合は、青年期後期（> 40％）で、若年または高齢（<4–5％）よりも著しく高いレベルでピークに達します（<XNUMX–XNUMX％）（Brenhouseら、2008）。 薬物探索におけるNAcに対するPFCの予測の重要性に関する証拠を考えると、これらの発見は興味深いものです（例： Kalivasら、2005）および薬物の強化効果を高める上でのPFC D1-Rの潜在的な役割について Brenhouseら、2008）。 これらのPFC DA受容体の剪定は、成人期初期まで行われず、P1とP2の間でD60-およびD80-Rの密度が大幅に低下します（Andersen et al。、2000).

対照的に、思春期の背側線条体に見られるDA受容体密度の顕著な発達ピークの後に、思春期の移行中にこれらの受容体の実質的な剪定が続き、青年期初期のDA受容体集団の1 / 3-1 / 2の損失を特徴とするおよび若年成人、ヒトの剖検資料および動物モデルを使用した研究の両方で明らかな損失（例、 Seemanら、1987; Tarazi＆Baldessarini、2000年; Teicherら、2003）。 NAcも同様に思春期中にピークD1-およびD2-Rレベルを示しますが、その後の枝刈りは比較的控えめに思われますが、20–35％程度の思春期から若年成人への大幅な低下の報告があります。 アンデルセン、2002; Tarazi＆Baldessarini、2000年other他の研究では重要な枝刈りの欠如と対照的 Andersen et al。、2000).

これらの報酬関連地域では、DAトーンの発達的変化も報告されています。 たとえば、DAトーンの上昇（「高ドーパミン作動性」状態）は、フォスコリン誘発cAMP蓄積データに基づいて、NAcおよび背側線条体の思春期後期に到達すると想定されています（アンデルセン、2002）および推定離職率（ スピア、2000 レビュー用）DA D1-およびD2-R刺激に対するcAMP応答の鈍化（おそらく補償的）とは著しく対照的です（DAの「低感度」を示唆）アンデルセン、2002）。 このような代償応答は、DAシステム内で横行することが長い間知られています（例えば、 ジグモンドら、1990）、さらにはシステム間で。 後者の例では、思春期のDA伝達増加の徴候は、線条体に投射するコリン作動性ニューロンの代償性変化と関連しており、機能的に低感受性のDAシステム（Bolanosら、1998）、DAアゴニストに対する精神運動刺激反応の鈍化とともに頻繁に（例えば、 Bolanosら、1998; Frantzら、2007; Mathewsら、2009; 槍とブレーキ、1983年; Zombeck et al。、2008）しかし、常にではありません（Collins＆Izenwasser、2002年; Niculescu et al。、2005; スミス＆モレル、2008年）思春期のラットを大人と比較すると見られます。 環境変数（テスト前の操作や処理の量など）は、研究全体でこれらのさまざまな精神薬理学的所見に寄与する可能性があります（Maldonado＆Kirstein、2005a,b; Doremus-Fitzwater＆Spear、改訂中）、おそらく中皮質辺縁系DAシステムへの影響を介して（ブレーキ他、2004）さらに複雑さを追加します。

報酬関連の前脳領域へのこれらのDA予測の発達的変化が、青年期の報酬関連行動にどのように影響するかは不明です。 これらの変化がDAシステムの感受性低下を反映している場合、思春期中のインセンティブ顕著性の帰属の混乱または目標指向行動の表現が生じる可能性があります（例： Berridge、2007）。 あるいは、青年期に関連するDAの過敏症は、自然または薬物の報酬に対する感受性の低下につながると仮定して、この報酬の不足を補うために薬物の使用を強化することができます（報酬の不足を表す中毒の理論に似ています。 Volkow et al。、2007）。 しかし、報酬関連地域には、思春期にも変化する他の多くの潜在的な「プレーヤー」がいます。 たとえば、大部分がシナプス前終末に局在し、DA標的領域への神経入力の重要な調節因子として機能する受容体（CB1-R）を持つカンナビノイドシステムを考えます（Cohenら、2008）。 CB1-Rは、青年期（ラットではP30–40）に線条体および辺縁系領域で発達的にピークに達し、その後、成人レベルに達するまで大幅に低下します（Rodriguez de Fonseca et al。、1993）。 内因性カンナビノイドレベルの顕著な発達的変化も思春期に明らかであり、例えば、アナンダミドの発達的増加を伴うが、PFCの思春期を通して見られる2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）の減少Ellgrenら、2008）。 このように、これまでの焦点の多くは思春期のDA関連システムの変化に焦点を当てていましたが、これらはまだ広く探求されていないが思春期に典型的に貢献する可能性が高い報酬関連回路の他の変換に組み込まれていますやりがいのある刺激に反応する。

IV。 自然な報酬と乱用薬物に対する思春期の動機

上記の報酬関連の脳領域での発達上の変化を考えると、思春期の若者が報酬刺激に反応する方法が若い人や古い人と異なることは驚くことではありません。 例えば、条件付け場所嗜好（CPP）パラダイムを使用した実験動物での発見は、社会的刺激や新規性を含む多くの自然な報酬に対する動機が、成人期と比較して思春期に強化されることを示唆しています。 プレースコンディショニング手順は、刺激の存在（例、薬物の投与、新規オブジェクトの存在、または社会的パートナー）と別個のチャンバーを本質的に組み合わせ、刺激の非存在を別の試験で別の別個のチャンバーと組み合わせます。 テスト当日、動物はトレーニング刺激なしで両方のチャンバーに同時にアクセスできます。 以前にトレーニング刺激とペアになった側により多くの時間が費やされ、その刺激に対する選好の指標として使用され（すなわち、刺激が報われた）、代替側により多くの時間が刺激に対する嫌悪の指標として使用されます（すなわち、条件付き嫌悪を置く）。 この手順を使用して、社会的に飼育された思春期のオスのラットは、新しい刺激に対してCPPを示すことが示されました。ダグラスら、2003）。 同様に、社会的刺激として同性で馴染みのないパートナーを使用して、私たちの研究室で社会的CPPの発現を評価した場合、一般に男性と女性の両方の青年が成人よりも強いCPPを示しました（Douglas et al。、2004）。 社会的相互作用のこれらのやりがいのある特性は、思春期と成人の両方の事前の社会的剥奪によって強化されましたが、社会的刺激は、事前の社会的接触の剥奪なしでも思春期の若者に報いていました（Douglas et al。、2004）。 青年期のラットの比較的短期的な社会的剥奪（5〜7日間の隔離された住居）は、特に遊びの戦いに関して、社会的行動を増加させることも報告されています（Holloway＆Suter、2004年; パンクセップ、1981; 高橋＆伝承、1983年; Varlinskaya et al。、1999）、思春期の初期に特に顕著な効果（Varlinskaya＆Spear、2008年).

自然刺激の報酬効果と同様に、薬物刺激の報酬特性も青年と成人の間で異なる場合があります。 これらの個体発生的研究の多くは、ニコチンおよび伝統的な刺激剤、特にコカインに焦点を当てており、これまでの所見は、一般に、成人と比較して思春期の若者の間でこれらの薬物に対する嗜好性が高まっていることを示しています。 私たちの研究室の研究では、思春期のオスとメスのラットは、比較的低用量のニコチン（0.6 mg / kg）に対してニコチン誘発性の有意なCPPを示すことがわかりました。Vastolaら、2002）。 他の研究でも、青少年は成人よりも強いニコチン誘発性CPPを示すことが報告されています（例、 シュラム他、2006; Torresら、2008).

同様に、コカインに対するCPPのより大きな発現が、成人に比べて思春期の若者の間で報告されています。 たとえば、思春期のオスのラットは、成体のオスよりも低用量のコカインでCPPを示しました（Badanichら、2006; Brenhouse＆Andersen、2008年; Brenhouseら、2008; Zakharova et al。、2008a）、コカインCPPに対する感受性のこの年齢差は女性にも報告されています（Zakharova et al。、2008b）。 コカイン誘発CPPは、青年期に低用量で発症するだけでなく、成人と比較して青年でよりゆっくり消火し、回復の傾向を示すことが示されました（Brenhouse＆Andersen、2008年）。 青年の間でコカインへの強化されたCPPの報告は遍在的ではありませんが、いくつかの研究は年齢に関連した違いを観察していません（Aberg et al。、2007; キャンベル他、2000).

エタノールの有益な特性の発達的研究は、一部では、マウスでのラットのエタノールのCPPを確立するのが難しいため、信頼性の高いエタノール誘発CPPを実証するために困難であることが判明しました（参照 Green＆Grahame、2008年 参照およびレビュー用）。 ただし、ラットは通常、エタノール誘発の条件付き場所嫌悪感（CPA）を示し、エタノールCPPはエタノールへの事前の曝露後に動物で報告されています（参照 フィドラー他、2004 参照用）。 エタノール未投与の成体ラットにおけるエタノール誘発CPA（CPPではなく）の頻繁な出現は、エタノールの嫌悪的な吸収後効果に対する成体ラットの感受性の増強に関連している可能性が高い（フィドラー他、2004）。 しかし、エタノール報酬の評価に他の戦略を使用すると、最近のいくつかのレポートは、思春期のラットがエタノールが大人よりも強化されていることを見つけるかもしれないといういくつかの初期証拠を提供しました。 二次条件付けを調べる研究において、実験（ペア）ラットはエタノールの胃内注入（無条件刺激[US]）と相1中にスクロース（CS1）の経口注入を組み合わせたが、対のないコントロール動物はスクロースにさらされた米国エタノールの投与の4時間前のCS1（Pautassi et al。、2008）。 2番目の条件付けフェーズでは、ペアのグループとペアでないグループの両方の動物を、個別の環境（CS1）のスクロースCS2に曝露しました。 テストでは、思春期のラットと成体のラットがCS3環境を含む2チャンバー装置を探索する機会を与えられたとき、対になった状態の青年は、対になっていないコントロールよりもCS2を好むことを示し、CS2が正の強化を達成したことを示唆しましたCS1を介した米国エタノールとの関連付けによるプロパティ。 このような二次条件付けは成人では明らかではなく、テストでCS1の好みを調べると、1相のCS2 / USへのペア暴露が非ペアの成人と変わらなかった。

成人よりも青年の方がエタノールの報酬効果が大きいという追加の証拠は、エタノール誘発性頻脈の評価によって最近得られました。これは、腹側線条体のDA放出と正の相関があることが示された自律神経測定です（Boileau et al。、2003）、および人間の研究におけるエタノールの報酬効果の主観的測定（コンロッド他、1998; Holdstock＆de Wit、2001年; Holdstock他、2000). Ristuccia＆Spear（2008） 2時間限定の経口自己投与セッション中に、思春期と成体の両方の雄ラットでエタノールの快楽値を示すためにエタノール誘発性頻脈を使用しました。 これらの条件下で、思春期のラットは大人よりも多くのエタノールを消費しただけでなく、エタノール摂取の年齢差が繰り返し観察されています（Brunell＆Spear、2005年; Doremusら、2005; Vetter et al。、2007）、しかし、サッカリン対照溶液と比較してエタノールを飲むと、心拍数の有意な増加が見られました。これは成人の間では見られません。 自己投与エタノールに対する頻脈反応がその報酬/正の快楽効果の有効な指標を表す限り、これらの結果は、思春期の若者は大人よりも報酬効果を得るのに十分な量のエタノールを自発的に消費する可能性が高いことを示唆しています。

最近の人間と動物の研究は、乱用薬物の価値のある価値は社会的文脈の影響を受ける可能性があり、この相互作用は成人期よりも思春期に顕著であることを示唆しています。 青年期の飲酒に対する社会的文脈の影響は、特に重要であると考えられています（リード他、2005）、飲酒の社会的動機を強く支持する青少年の間で飲酒率が最も高い（モール他、2005）。 社会的影響は、思春期の薬物使用の最も強力な予測因子の1つであり、仲間や友人の薬物使用は青年期の薬物使用の主要な危険因子です（エプスタイン（Epstein）ら、2007; Skara＆Sussman、2003年）。 薬物使用の増加傾向および青年期の社会的文脈の特定の関連性は、部分的には生物学的である可能性があります。 彼らの人間の対応物を連想させる、思春期のラットは、大人よりもエタノールの社会的促進効果に著しく敏感です（Varlinskaya＆Spear、2002年）。 さらに、社会的文脈での薬物曝露は、コカインの価値ある価値を高めることが示されています（Thielら、2008）とニコチン（Thielら、2009）これらの研究では年齢の比較は行われていませんが、CPPパラダイムでテストされた思春期のラット。 思春期の動物で見られるニコチンとコカインの報酬の社会的強化は、社会的刺激による内因性ミューオピオイドシステムの活性化に関連している可能性があります。ヴァンリー他、2000; Gianoulakis、2004).

大人に比べて思春期の若者に見られる自然な報酬や乱用薬物の報酬特性に対する感度の向上とは対照的に、薬物の嫌悪の結果に対する感受性（およびおそらく自然の報酬に対する感受性）は弱められているようです。 たとえば、同じ実験シリーズ内の別の研究では、青少年は成人と比較して、ニコチン誘発性CPPに対する感受性が高いが、ニコチンに対する条件付き味覚嫌悪（CTA）のいずれかを介してインデックス付けされた場合、ニコチンに対する弱い嫌悪反応の両方を示した（シュラムら、2006）またはより高いニコチン投与量への条件付けされた場所嫌悪を介してTorresら、2008）。 青年は、肯定的な報酬効果が強化されるだけでなく、他の薬物による嫌悪的な結果も減弱する可能性があります。 最近、エタノールの嫌悪な結果を評価するためにCTA手順を使用しました。青年は、ペアのCS溶液に対するエタノール誘発CTAを確立するために、成人よりもはるかに高い用量を必要とします（アンダーソンら、2008a, b; Varlinskaya et al。、2006） さらに、 Infurna＆Spear（1979） 思春期のCTAの誘導におけるアンフェタミンの有効性の低下を示したが、これは、以前に議論された思春期中の精神運動刺激薬のCPPの増加としばしば報告されるのとは対照的である。 Badanichら、2006; Brenhouse＆Andersen、2008年; Brenhouseら、2008; ザカロワ他、2009a , b）。 社会的背景は、思春期の動物の薬物報酬を高めるだけでなく、エタノール曝露の嫌悪な結果を弱める可能性もあります。 たとえば、中毒時の社会的状況への暴露は、CTAによって指標されるエタノールの嫌悪効果に対する感受性を低下させます。Vetter-O'Hagenら、2009).

この思春期に関連する嫌悪薬の結果に対する無感覚の正確な神経メカニズムはまだ不明ですが、報酬関連神経回路内にあるダイノルフィン/カッパオピオイド受容体システムは、コカインやエタノールを含む薬物の負の結果への感受性に関与している可能性があるという証拠がいくつかあります（Cheferら、2005; Zapata＆Shippenberg、2006年）。 この内因性オピオイド系の活性の増加は、中脳辺縁系DA系のコカインまたはエタノール誘発性の活性化に対抗し、それによりこれらの薬物の正の報酬効果を減少させるか、または不快感を引き起こすことさえある（参照 Shippenberg他、2007）。 私たちの最近の研究は、思春期のラットがエタノールだけでなく社会不安誘発作用に比較的鈍感であることを示しています（Varlinskaya＆Spear、2002年）だけでなく、選択的カッパアゴニストであるU60,622Eも、両方の薬物が社会調査を減らし、社会的選好を社会的回避に変換します（Varlinskaya＆Spear、2009年）。 カッパオピオイドシステムの個体発生の違いがアルコールの有害な結果に対する思春期の無感覚に与える影響をさらに調査するための作業が進行中です。

一緒に、この性質の研究は、思春期が薬物の報酬効果を高める社会的文脈で、薬物とアルコールだけでなく、自然の報酬に対するユニークな動機づけ感度の個体発生期間であるかもしれないという証拠を増やしています（Theil et al。、2008, 2009）、およびそれらの嫌悪特性の減衰（Vetter-O'Hagenら、2009）。 思春期中、薬物報酬に対する感受性の増加は、嫌悪薬物の結果に対する相対的抵抗と相まって、最初の心地よい薬物経験による継続使用の可能性だけでなく、薬物に対する感受性の低下によるその後の使用の規模も増加させる可能性がありますその使用の嫌悪コンポーネント。

意味のある刺激の一般的な報酬と嫌悪の性質を明らかにするのに役立ちますが、CPPは、感情属性、目標指向行動、学習プロセスなど、報酬の複数の要素を反映すると主張されてきました（Berridge＆Robinson、2003年）。 したがって、CPP所見の年齢差は、報酬関連プロセスの複合を反映している可能性があります。 したがって、私たちの仕事では、思春期と成人の間の動機づけの違いをよりよく特徴付けるために、個体発生全体の報酬プロセスのより個別の側面に焦点を合わせ始めました。 そのような戦略の1つは、自然に報酬を与える刺激の推定される快楽的影響の個体発生的差異の評価に焦点を当てることです（もちろん、快楽的影響は非ヒト哺乳類種の有効な構成物であると仮定します）。 実験動物での研究における快楽状態のインデックスを作成する従来の方法には、rod歯類のさまざまな快感状態下で口当たりの良い溶液の摂取が減衰することを考えると、ショ糖消費の検査があります。 Papp＆Moryl、1996年; Willner et al。、1987）。 この方法を使用して、思春期ラットと成体ラットの間のショ糖摂取の可能性のある年齢差を決定すると、青年は、成体ラットに比べてml / kgベースでより多くのショ糖消費を示すことがわかりました（Wilmouth＆Spear、2009年).

味覚反応性の評価は、味覚刺激の快楽特性（または「好み」）の指標としても使用されており、この反応は種間で高度に保存されています（レビューについては Berridge、2007; グリル＆ベリッジ1985）。 例えば、味覚の味覚の送達に応答して、リズミカルなまたは外側の舌の突出が示されますが（ポジティブな反応）、嫌悪な味はギャップ反応などの他の反応を誘発します（Berridge＆Treit、1986; グリル＆ノルグレン、1978年）。 味の良い解決策に対する肯定的な反応の数と強度は、被験者による解決策に起因する肯定的な快楽特性の指標となることが示唆されています（グリル＆ベリッジ、1985年）。 口腔内カニューレを介して送達されるさまざまな濃度のスクロースおよびその他の溶液に対する青年と成人の味覚反応性を調べる一連の実験では、青年期ラットは成人よりも強い味覚応答（より多くのリズミカルおよび外側舌の突出）を示すことが一貫して示されています（Wilmouth＆Spear、2009年）。 青年におけるこのようなポジティブな味の反応性とショ糖摂取の増加は、前述のCPP、二次条件付け、頻脈の研究で明らかにされた、自然、薬物、アルコールの報酬に対する大きな動機を思い起こさせます。 肯定的な快楽効果のこれらの推定手段を使用して思春期に見られる強化された効果は、成人よりも思春期の報酬の受け取り中にNAcのより大きな動員を示唆する人間のイメージング研究を喚起します（例えば、Ernst et al。、2005; Galvanら、2006）、これらの所見は遍在的ではありませんが（例えば、 Bjorkら、2004).

思春期ラットは、味反応性パラダイムでショ糖溶液に対するより大きな肯定的な反応を示すことに加えて、キニーネ（Wilmouth＆Spear、2009年）、前述の思春期中の乱用薬物の強化されたやりがいはあるが弱められた嫌悪特性を連想させる所見のパターン。 背側前頭前皮質が思春期前/青年期に負のフィードバックよりも正のフィードバックへのより大きな動員を示し、思春期後期による正のフィードバックよりも負のフィードバックによる漸増への漸進的な切り替えを示す最近の画像研究でやや似たような発見が現れています/ early adulthood（van Duijvenvoorde et al。、2008). クローネと同僚（2008） 同様に、思春期の間に様々な前頭脳領域にわたって負帰還への活性化の成人に典型的な増加の遅れた発達の証拠があります。

しかし、ショ糖の消費と味の反応性の研究の結果とは対照的に、50 KHz超音波発声（USV）の放出を指標として使用すると、社会的刺激に対する快感応答の思春期関連の減衰のいくつかの証拠が観察されました。ポジティブな影響（Blanchardら、1993; Fu＆Brudzynksi、1994年）。 以前の研究では、ラットはさまざまな嫌悪環境下で22 KHzの範囲のUSVを放出することが示されています（ Brudzynski、2001）、フットショック（殿上ら、1986）および捕食者の匂いの存在（Blanchardら、1991）。 ただし、50〜55 KHzの範囲のUSVの表現は、対戦などの肯定的な感情状態を誘発する状況に関連付けられていました（Knutsonら、1998）、実験者の「くすぐり」（Panksepp＆Burgdorf、2000年）、および報酬経路の電気刺激（Burgdorf et al。、2000）。 これらの50 KHz USVの生産が、年齢および性別が一致した同種との社会的相互作用の10分の期間に評価された場合、思春期の若者は、テスト中に大人よりも有意に多くの社会的行動に従事した（ウィルリー他、2009）。 これらの結果は非常に再現性が高く、社会的剥奪が社会的行動の頻度と50 KHz USVの両方と正の相関があることを考えると、50 KHz USVの生産と社会的行動の表現との間の競争によるものではありません（Knutsonら、1998; Willey et al。、2007）。 したがって、これらのUSV実験の結果は、社会的行動とそのコンテキストで放出される50 KHz USVの間の発達的解離、つまり社会的相互作用の快楽的価値の推定指標を示唆しています。

50 kHz USVが肯定的な影響を反映しているという議論の余地のある仮定を使用すると、 ウィルリー等。 （2009） データは、成人期に比べて思春期の社会的刺激に対する肯定的な影響の減少の証拠を提供し、おそらく思春期の快楽の望ましい量を達成するために、この自然な報酬の「消費」の代償的増加（すなわち、社会的相互作用の増加）につながる可能性があります。 しかし、上記のショ糖摂取量と味覚反応性データは、思春期中の好ましい溶液の正の快楽的影響の増加を裏付ける証拠を逆に提供します。この快楽の喜びの増加は、おそらく、この発達の移行中のその楽しい側面に対する報酬消費の増加を引き起こします。 したがって、これまでのデータは、思春期が自然な報酬刺激に対する快感応答の増強または減弱の期間であるかどうかについての単純な結論に至らず、同様に薬物関連の報酬に対する感受性の加齢変化に関する明確な予測を導きません。 明らかに、これらの問題を解決するためには、必要性の状態、および報酬のモダリティと相対的な強さに特に注意を向けて、より多くの研究が必要です。 実際、fMRIを使用してNAc活性化を人間の青年および成人の報酬と比較する場合、 ガルヴァンと同僚（2006） NAcの活性化と通常大人に見られる報酬の大きさとの関係が思春期に誇張されることがわかりました。青年は大人よりも大きな報酬でNAcの募集の劇的な増加を示していますが、小さな報酬に応じて弱い募集を示す傾向があります。 一緒に、思春期の基本的な動物モデルを使用したさらなる研究と組み合わせた、人間の思春期の報酬感受性のfMRI研究は、潜在的に報酬を与える刺激の感情的意義と、成人期と比較した思春期の報酬指向行動への影響に関する重要な情報を提供する可能性があります。

報酬に対する思春期特有の反応の可能性に関する他の手がかりは、思春期の若者が報酬によってどのように動機付けられているかに焦点を当てることから、つまり、インセンティブの顕著性の過程における潜在的な年齢差を調査することによって収集できます。 インセンティブサリエンシー、または「望んでいる」の概念は、ロビンソン＆ベリッジによって非常に普及しています（ロビンソン＆ベリッジ、2003年, 1993, 2008）、関連する環境刺激に対する目標指向の行動を指す「望んでいる」。 生物は、生存を確保するために、食物や水などの環境でやりがいのある刺激を認識して求めるプロセスを必要とします。 この仮説によると、インセンティブ顕著性のプロセスは、自然な報酬や薬物に関連する手がかりに動機付けの価値を与えることに責任があります（Robinsonら、1998）。 重要なのは、乱用薬は、本来は自然な報酬を得る目的で導入されていたインセンティブ顕著性の帰属に関与するプロセスをハイジャックすることができるという仮説でした（レビューについては、 ロビンソン＆ベリッジ、2003年, 1993, 2008）。 具体的には、薬物との繰り返しの遭遇が行動的感作を誘発する場合、薬物および薬物関連のキューに対するインセンティブ顕著性の感作（報酬関連脳回路の神経変化による）も発生すると考えられます。これは「インセンティブ感作」と呼ばれる現象です（ロビンソン＆ベリッジ、1993年, 2008).

私たちの研究室で働く（Doremus-Fitzwater＆Spear、2008年）サイン追跡行動の評価を使用して、自然報酬に対するインセンティブ顕著性の潜在的な年齢差を調査し始めました（Flagelら、2007, 2008, 2009）。 サイントラッキングは、欲求報酬に関連付けられたキューがキュー自体へのアプローチと目標指向の行動を誘発すると発生します。キュー指向の行動は、時間の経過とともに過度になる可能性があります（トミー、1995）。 フラゲルと同僚は、そのようなキューへのアプローチと目標指向行動の表現（差し迫った報酬配信の空間的位置ではなく）がキューの強化されたインセンティブ顕著性を示すと仮定しています（レビューを参照してください Flagelら、2009).

思春期中の自然および薬物報酬のより多くの消費が、報酬関連の手がかりの強化されたインセンティブ顕著性と関連する限り、青年は大人に比べてより大きなサイン追跡行動を示すことが期待されます。 この仮説を検証する最初の作業では、思春期および成体のオスのラット（年齢グループごとに12の動物）をオートシェイプの状態にし、バナナペレットの応答に依存しない送達に先立って照明付きの格納式レバーを8秒で提示しました。 ラットには、合計25日間、毎日5レバーとペレットの組み合わせが与えられました。 時間が経つにつれて、一部のラットは提示時にレバーCSに近づいて接触し（「サイントラッカー」）、一方、他のラットはレバーがチャンバーに挿入されたときに近づいてフードトラフに入りました（「目標トラッカー」）レバーも食物トラフも食物報酬の配達に影響を与えなかった。 思春期と成人の年齢グループは両方ともサイン追跡の証拠を示した特定の動物を含んでいたが、青年は全体的に彼らの成人の対応者よりも著しく弱いサイン追跡を示した（参照 図1）。 この思春期に伴うサイン追跡行動の減少は、雌ラットでも明らかです（Doremus-Fitzwater＆Spear、2008年; Doremus-Fitzwater＆Spear、改訂中）、私たちの研究室での追加作業によっても確認されています（アンダーソン＆スピア、2009年）。 思春期の動物のサイントラッキングのこの減衰は、大人と比較すると驚くべきものであり、我々が仮定したものとは逆でした。 代わりに、食物の報酬を予測する個別のキューのインセンティブ顕著性は、成熟時よりも思春期の方が低い可能性があるという提案を支持しています。 標識追跡がインセンティブ動機付けの有効な指標を表し、他の報酬を予測する手がかりに一般化される限り、この調査結果は、思春期の若者が薬物報酬に対する手がかり誘導の渇望に対してより脆弱でない可能性があることを示唆すると解釈できます 私たちの元の仮説に反しますが、これらのデータは、報酬を予想するときに思春期の若者がNAcの動員が少ないことを示す人間のfMRIの調査結果を思い起こさせますが、報酬の受け取りに同様に応答し、「思春期の若者は選択的にやる気を起こさせるが、報酬指向行動の消費的要素ではない動員の募集」Bjorkら、2004、p.1793）。

 

図1

思春期（黒丸）および成体（白丸）のオスのラットは、照明付きレバー（条件刺激）の8秒の提示に続いて、バナナペレットの応答に依存しない送達が行われる自動整形手順にさらされました。 ...

また、成人と比較して思春期に見られる著しく弱められた標識追跡は、刺激選択とキュー学習傾向の年齢差を部分的に反映する可能性があります。 たとえば、受動的回避タスクでは、より古いまたはより古いラットよりも思春期のラットは、冗長な識別キューの変化による混乱が少なく、コンテキストの変化による混乱が大きいことがわかりました（バレット他、1984）。 最近の研究では、成人として薬物の使用を開始した動物と比較して、思春期にコカインまたはモルヒネを自己投与するように訓練されたラットでは、薬物誘導のキュー誘導性の回復が見られなかった（Doherty et al、2009, Li＆Frantz、2009年）、データは、思春期の若者はおそらく大人とは異なる方法で動機づけの顕著性を刺激に起因させる可能性があるという示唆にも対応しています。 明らかに、報酬とそれらの報酬を予測する手がかりのインセンティブ顕著性の帰属において、青年と成人がどのように異なるかという問題を解決し、思春期に関連する傾向に対するこれらの発達の違いの潜在的な影響を決定するために、より多くの研究が必要です薬物やアルコールを乱用することがあります。

まとめと結論

思春期は、脳と行動のユニークな変化を特徴とする発達段階です。 さまざまな種の思春期の若者は、リスクテイクや新規性を求める行動の増加を示すだけでなく、仲間との社会的相互作用の向上も示しています。 動機付けおよび報酬関連の行動の媒介に関与する領域の脳の変化は、これらの思春期の典型的な行動の発現に寄与する可能性が高い。 おそらくNAcの応答性の増大に関連する早期成熟または誇張された報酬システムは、この発達段階中に潜在的な報酬の正の快楽に対する感度を高める可能性があります。 追加の行動証拠は、思春期の若者は逆に刺激の嫌悪特性に対する減弱した感受性を示す可能性があることを示唆しているが、そのような嫌悪特性の根底にある神経機構は思春期に体系的に調査されていないが、おそらくこれらの同じ動機づけシステムの神経成分の発達的変化を介している可能性がある。 最終的に、薬物および他の刺激に対する強化された正/減弱嫌悪バイアスのこの思春期の典型的な組み合わせは、思春期中の薬物使用の増加に寄与する可能性があります。 新規薬物を初めて使用すると、青年は顕著な嫌悪効果（悪心、軽度の頭痛など）がない場合にプラスの効果を経験し、この最初の使用が繰り返される可能性が高くなります。 継続的な使用により、これらの感受性パターンは、比較的高いレベルの使用と、脆弱な個人の間での虐待的な使用パターンの出現を可能にします。 思春期と成人の間の脳回路の発達上の違いを考えると、薬物の「渇望」の感作につながる可能性のある繰り返し使用により、成人には虐待パターンへの異なる経路が存在する可能性があります。 ロビンソン＆ベリッジ、2003年）または使用後の嫌悪的な結果を増大させて、救助のための継続的な使用を促す（例： クオブ、2001）。 思春期のリスクと薬物に関連する行動をよりよく理解するためには、思春期の間の報酬関連の処理、およびこれらのプロセスに関連する報酬関連神経回路の発達的変化の影響を特徴付けるより多くの研究が必要です。

脚注

参考文献