青年期のげっ歯類における報酬の神経処理（2014）

Dev Cogn Neurosci. 2014年11月22日。pii: S1878-9293(14)00082-6。doi: 10.1016/j.dcn.2014.11.001。

サイモンNW 1、モガダムB 2。

抽象

思春期の報酬処理の未熟性は、意思決定が不十分であり、嗜癖および精神障害を発症する可能性が高いことに寄与すると考えられています。 ほとんど知られていない。 ただし、思春期の脳が報酬を処理する方法について。 現在の報酬処理のメカニズム理論は、成人モデルから派生しています。 ここでは、思春期の脳が報酬と報酬関連イベントにどのように反応するかを理解することに焦点を当てた最近の研究をレビューします。 この研究の重要な側面は、思春期のラットが成体と同様の行動を示した場合でも、複数の脳領域にわたる報酬関連イベントのニューロン処理で年齢関連の違いが明らかであることです。 これらには、眼窩前頭皮質および背側線条体の思春期ラットと成体ラット間の報酬処理の違いが含まれます。 驚くべきことに、発達研究の焦点であった腹側線条体では、年齢に関連した最小限の違いが観察されます。 さらに、衝動性、リスクテイク、行動の柔軟性など、思春期に影響を受ける行動特性に対するこれらの違いの意味について議論します。 まとめると、この研究は、報酬誘発性の神経活動が年齢の関数として異なること、および成人の感情処理に伝統的に関連付けられていない背側線条体などの領域が、思春期の報酬処理および精神医学的脆弱性にとって重要であることを示唆しています。

キーワード：

思春期; ドーパミン; 電気生理学; ラット; 褒賞; 線条体

ハイライト

  • 思春期の脳は、大人とは異なる報酬を処理します。

  • これらの違いは、年齢グループ間で行動が似ている場合でも発生します。

  • DSは、報酬活動の実質的な発達上の違いの場所でした。

  • 驚くべきことに、VSでは差はそれほど顕著ではありませんでした

  • これらの違いは、青年期の精神医学的脆弱性に影響を与える可能性があります。

はじめに

精神疾患に関する近年の研究では、早期発見と早期治療に重点が置かれています。統合失調症、気分障害、依存症の多くの症状は、思春期に初めて現れます（Adriani and Laviola, 2004、Casey et al., 2008、Schramm-Sapyta et al., 2009、Mitchell and Potenza, 2014）。したがって、思春期の若者がこれらの疾患に非常に脆弱になる生物学的および環境的リスク要因を解明することが極めて重要です。このようなメカニズムに関する知識は、疾患の発症を予防または軽減するための介入策の開発に不可欠です。

脳の発達と疾患に関するこれまでの前臨床研究では、主に形態学的変化や受容体レベルでの変化が評価されてきました。これらの研究は、思春期の生物学と行動に関する重要な情報をもたらしました。しかし、行動中の神経活動のリアルタイムの動態についてはほとんど知られていません。この情報は、機能不全の神経ネットワーク活動が疾患の病因に大きく寄与するという最近の理論（Uhlhaas and Singer, 2012およびMoghaddam and Wood, 2014）を考慮すると、特に重要です。脆弱な個体において行動に関連する神経ネットワーク活動がどのように変化するかを完全に理解するには、まず健康な思春期および成人において、個々のニューロンと神経アンサンブルが重要な出来事をどのように符号化するかを理解する必要があります。

思春期における情動、動機づけ、および動機づけ処理の変化は、高リスクの個人における統合失調症やその他の精神疾患を予測する最初の観察行動の一つである（Ernst et al., 2006、Gladwin et al., 2011、 Juckel et al., 2012）。この脆弱な発達期における症状の発現を理解するためには、思春期の報酬処理の根底にある基本的な神経メカニズムを定量化することが不可欠である。当研究室で思春期ラットを用いて蓄積された最近のデータは、報酬誘発性神経活動に年齢に関連した大きな違いがあることを示唆している。これらの違いは、（1）測定可能な行動が思春期と成体の被験者間で同等であり、（2）神経活動のベースラインレベルが年齢群間で同等である場合でも現れる。したがって、報酬誘発性神経活動は、場合によっては、動機づけの行動測定やベースライン活動よりも、疾患に対する早期脆弱性のマーカーとしてより効果的である可能性がある。本レビューでは、ラットモデルを用いて複数の脳領域にわたって得られた思春期の報酬処理に関するデータを要約し、これらの違いが思春期の行動や疾患への脆弱性に及ぼす影響について考察する。

2。 思春期の報酬処理は複数の地域で大人とは異なります

このレビューで取り上げる技術は、行動中の動物で複数のニューロンの神経活動をリアルタイムで測定できる単一ニューロン細胞外記録法である（Sturman and Moghaddam, 2011b）。この方法では、マルチワイヤ電極アレイを特定の脳領域に埋め込み、電気信号を増幅し、高周波ニューロン活動を分離するためにハイパスフィルターをかける（Buzsaki, 2004、Sturman and Moghaddam, 2011b、Wood et al., 2012）。覚醒行動中の思春期ラットの神経活動を測定することは、思春期の期間が生後約28～55日の間しかないため、困難な試みである（Spear, 2000）。電極埋め込み手術、回復、馴化に必要な時間を考慮すると、残された短い時間枠では、電気生理学を用いた複雑な行動パラダイムの使用は不可能である。したがって、思春期ラットの報酬処理を測定するには、長時間の訓練を必要としない行動課題を用いる必要があります。当研究室では、ラットが点灯したポートに鼻を突っ込んで砂糖ペレットを1つ受け取ることを学習する報酬付き道具的課題を用い、同時に特定の脳領域に埋め込まれた電極アレイから神経活動を記録します（図1）。重要なのは、この課題は十分に単純であるため、課題の主要構成要素の学習と遂行は成体と思春期ラットで同程度であるということです（Sturman et al., 2010）。したがって、神経活動の差異は、グループ間の行動の非対称性の結果ではなく、報酬処理の差異を示しています。これらの行動イベントはそれぞれ、1秒未満の時間分解能で神経活動の測定と同期させることができ、報酬関連の手がかり、目標指向行動、報酬の予測と提供に関連する神経活動を評価できます。この課題のバリエーションを用いて、成体および青年期のラットの眼窩前頭皮質、背側および腹側線条体、腹側被蓋野から記録を行った。次に、報酬処理におけるこれらの違いが、衝動性、リスクテイク、行動の柔軟性など、青年期に観察される報酬関連の認知特性とどのように関連しているかについて考察する。

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  • 図 1。 

     

    （A）報酬関連行動中の覚醒行動の青年および成体ラットを用いて、単一ユニットの電気生理学を実施しました。 ラットにマイクロワイヤアレイを移植し、ノーズポークポート、砂糖ペレットの報酬を提供するフードトラフ、および報酬の利用可能性を知らせるキューライトを備えたオペラントチャンバーに入れました。 キューのアイデンティティは、ライト、トーン、または両方で構成される複合キューであることに注意してください。 （B）利用された機器のタスクは、光のキューの照明から始まり、その間、鼻を突く（アクション）のパフォーマンスがペレット報酬の配信を引き起こしました。 ラットが報酬を収集した後、可変試行間間隔が開始され、次の試行が開始されました。 （C）このヒートプロットは、報酬関連イベントに対する個々のニューロンの典型的な応答を示すサンプルデータを示しています。 ニューロンのサブセットはイベントを取り巻く発火率の増加を示し（下）、イベント中に抑制された発火率を示す（上）、および応答しない（中）。

2.1。 前頭前皮質

前頭前野（PFC）は思春期を通じてかなりの発達を遂げており、この発達は思春期の行動傾向、特にやる気のある行動を調節および阻害する能力に関係しています（Brenhouseら、2010, Geierら、2010, スターナムとモガダム、2011a (NAIST) と エルンスト、2014）。 PFCは、思春期の行動と疾患の脆弱性に対して異なる意味を持つ複数の機能的に異なるサブ領域に分割されます。 眼窩前頭皮質（OFC）は、感覚領域から入力を受け取る外側前頭前皮質領域であり、大脳辺縁部（価格、2007 (NAIST) と ロールスアンドグラーベンホルスト、2008）。 したがって、OFCは、報酬と嫌悪の結果の物理的側面を感情情報と統合し、この感情情報を利用して行動を導くのに理想的です。 OFCの神経活動は、やりがいのある結果の表現に関連付けられています（van Duuren et al。、2007, Balleine et al。、2011 (NAIST) と Schoenbaumら、2011）、および衝動的な行動の複数の側面に関与しています（ベルリンら、2004, Winstanley et al。、2010 (NAIST) と Zeebら、2010）、思春期の間に人間とラットで上昇する（Greenら、1994, AdrianiとLaviola、2003, バートンアンドフレッチャー、2012, Doremus-Fitzwater他、2012 (NAIST) と ミッチェルとポテンザ、2014）。 OFCは（他の前頭前野とともに）人間の青年では未発達であることが示されているため（Sowellら、1999 (NAIST) と Galvanら、2006）、OFCは年齢に関連した報酬処理の違いを調べるための論理的なターゲットです。

単一ニューロン細胞外記録法を用いて、個々のニューロンにおける課題誘発活動を測定した。成人では、報酬回収中に眼窩前頭皮質（OFC）のニューロン集団活動が減少した（図1B）。対照的に、青年期のOFCのニューロン集団活動は回収中に増加した（Sturman and Moghaddam, 2011b）。この活動の大きな違いは、両群間でベースラインの発火率が類似しており、報酬獲得につながる道具的行動の実行段階におけるニューロン抑制も同程度であったにもかかわらず生じた。これらのデータは、ベースラインのニューロン活動と行動が両群間で同等であっても、OFCにおける報酬処理が年齢に関連した差異の有効なバイオマーカーとなり得ることを示唆している。

ベースラインの発火率は年齢群間で類似していたものの、発火パターンの別の分析により、さらなる差異が明らかになった。ファノ係数（正規化された変動性の尺度であり、試行間分散を試行間平均で割って算出できる）で評価すると、青年期の眼窩前頭皮質（OFC）は、複数試行にわたる発火率の変動性が成人よりも高いことが示された（Churchland et al., 2010）。この変動性は、報酬関連事象の神経符号化が非効率的であることを示している可能性がある。スパイク変動性は、スパイクフィールドコヒーレンスを介した領域間の効果的なコミュニケーションを損なうためである（Fries, 2005およびChurchland et al., 2010）。重要なことに、この発見は、年齢群間、そしておそらくは健常対照群と疾患患者またはリスクのある患者間の神経処理における機能的差異を検出するには、単純な発火率以外の尺度が必要になる可能性があることを示唆している。

OFCは衝動的な選択において調節的な役割を果たします。これは、即時の報酬/満足（ウィンスタリー、2007）。 思春期の人間とラットは、成人の人間とラットと比較して、すぐに満足する嗜好が増加しており、これは思春期の薬物乱用と不適応行動に関係しています（AdrianiとLaviola、2003, Doremus-Fitzwater他、2012, ミッチェルとポテンザ、2014 (NAIST) と スタニスとアンデルセン、2014）。 衝動的な意思決定は、いくつかの精神障害に関連しています（Becharaら、2001, Ahn et al。、2011 (NAIST) と ノーラン他、2011）、および薬物乱用の予測因子であり、乱用薬物への長期暴露の結果です（Simonら、2007, Perryら、2008, Anker et al。、2009, デウィット、2009 (NAIST) と メンデスら、2010）。 したがって、フィードフォワード条件は、異常な衝動的な規制を含む精神医学的脆弱性を持つ個人が薬物を乱用する可能性が高く、それが特性衝動性を悪化させる可能性があります（ガラバンアンドスタウト、2005 (NAIST) と Setlow他、2009）。 OFCは報酬関連の遅延に関する情報をエンコードするため、衝動性の年齢の違いは、OFCのニューロン処理の違いに一部起因する可能性があることを示唆していますRoesch and Olson、2005 (NAIST) と Roeschら、2006）。 したがって、タスクパフォ​​ーマンス（ファノファクターによって評価される）と思春期のOFCで観察される多動性の報酬誘発反応を通じて非常に可変性の神経処理は、報酬関連イベントの不安定な表現に関連している可能性があります。 私たちの観察結果は、OFCニューロンに関連する機能である、アクションと結果の間の長い遅延を橋渡しする準最適な能力に関連している可能性もあります（Roeschら、2006）。 これにより、すぐに満足が遅れるという永続的な選択が容易になります。

年齢に関連した差異は、行動計画とフィードバック、注意、および反応抑制に関与する内側前頭前野の辺縁部と辺縁部領域でも観察される（Goldman-Rakic、1995、Fuster、2001、Killcross and Coutureau、2003、Magno et al.、2006、Peters et al.、2008、Burgos-Robles et al.、2013、 Pezze et al.、2014）。行動中の思春期の動物ではこれらの領域の神経活動はまだ記録されていないが、即時初期遺伝子を定量化することで報酬処理の発達相関が明らかになっている。ヘロインの自己投与後、青年は成人と比較して前辺縁皮質および下辺縁皮質のFos陽性ニューロンの増加が減弱しており、薬物報酬探索による青年期内側PFCの活性化が低下していることを示している（Doherty et al., 2013）。ニコチン誘発活動の報告は矛盾しており、青年期内側PFCでは成人と比較してArcの増加が増強されるか、cfosの変化が同程度であることが示されている（Leslie et al., 2004およびSchochet et al., 2005）。最後に、コカイン曝露は青年期PFCでc-fos発現の増加を引き起こした（Cao et al., 2007）。これらの研究は有用なデータを提供しているが、青年期内側PFCにおける薬物報酬と自然報酬の両方の神経処理を直接測定することで、青年期内側PFC機能に関する時間的に特異的な情報が得られるだろう。

前辺縁皮質におけるドーパミン受容体の発現は思春期にピークを迎える（Andersen et al., 2000）。特にD1ドーパミン受容体は、思春期の動機づけ行動と関連付けられている。思春期のラットは成体ラットに比べて薬物関連の手がかりに対する脆弱性が高まっている（Leslie et al., 2004、Brenhouse and Andersen, 2008、Brenhouse et al., 2008、Kota et al., 2011）。思春期の前辺縁皮質でD1受容体をブロックすると、これらの手がかりに対する感受性が低下する（Brenhouse et al., 2008）。さらに、成体の前辺縁皮質でD1受容体を過剰発現させると、衝動性や薬物関連の手がかりに対する感受性の増加など、思春期の行動傾向が再現された（Sonntag et al., 2014）。 D1受容体の操作は、成人よりも青年においてアンフェタミンに対する行動感受性をより大きく調節する（Mathews and McCormick、2012）。

2.2。 線条体

青年期の神経発達は線条体で進行中です（Sowellら、1999, Ernstら、2006, Caseyら、2008, Geierら、2010 (NAIST) と Somervilleら、2011）。 線条体は学習、報酬処理、運動に関与しており、統合失調症や依存症などの精神障害に強く関与しています（カリヴァスとボルコウ、2005, Everittら、2008 (NAIST) と Horga and Abi-Dargham、2014）。 腹側線条体と背側線条体の両方が中脳からの濃いドーパミン作動性投射を受け、ドーパミンの伝達は成人期と青年期で異なることが繰り返し示されています（AdrianiとLaviola、2004, Volz et al。、2009 (NAIST) と McCutcheonら、2012）。 思春期と成人のげっ歯類間の線条体における神経解剖学的および薬理学的な違いを説明する動物モデルからのデータが豊富にありますが（Andersen et al。、1997, Bolanosら、1998 (NAIST) と Taraziら、1998）、神経活動の年齢に関連した違いを説明するデータはかなり少ない。 人間の思春期の被験者で行われた神経画像研究の大部分は、腹側線条体（VS）、特に側座核（NAc）に焦点を当てており、これは動機付け、学習、およびキュー処理に関係しています（Robbins and Everitt、1996, ケリー、2004, Ernstら、2006, Galvanら、2006, Geierら、2010 (NAIST) と ハート他、2014）。 ただし、学習、行動選択、習慣形成に関与する背側線条体（DS）パッカードと白、1990, Balleine et al。、2007 (NAIST) と キムチら、2009）、主に発達上の違いの場所として見過ごされてきました。 両方の線条体領域における報酬処理の神経相関を定量化および比較するために、我々の研究室では、目標指向行動中の成体および青年期ラットのDSおよびNAcの両方で単一ユニット細胞外活性を記録しました。

やや意外なことに、NAcにおける課題誘発活動は成体ラットと青年ラットの間で大きな違いは見られなかった（Sturman and Moghaddam, 2012）。しかし、DSでは年齢に関連した顕著な違いが観察された。青年期のニューロンは報酬探索行動の直前に活性化されたのに対し、成体のニューロンは行動完了後まで反応しなかった（図1B）。DSの青年期のニューロンは報酬獲得前にも活性化されたが、成体のニューロンは報酬によって抑制された（図1B）。これは、青年期の脳が報酬獲得時に成体よりも早く、かつより強くDS回路を動員することを示している。

思春期のDSニューロンは報酬に対して過剰に反応するが、この領域ではアンフェタミン誘発ドーパミン放出は成体と比較して減弱している。思春期ラットのDSではアンフェタミン誘発ドーパミン放出レベルは成体と比較して低いが、NAcではそうではない（Matthews et al., 2013）。興味深いことに、コカインやメチルフェニデートなどのドーパミン取り込み阻害剤として作用するドーパミン作動薬では逆の効果が観察されており、成体と比較して思春期のDSでドーパミン放出が増加する（Walker and Kuhn, 2008およびWalker et al., 2010）。アンフェタミンと同様に、この年齢に関連したコカイン効果はNAcよりもDSでより顕著であった（Frantz et al., 2007およびWalker and Kuhn, 2008）。 DSドーパミン放出のこの違いは、ベースラインのドーパミン利用可能性の機能である可能性があり、投射ドーパミンニューロンのドーパミン利用可能性の低下は、シナプス内のドーパミンを維持する薬物（コカインなど）よりも、ドーパミン放出を促進する薬物（アンフェタミンなど）に大きな影響を与える可能性が高い。したがって、ドーパミンの合成に関与する酵素であるチロシンヒドロキシラーゼは、思春期のDSでは減少したが、NAcでは減少しなかった（Matthews et al., 2013）。この誘発ドーパミン神経伝達の減少は、黒質緻密部から生じるDSへのドーパミン投射（Ungerstedt, 1971およびLynd-Balta and Haber, 1994）が思春期に低活性である可能性を示唆している。ドーパミンは、線条体の中型有棘ニューロンに抑制的な影響を与える（Kreitzer and Malenka, 2008）。したがって、思春期ダウン症候群におけるドーパミン神経伝達の低下は、我々が観察したダウン症候群ニューロンにおける報酬誘発性活動の亢進に寄与している可能性がある。今後、思春期ダウン症候群へのドーパミン投射路からの記録を行う研究によって、このメカニズムを直接的に解明できるだろう。

従来、手がかりや報酬に価値や動機を付与することに関連付けられてきた線条体の領域はVSである（Robbins and Everitt, 1996、Kelley, 2004、Cooper and Knutson, 2008、Flagel et al., 2011）。したがって、思春期の病気や行動上の脆弱性に関する多くの理論は、報酬に関連する動機づけられた行動の異常と、報酬に関連する脳回路の反応性に基づいている（Bjork et al., 2004、Galvan et al., 2006、Geier et al., 2010、Van Leijenhorst et al., 2010）。一方、これまでのデータは、ダウン症候群（DS）では報酬に対する年齢に関連した差異がさらに大きい可能性があることを示唆している（Sturman and Moghaddam, 2012、Matthews et al., 2013）。これらは、発達中のVSが思春期の行動や疾患に対する脆弱性に関与している可能性を否定するものではないが、DSも思春期の行動傾向に重要な役割を果たしている可能性を示唆している。

DSは、学習と機関車の行動の物理的発現に強く関連しています（Robbins and Everitt、1992, パッカードとノウルトン、2002 (NAIST) と Gittis and Kreitzer、2012）。 特に、背内側線条体（DMS）、またはDSの連合線条体領域は、DMSの病変が目標指向行動の学習と表現を無効にするため、アクションを報酬のある結果に結び付けることに関与しています（Yin and Knowlton、2004 (NAIST) と ラゴッツィーノ、2007）、およびDMSアクティビティは、柔軟な応答パターンのエンコードにも関係しています（キムチとラウバッハ、2009）。 逆に、背側線条体（DLS）は、習慣的な行動の統合と表現に関与しており、その間、アクションは結果表現に依存しなくなります（Yin et al。、2004 (NAIST) と Yin et al。、2009）。 このレビューで詳述されている思春期の神経活動とドーパミン放出の研究（スターマンとモガダム、2012 (NAIST) と Matthewsら、2013）は両方ともDMSにローカライズされており、思春期の行動表現型と病気の脆弱性に対する開発におけるこの地域の重要性を強調しています。 この考えに沿って、成体ラットと思春期ラットの器械的行動にいくつかの違いが観察されており、思春期の若者は、食欲の動機の違い、絶滅の減少、反応抑制の抑制、行動の変化に適応する能力の障害など、器械的行動の違いを示しています結果の偶発事象（Friemelら、2010, Sturmanら、2010, Andrzejewski et al。、2011, スピア、2011, バートンアンドフレッチャー、2012 (NAIST) と Naneix et al。、2012）。 さらに、青少年は、停止信号の後、適切な応答を迅速に開始する能力の低下を示します（Simonら、2013）、DMSの病変後に観察される効果と同様（イーグルとロビンス、2003).

思春期のDMSとは対照的に、DLSの発達上の違いの存在はそれほど明確ではありません。 目標指向行動の表現の間、アクションは最初に結果表現に密接にリンクされます。 ただし、オーバートレーニング後、アクションは結果表現の影響を受けにくくなり、より自動化された（「習慣的」）（ディキンソン、1985）。 この習慣学習に関連する可塑性は、DLSで発生します（Yin et al。、2009, バレインとオドハティ、2010 (NAIST) と ソーン他、2010）、および目標指向から習慣的行動への移行は、DSのドーパミン伝達によって部分的に媒介されます（パッカードと白、1991 (NAIST) と ベリンとエヴェリット、2008）。 思春期のラットと成体のラットの習慣形成の発達に関する矛盾するデータがあります。 思春期のラットは、偶発性の変化への対応を調整できないこと、および強化子の切り下げタスクにおける習慣的行動の増加を示しています（Naneix et al。、2012 (NAIST) と Hammerslag and Gulley、2014）。 タスクのデザインとパラメーターに基づいて、大人と比較してセットをシフトするタスクで思春期のラットの行動の硬直性または柔軟性の証拠があります（レスリー他、2004, ニューマンとマクガウジー、2011 (NAIST) と スナイダー他、2014）。 より複雑なタスクは、青少年において一貫してより高いレベルの柔軟性をもたらすようです。 標準の2選択セットシフトデザインよりも大きな認知負荷を必要とする4選択反転タスクは、成体マウスと比較して青年期の柔軟性が高いことを明らかにしました（ジョンソンアンドウィルブレヒト、2011）。 さらに、最近のデータは、キューの存在下で行動を差し控えることを学んだ後、青年期のラットは、報酬アプローチ行動の増加によって評価されるように、報酬を予測するパブロフ条件刺激としてより迅速にそのキューを獲得することを示しています。 これは、思春期の若者が以前に顕著であったキューの値を迅速に調整できることを示唆しました（これは、通常、以前に報われなかったキューに価値を帰することを含む逆転タスクとは異なります）。 私たちの研究室での最近の実験では、10秒間のキュー（光またはトーン）が提示され、点灯したポートに鼻を突くと、キューのインストルメンタルパラダイムでラットをトレーニングすることにより、キューのアイデンティティの変化にさらに適応するこの能力をテストしました食品ペレットの配達。 このタスクでは、成人と青年の間で正しい反応に違いは見られませんでした（F（1,12）= .23、 p = .64; n = 7 /年齢層; 図2）。 この実験の第10フェーズでは、インストルメンタルキューがモダリティでXNUMX秒のパブロフキューにシフトされました。 キューと結果の関係の変化後、キュー中にフードトラフで過ごした時間によって評価されるように、青年はこのキュー中に大人よりも高い割合のパブロフアプローチを示しました（F（1,12）= 6.96、 p = .023; 図2）。 対照実験では、思春期のラットと成体のラットが同じ割合で新しいキューに対するパブロフのアプローチを獲得し、この効果はパブロフの条件付けを学習または実行する一般的な能力の年齢関連の違いとは関係がないことを示しています（F（1,12）= .26、 p = .62）。 したがって、これらのデータは、キューが機器のコンテキスト内で停止または移動信号のいずれかとして機能する場合、キューと結果の関係の変化は、成人よりも青年期のラットによって柔軟に取得できることを示しています。 青年期の脳のこの特徴により、成人の脳よりも効率的に、以前に顕著であった手がかりや環境の値の変化に適応することができます。 青年期の研究の多くは不適応行動に焦点を当てているのに対し、行動の柔軟性は一般的に有利な特性であることが示唆されているため、これは興味深い発見です。

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  • 図 2。   

    （A）成体および思春期のラットは、キューの提示に続く報酬のための道具的行動を行うことを学びました。 （B）同じキューがパブロフのキューにシフトされ、その間、報酬は応答に依存しなくなりましたが、キューが終了すると常に配信されました。 思春期のラットは、キューよりも早くキューにパブロフの反応（キュー中に報酬を予測するために食物のトラフに費やされる時間として定義される）を獲得しました。

要約されたデータは、思春期のラットは、以前は意味があった手がかりと結果の関係を成体よりも柔軟に符号化する可能性があることを示唆している（Simon et al., 2013 ;図 2）、または認知負荷が高い状況においても同様である（Johnson and Wilbrecht, 2011）。報酬関連イベント中に思春期の DMS で観察される過剰反応性（Sturman and Moghaddam, 2012）は、行動戦略を変更する能力の向上を促進する可能性がある（Kimchi and Laubach, 2009）。習慣的行動の学習と表現に関与する思春期の DLS から記録して、この領域が成体と比較して低活動であるかどうかを観察することは興味深いだろう。習慣形成の加速は、習慣的な薬物探索行動が薬物乱用と依存症の負の結果に対して感受性が低いことから、依存症を促進すると考えられている（Everitt et al., 2008およびHogarth et al., 2013）。したがって、発達中のDSが習慣形成において果たす役割に関する継続的な研究は、青少年の薬物依存症の蔓延という問題に対して非常に重要である。

DSとVSの両方が危険な意思決定に関与しています（カーディナル、2006, Simonら、2011, 河野ら、2013 (NAIST) と Mitchellら、2014）、安全な報酬よりも危険なものを好むこととして定義されます。 危険な行動は青年期の特徴であり、薬物乱用とリンクしています（Bornovalova et al。、2005 (NAIST) と バログら、2013）。 さらに、危険な意思決定のラットモデルからの最近の証拠は、青年の危険な行動がコカインの自己投与を予測することを示しています（Mitchellら、2014）、思春期の薬物乱用と依存症の脆弱性を促進する可能性があります（AdrianiとLaviola、2004, Merline et al。、2004 (NAIST) と Doremus-Fitzwater他、2010）。 両方の線条体領域でのドーパミン受容体の利用可能性の低下は、ラットのリスクの高い意思決定のより高いレベルの予測であり、選択的ドーパミン作動薬の全身注入または思春期の線条体への局所注入は、危険な行動を低減します（Simonら、2011 (NAIST) と Mitchellら、2014）。 したがって、思春期のラットはDSのドーパミン応答性とTH発現の低下を示しています（Matthewsら、2013）、思春期の危険な行動に部分的なメカニズムを提供する可能性があります。 危険な意思決定は、OFCにおける神経活動とドーパミン受容体の発現にも関連しています（Eshelら、2007, Van Leijenhorstら、2010, Simonら、2011 (NAIST) と オニールとシュルツ、2013）。 OFCとDSの両方での過活動報酬応答（スターマンとモガダム、2011b (NAIST) と スターマンとモガダム、2012）思春期の過度で時折不適応の危険な意思決定に関連しています。 この回路のさらなる研究により、中毒、統合失調症、うつ病など、思春期に現れる危険な行動を特徴とする疾患の初期段階に関する興味深いデータと治療選択肢が得られる可能性があります（Ludewig et al。、2003, Bornovalova et al。、2005 (NAIST) と テイラータバレス他、2007).

2.3。 腹側被蓋野

ドーパミンニューロン、特に腹側被蓋野（VTA）に局在するニューロンは、報酬処理、連合学習、および依存症、気分障害、統合失調症の病態生理に関与している（Wise and Bozarth, 1985、Schultz, 1998、Wise, 2004、Sesack and Grace, 2010、Howes et al., 2012）。ドーパミン系は、思春期の行動や病気に対する脆弱性に関与していることが示唆されており（Luciana et al., 2012、Matthews et al., 2013、Niwa et al., 2013）、ドーパミン伝達とVTA活動の側面は、成人と思春期で異なっている（Robinson et al., 2011、McCutcheon et al., 2012、Matthews et al., 2013）。さらに、VTAのドーパミンニューロンは、前頭前皮質と腹側線条体に投射しており、これらの領域は思春期に発達する。しかし、思春期のVTAニューロンが成人と比較して報酬関連の事象をどのように処理するかについては、ほとんどわかっていない。成体および青年ラットのVTAニューロンからの細胞外活動の最近の予備的な記録は、これらのニューロンが同様の基礎発火率と報酬関連の手がかりへの反応を持っていることを示しており（Kim and Moghaddam、2012）、この領域および他のドーパミン作動性領域における青年期の報酬処理を評価する研究が進行中です。

2.4。 報酬処理回路の概要

思春期の若者は、成人に比べて衝動的な行動、リスクテイク、手がかりの顕著性、薬物や報酬の探索、行動の柔軟性が高まっている。上記で詳述したように、単一ニューロンの電気生理学的研究により、これらの行動傾向に関係していると考えられる報酬処理における年齢に関連した差異が明らかになった。思春期の若者は、OFCとDSの両方において、成人に比べて報酬に対する過剰活性化を示す（図3）。OFCは、少なくとも成体齧歯類ではDSに直接投射しており、未熟なOFC-DS接続もこれらの観察された効果に寄与している可能性がある（Berendse et al., 1992およびReep et al., 2003）。黒質から投射するドーパミン作動性ニューロンもDSに投射しており（Voorn et al., 2004）、これらのニューロンにおける異常な報酬誘発活動が、思春期のDS報酬処理の過剰活性化に寄与している可能性がある。アンフェタミン曝露後にDSで観察されたドーパミン放出の減少は、これらのニューロンが成人と比較して過活動である可能性を示唆しているが、この機能的差異を確認するにはさらなる実験が必要である。黒質から最も強いドーパミン作動性入力を受けるDLSの報酬誘発活動（Groenewegen、2003年、Voornら、2004年）も、行動習慣の発達が生涯を通じて変化するため（JohnsonとWilbrecht、2011年、NewmanとMcGaughy、2011年、Simonら、2013年、 Snyderら、2014年）、成人と青年で異なる可能性が高い。

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  • 図 3。   

    思春期の脳における修正された報酬回路。一般的な「報酬回路」の接続は黒で示され、側坐核（NAc）、腹側被蓋野（VTA）、内側前頭前野（mPFC）が関与している。思春期における我々の発見は、赤で示された補完的な報酬処理経路を特定している。我々は、黒質（SNc）から生じる背側線条体（DS）へのドーパミン投射が思春期では低活動である可能性がある（Matthews et al., 2013）一方で、思春期の眼窩前頭皮質（OFC）およびDSニューロンは成人と比較して報酬に対して過剰反応している（Sturman and Moghaddam, 2011a、 Sturman and Moghaddam, 2011b、Sturman and Moghaddam, 2012）ことを発見した。一方、NAcドーパミン放出と報酬誘発活動、および腹側被蓋野（VTA）のドーパミンニューロンの基礎発火は、成人と青年で同程度である（Kim and Moghaddam, 2012およびMatthews et al., 2013）。

興味深いことに、VS は青年期の行動脆弱性のモデルで重要な要因であるにもかかわらず、NAc 報酬処理には年齢に関連した大きな違いは観察されなかった ( Ernst et al., 2009およびGeier et al., 2010 )。この年齢群間の類似した神経活動は、NAc における薬物誘発性ドーパミン放出に年齢に関連した違いがないという報告と一致している ( Frantz et al., 2007およびMatthews et al., 2013 )。ただし、NAc におけるドーパミン受容体発現に関する研究は矛盾している ( Teicher et al., 1995およびTarazi and Baldessarini, 2000 )。NAc 報酬処理に違いがないことは、発達中の青年期の NAc が行動および精神病理学的脆弱性に影響を与えることを排除するものではない。しかしながら、思春期における動機づけプロセスの観察された差異（Spear、2011）は、側坐核よりも背側部および前頭前野領域における機能的神経活動に起因する可能性がある。これらの知見を総合すると、従来の脳報酬回路は思春期には修正されるべきであることが示唆される（図3）。

3. 結論

ここでレビューした調査結果は、次の2つの方法で将来の思春期の研究に役立ちます。 したがって、報酬応答に焦点を合わせると、動機と影響の障害に対する初期の脆弱性に対する理想的なバイオマーカーが提供される可能性があります。 （1）大人の報酬処理に通常関連付けられていない領域で、堅牢なニューロン応答が観察されました。 したがって、動機付けられた行動の動的な回路は、成人モデルとは異なる場合があり、報酬処理に古典的に関連付けられていない皮質および大脳基底核領域が関与している可能性があります。 DSなどの地域に将来重点を置くことにより、この動的な回路に関する知識と、リスクのある個人の疾患の脆弱性への貢献が大幅に強化される可能性があります。

利害の対立

著者は利益相反がないことを宣言します。

謝辞

この研究はDA 035050（NWS）およびMH048404-23（BM）の支援を受けて行われました。

参考情報

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  • ピッツバーグ大学、神経科学部、A210ラングレーホール、ペンシルバニア州15260、アメリカ合衆国の著者。 Tel .: + 1 412 624 2653; ファックス：+ 1 412 624 9198。