青年期のげっ歯類における報酬の神経処理（2014）

Dev Cogn Neurosci。 2014月22日。 pii：S1878-9293（14）00082-6。 doi：10.1016 / j.dcn.2014.11.001。

サイモンNW1, モガダムB2.

抽象

思春期の報酬処理の未熟性は、意思決定が不十分であり、嗜癖および精神障害を発症する可能性が高いことに寄与すると考えられています。 ほとんど知られていない。 ただし、思春期の脳が報酬を処理する方法について。 現在の報酬処理のメカニズム理論は、成人モデルから派生しています。 ここでは、思春期の脳が報酬と報酬関連イベントにどのように反応するかを理解することに焦点を当てた最近の研究をレビューします。 この研究の重要な側面は、思春期のラットが成体と同様の行動を示した場合でも、複数の脳領域にわたる報酬関連イベントのニューロン処理で年齢関連の違いが明らかであることです。 これらには、眼窩前頭皮質および背側線条体の思春期ラットと成体ラット間の報酬処理の違いが含まれます。 驚くべきことに、発達研究の焦点であった腹側線条体では、年齢に関連した最小限の違いが観察されます。 さらに、衝動性、リスクテイク、行動の柔軟性など、思春期に影響を受ける行動特性に対するこれらの違いの意味について議論します。 まとめると、この研究は、報酬誘発性の神経活動が年齢の関数として異なること、および成人の感情処理に伝統的に関連付けられていない背側線条体などの領域が、思春期の報酬処理および精神医学的脆弱性にとって重要であることを示唆しています。

キーワード：

思春期; ドーパミン; 電気生理学; ラット; 褒賞; 線条体

特徴

  • 思春期の脳は、大人とは異なる報酬を処理します。

  • これらの違いは、年齢グループ間で行動が似ている場合でも発生します。

  • DSは、報酬活動の実質的な発達上の違いの場所でした。

  • 驚くべきことに、VSでは差はそれほど顕著ではありませんでした

  • これらの違いは、青年期の精神医学的脆弱性に影響を与える可能性があります。

はじめに

精神障害に関する現在の研究では、早期発見と治療に重点が置かれています。 統合失調症、気分障害、および嗜癖の多くの症状は、青年期に最初に現れます（AdrianiとLaviola、2004, Caseyら、2008, Schramm-Sapyta et al。、2009 および ミッチェルとポテンザ、2014）。 したがって、青少年をこれらの障害に対して非常に脆弱にする生物学的および環境的危険因子を解明することが重要です。 このような機構的知識は、病気の発生を予防または軽減するための介入の開発に必要です。

脳の発達と疾患に関する前臨床研究では、主に受容体レベルでの形態学的変化または変化が評価されています。 これらの研究により、青年期の生物学と行動に関する重要な情報が得られました。 ただし、行動中の神経活動のリアルタイムダイナミクスについてはほとんど知られていません。 この情報は、機能不全の神経回路網の活動が病気の病因への重要な貢献者であると仮定する最近の理論に照らして特に関連しています（Uhlhaas and Singer、2012 および モガダムとウッド、2014）。 行動に関連するニューロンネットワーク活動が脆弱な個人でどのように変化するかを完全に理解するには、まず、個々のニューロンと神経集団が健康な青年と成人の顕著なイベントをエンコードする方法を理解する必要があります。

思春期中の情動、動機付け、および動機付け処理の変化は、高リスクの個人の統合失調症およびその他の精神疾患を予測する最初に観察された行動の1つです（Ernstら、2006, Gladwin et al。、2011 および Juckel et al。、2012）。 この脆弱な発達期間中の症状の発達を理解するには、思春期の報酬処理の基礎となる基本的な神経メカニズムを定量化することが不可欠です。 思春期のラットを使用して私たちの研究室で蓄積された最近のデータは、報酬誘発性の神経活動の実質的な年齢関連の違いを示唆しています。 これらの違いは、（1）測定可能な行動が思春期と成人の被験者間で同等であり、（2）神経活動のベースラインレベルが年齢層間で同等である場合でも現れます。 したがって、場合によっては、報酬誘発性の神経活動は、疾患に対する初期の脆弱性のマーカーとして、動機付けの行動測定またはベースライン活動よりも効果的かもしれません。 このレビューでは、複数の脳領域にわたってラットモデルから取得した思春期の報酬処理データを要約し、思春期の行動と病気の脆弱性に対するこれらの違いの意味について説明します。

2。 思春期の報酬処理は複数の地域で大人とは異なります

このレビューで焦点を当てた手法は、行動中の動物の複数のニューロンのニューロン活動をリアルタイムで測定できる単一ユニットの細胞外記録です（スターマンとモガダム、2011b）。 この方法では、特定の脳領域にマルチワイヤ電極アレイを埋め込み、電気信号を増幅し、ハイパスフィルター処理して、活動電位や局所電界電位振動などの高周波ニューロン活動を分離します（ブズサキ、2004, スターマンとモガダム、2011b および Woodら、2012）。 思春期のウィンドウは出生後28〜55（スピア、2000）。 電極移植手術、回復、および慣れに必要な時間を考慮した後、短い残りの時間枠は、電気生理学を伴う複雑な行動パラダイムの使用を排除します。 したがって、長い訓練時間を必要としない行動課題は、思春期のラットの報酬処理を測定するために使用する必要があります。 私たちの研究室では、ラットが点灯ポートに鼻を突っ込んで単一の砂糖ペレットを受け取ることを学び、特定の脳領域に埋め込まれた電極アレイから神経活動を記録するという報われた機器タスクを利用しています（図1）。 重要なことは、タスクはシンプルで、タスクの主要なコンポーネントの学習とパフォーマンスが成人と青年の間で匹敵するほどである（Sturmanら、2010）、したがって、神経活動の違いは、グループ間の行動の非対称性の結果ではなく、報酬処理の違いを示しています。 これらの行動イベントはそれぞれ、1秒未満の長い時間分解能で神経活動の測定値と同期させることができ、報酬関連のキュー、目標指向アクション、報酬の予想と配信に関連する神経活動の評価を可能にします。 このタスクのバリアントを使用して、成人および青年期のラットの眼窩前頭皮質、背側および腹側線条体、および腹側被蓋領域から記録しました。 次に、衝動性、リスクテイキング、行動の柔軟性など、報酬処理のこれらの違いが思春期に観察される報酬関連の認知特性にどのように関連するかを説明します。

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  • 図 1。 

     

    （A）報酬関連行動中の覚醒行動の青年および成体ラットを用いて、単一ユニットの電気生理学を実施しました。 ラットにマイクロワイヤアレイを移植し、ノーズポークポート、砂糖ペレットの報酬を提供するフードトラフ、および報酬の利用可能性を知らせるキューライトを備えたオペラントチャンバーに入れました。 キューのアイデンティティは、ライト、トーン、または両方で構成される複合キューであることに注意してください。 （B）利用された機器のタスクは、光のキューの照明から始まり、その間、鼻を突く（アクション）のパフォーマンスがペレット報酬の配信を引き起こしました。 ラットが報酬を収集した後、可変試行間間隔が開始され、次の試行が開始されました。 （C）このヒートプロットは、報酬関連イベントに対する個々のニューロンの典型的な応答を示すサンプルデータを示しています。 ニューロンのサブセットはイベントを取り巻く発火率の増加を示し（下）、イベント中に抑制された発火率を示す（上）、および応答しない（中）。

2.1。 前頭前皮質

前頭前野（PFC）は思春期を通じてかなりの発達を遂げており、この発達は思春期の行動傾向、特にやる気のある行動を調節および阻害する能力に関係しています（Brenhouseら、2010, Geierら、2010, スターナムとモガダム、2011a および エルンスト、2014）。 PFCは、思春期の行動と疾患の脆弱性に対して異なる意味を持つ複数の機能的に異なるサブ領域に分割されます。 眼窩前頭皮質（OFC）は、感覚領域から入力を受け取る外側前頭前皮質領域であり、大脳辺縁部（価格、2007 および ロールスアンドグラーベンホルスト、2008）。 したがって、OFCは、報酬と嫌悪の結果の物理的側面を感情情報と統合し、この感情情報を利用して行動を導くのに理想的です。 OFCの神経活動は、やりがいのある結果の表現に関連付けられています（van Duuren et al。、2007, Balleine et al。、2011 および Schoenbaumら、2011）、および衝動的な行動の複数の側面に関与しています（ベルリンら、2004, Winstanley et al。、2010 および Zeebら、2010）、思春期の間に人間とラットで上昇する（Greenら、1994, AdrianiとLaviola、2003, バートンアンドフレッチャー、2012, Doremus-Fitzwater他、2012 および ミッチェルとポテンザ、2014）。 OFCは（他の前頭前野とともに）人間の青年では未発達であることが示されているため（Sowellら、1999 および Galvanら、2006）、OFCは年齢に関連した報酬処理の違いを調べるための論理的なターゲットです。

単一ユニットの細胞外記録を使用して、個々のニューロンのタスク誘発活動を測定しました。 成人では、OFC集団の神経活動は報酬の取得中に減少しました（図1B）。 対照的に、思春期のOFC集団活動は検索中に増加した（スターマンとモガダム、2011b）。 グループ間の類似したベースライン発火率、および報酬の配信につながる機器アクションのパフォーマンスフェーズ中の匹敵するニューロン抑制にもかかわらず、活動のこの大きな違いが発生しました。 これらのデータは、ベースラインのニューロンの活動と行動がグループ間で同等であっても、OFCでの報酬処理が年齢関連の違いの効果的なバイオマーカーになり得ることを示唆しています。

ベースラインの発火率は年齢層間で類似していましたが、発火パターンの代替分析により、さらなる区別が明らかになりました。 思春期のOFCは、正規化された変動性の尺度を提供し、クロストライアル平均によるロストライアル分散によって計算できるファノ因子によって評価されるように、複数のトライアルにわたる発火率の成人と比較して増加したばらつきを示しましたチャーチランドら、2010）。 この変動性は、スパイク変動性がスパイクフィールドコヒーレンス（地域間通信）を効果的に損なうため、報酬関連イベントの非効率的なニューラルコーディングを示している可能性があります（フライドポテト、2005 および チャーチランドら、2010）。 重要なことは、この発見は、単純な発火率を超えた測定が、年齢層間、そしておそらく健康なコントロールと病気またはリスクのある患者との間の神経処理の機能的差異を検出するために必要であることを示唆しています

OFCは衝動的な選択において調節的な役割を果たします。これは、即時の報酬/満足（ウィンスタリー、2007）。 思春期の人間とラットは、成人の人間とラットと比較して、すぐに満足する嗜好が増加しており、これは思春期の薬物乱用と不適応行動に関係しています（AdrianiとLaviola、2003, Doremus-Fitzwater他、2012, ミッチェルとポテンザ、2014 および スタニスとアンデルセン、2014）。 衝動的な意思決定は、いくつかの精神障害に関連しています（Becharaら、2001, Ahn et al。、2011 および ノーラン他、2011）、および薬物乱用の予測因子であり、乱用薬物への長期暴露の結果です（Simonら、2007, Perryら、2008, Anker et al。、2009, デウィット、2009 および メンデスら、2010）。 したがって、フィードフォワード条件は、異常な衝動的な規制を含む精神医学的脆弱性を持つ個人が薬物を乱用する可能性が高く、それが特性衝動性を悪化させる可能性があります（ガラバンアンドスタウト、2005 および Setlow他、2009）。 OFCは報酬関連の遅延に関する情報をエンコードするため、衝動性の年齢の違いは、OFCのニューロン処理の違いに一部起因する可能性があることを示唆していますRoesch and Olson、2005 および Roeschら、2006）。 したがって、タスクパフォ​​ーマンス（ファノファクターによって評価される）と思春期のOFCで観察される多動性の報酬誘発反応を通じて非常に可変性の神経処理は、報酬関連イベントの不安定な表現に関連している可能性があります。 私たちの観察結果は、OFCニューロンに関連する機能である、アクションと結果の間の長い遅延を橋渡しする準最適な能力に関連している可能性もあります（Roeschら、2006）。 これにより、すぐに満足が遅れるという永続的な選択が容易になります。

年齢に関連した違いは、行動計画とフィードバック、注意、および反応抑制に関係している内側PFCの縁下および縁前の領域でも観察されます（ゴールドマンラッキック、1995, フスター、2001, Killcross and Coutureau、2003, Magno et al。、2006, Peters et al。、2008, Burgos-Robles et al。、2013 および Pezzeら、2014）。 思春期の動物の行動におけるこれらの領域での神経活動はまだ記録されていないが、報酬処理の発達的相関は、初期の初期遺伝子を定量化することにより明らかにされている。 ヘロインの自己投与後、青年は、成人と比較して前縁および縁下皮質のFos陽性ニューロンの減弱した増加を示し、薬物報酬探索による青年期内側PFCの活性化の低下を示唆している（Doherty et al。、2013）。 ニコチン誘発活動の報告は矛盾しており、成人の内側PFCと比較して、青年期のArcの増加の増加またはcfosの同様の変化のいずれかを示しています（レスリー他、2004 および Schochet et al。、2005）。 最後に、コカイン暴露により、青年期のPFC（Caoら、2007）。 これらの研究は有用なデータを提供しますが、思春期の内側PFCにおける薬物と自然報酬の両方の神経処理の直接測定は、思春期の内側PFC機能に関する時間的に特定の情報をもたらします。

青年期の縁前皮質ピークにおけるドーパミン受容体の発現（Andersen et al。、2000）。 特に、D1ドーパミン受容体は、思春期のやる気のある行動に関連しています。 思春期のラットは、成体ラットと比較して薬物関連の手がかりに対する脆弱性の増加を示しています（レスリー他、2004, Brenhouse and Andersen、2008, Brenhouseら、2008 および コタ他、2011）; 思春期前縁皮質のD1受容体をブロックすると、これらのキューに対する感度が低下します（Brenhouseら、2008）。 さらに、成人の縁前皮質でのD1受容体の過剰発現は、衝動性や薬物関連の手がかりに対する感受性の増加など、思春期の行動傾向を再現しました（Sonntag et al。、2014）。 D1受容体の操作は、アンフェタミンに対する行動の感受性を、成人よりも青年の方が大幅に調整します（マシューズとマコーミック、2012).

2.2。 線条体

青年期の神経発達は線条体で進行中です（Sowellら、1999, Ernstら、2006, Caseyら、2008, Geierら、2010 および Somervilleら、2011）。 線条体は学習、報酬処理、運動に関与しており、統合失調症や依存症などの精神障害に強く関与しています（カリヴァスとボルコウ、2005, Everittら、2008 および Horga and Abi-Dargham、2014）。 腹側線条体と背側線条体の両方が中脳からの濃いドーパミン作動性投射を受け、ドーパミンの伝達は成人期と青年期で異なることが繰り返し示されています（AdrianiとLaviola、2004, Volz et al。、2009 および McCutcheonら、2012）。 思春期と成人のげっ歯類間の線条体における神経解剖学的および薬理学的な違いを説明する動物モデルからのデータが豊富にありますが（Andersen et al。、1997, Bolanosら、1998 および Taraziら、1998）、神経活動の年齢に関連した違いを説明するデータはかなり少ない。 人間の思春期の被験者で行われた神経画像研究の大部分は、腹側線条体（VS）、特に側座核（NAc）に焦点を当てており、これは動機付け、学習、およびキュー処理に関係しています（Robbins and Everitt、1996, ケリー、2004, Ernstら、2006, Galvanら、2006, Geierら、2010 および ハート他、2014）。 ただし、学習、行動選択、習慣形成に関与する背側線条体（DS）パッカードと白、1990, Balleine et al。、2007 および キムチら、2009）、主に発達上の違いの場所として見過ごされてきました。 両方の線条体領域における報酬処理の神経相関を定量化および比較するために、我々の研究室では、目標指向行動中の成体および青年期ラットのDSおよびNAcの両方で単一ユニット細胞外活性を記録しました。

やや意外なことに、NAcのタスク誘発活動は、成体ラットと青年ラットの間で実質的に異ならなかった（スターマンとモガダム、2012）。 しかし、年齢に関連した強い違いがDSで観察されました。 思春期のニューロンは報酬を求める行動の直前に活性化されましたが、成人のニューロンは行動が完了するまで反応しませんでした（図1B）。 DSの思春期のニューロンも報酬の取得前に活性化されましたが、成人のニューロンは報酬によって抑制されました（図1B）。 これは、思春期の脳が、報酬の検索中に、成人よりも早期に、また高度にDS回路を動員することを実証しました。

思春期のDSニューロンは報酬に過敏に反応しますが、アンフェタミン誘発ドーパミン放出はこの地域の成人と比較して減衰しています。 DSでのアンフェタミン誘発ドーパミン流出のレベルは低いが、成人と比較して思春期ラットのNAcはそうではない（Matthewsら、2013）。 興味深いことに、コカインやメチルフェニデートなどの取り込み阻害剤として作用するドーパミン作動薬では反対の効果が観察されており、成人DSと比較して思春期のドーパミン流出が促進されます（ウォーカーとクーン、2008 および Walkerら、2010）。 アンフェタミンと同様に、この年齢に関連するコカイン効果は、NAc（DSFrantzら、2007 および ウォーカーとクーン、2008）。 DSドーパミン放出のこの違いはベースラインドーパミン可用性の関数である可能性があります。これは、投射ドーパミンニューロンのドーパミン可用性の低下が、ドーパミン放出を促進する薬物（アンフェタミンなど）に、シナプス内のドーパミンを維持する薬物（例えばコカインとして）。 したがって、ドーパミンの合成に関与する酵素であるチロシンヒドロキシラーゼは、青年期DSでは減少したがNAcでは減少しなかった（Matthewsら、2013）。 誘発ドーパミン神経伝達のこの減少は、黒質緻密部から生じるDSへのドーパミン投射を示唆している（Ungerstedt、1971 および リンド・バルタとハーバー、1994）、思春期には活動低下の可能性があります。 ドーパミンは、線条体の中型有棘ニューロンに抑制的な影響を及ぼします（クライツァーとマレンカ、2008）。 したがって、思春期DSでの低活動性ドーパミン神経伝達は、DSニューロンで見られる報酬誘発活動の強化に寄与する可能性があります。 ドーパミン予測から思春期DSへの将来の記録は、このメカニズムに直接対処します。

手がかりと報酬の価値と動機の帰属に伝統的に関連付けられている線条体の領域はVS（Robbins and Everitt、1996, ケリー、2004, クーパーとナットソン、2008 および Flagelら、2011）。 したがって、思春期の病気と行動の脆弱性の多くの理論は、報酬関連の異常な動機付けられた行動と報酬関連の脳回路の応答性にかかっています（Bjorkら、2004, Galvanら、2006, Geierら、2010 および Van Leijenhorstら、2010）。 一方、以前のデータは、年齢に関連した報酬の違いがDSでさらに大きくなる可能性があることを示唆しています（スターマンとモガダム、2012 および Matthewsら、2013）。 これらは、思春期の行動および疾患の脆弱性における発達中のVSの役割を排除するものではないが、DSは思春期の行動傾向においても重要な役割を果たす可能性があることを示唆している。

DSは、学習と機関車の行動の物理的発現に強く関連しています（Robbins and Everitt、1992, パッカードとノウルトン、2002 および Gittis and Kreitzer、2012）。 特に、背内側線条体（DMS）、またはDSの連合線条体領域は、DMSの病変が目標指向行動の学習と表現を無効にするため、アクションを報酬のある結果に結び付けることに関与しています（Yin and Knowlton、2004 および ラゴッツィーノ、2007）、およびDMSアクティビティは、柔軟な応答パターンのエンコードにも関係しています（キムチとラウバッハ、2009）。 逆に、背側線条体（DLS）は、習慣的な行動の統合と表現に関与しており、その間、アクションは結果表現に依存しなくなります（Yin et al。、2004 および Yin et al。、2009）。 このレビューで詳述されている思春期の神経活動とドーパミン放出の研究（スターマンとモガダム、2012 および Matthewsら、2013）は両方ともDMSにローカライズされており、思春期の行動表現型と病気の脆弱性に対する開発におけるこの地域の重要性を強調しています。 この考えに沿って、成体ラットと思春期ラットの器械的行動にいくつかの違いが観察されており、思春期の若者は、食欲の動機の違い、絶滅の減少、反応抑制の抑制、行動の変化に適応する能力の障害など、器械的行動の違いを示しています結果の偶発事象（Friemelら、2010, Sturmanら、2010, Andrzejewski et al。、2011, スピア、2011, バートンアンドフレッチャー、2012 および Naneix et al。、2012）。 さらに、青少年は、停止信号の後、適切な応答を迅速に開始する能力の低下を示します（Simonら、2013）、DMSの病変後に観察される効果と同様（イーグルとロビンス、2003).

思春期のDMSとは対照的に、DLSの発達上の違いの存在はそれほど明確ではありません。 目標指向行動の表現の間、アクションは最初に結果表現に密接にリンクされます。 ただし、オーバートレーニング後、アクションは結果表現の影響を受けにくくなり、より自動化された（「習慣的」）（ディキンソン、1985）。 この習慣学習に関連する可塑性は、DLSで発生します（Yin et al。、2009, バレインとオドハティ、2010 および ソーン他、2010）、および目標指向から習慣的行動への移行は、DSのドーパミン伝達によって部分的に媒介されます（パッカードと白、1991 および ベリンとエヴェリット、2008）。 思春期のラットと成体のラットの習慣形成の発達に関する矛盾するデータがあります。 思春期のラットは、偶発性の変化への対応を調整できないこと、および強化子の切り下げタスクにおける習慣的行動の増加を示しています（Naneix et al。、2012 および Hammerslag and Gulley、2014）。 タスクのデザインとパラメーターに基づいて、大人と比較してセットをシフトするタスクで思春期のラットの行動の硬直性または柔軟性の証拠があります（レスリー他、2004, ニューマンとマクガウジー、2011 および スナイダー他、2014）。 より複雑なタスクは、青少年において一貫してより高いレベルの柔軟性をもたらすようです。 標準の2選択セットシフトデザインよりも大きな認知負荷を必要とする4選択反転タスクは、成体マウスと比較して青年期の柔軟性が高いことを明らかにしました（ジョンソンアンドウィルブレヒト、2011）。 さらに、最近のデータは、キューの存在下で行動を差し控えることを学んだ後、青年期のラットは、報酬アプローチ行動の増加によって評価されるように、報酬を予測するパブロフ条件刺激としてより迅速にそのキューを獲得することを示しています。 これは、思春期の若者が以前に顕著であったキューの値を迅速に調整できることを示唆しました（これは、通常、以前に報われなかったキューに価値を帰することを含む逆転タスクとは異なります）。 私たちの研究室での最近の実験では、10秒間のキュー（光またはトーン）が提示され、点灯したポートに鼻を突くと、キューのインストルメンタルパラダイムでラットをトレーニングすることにより、キューのアイデンティティの変化にさらに適応するこの能力をテストしました食品ペレットの配達。 このタスクでは、成人と青年の間で正しい反応に違いは見られませんでした（F（1,12）= .23、 p = .64; n = 7 /年齢層; 図2）。 この実験の第10フェーズでは、インストルメンタルキューがモダリティでXNUMX秒のパブロフキューにシフトされました。 キューと結果の関係の変化後、キュー中にフードトラフで過ごした時間によって評価されるように、青年はこのキュー中に大人よりも高い割合のパブロフアプローチを示しました（F（1,12）= 6.96、 p = .023; 図2）。 対照実験では、思春期のラットと成体のラットが同じ割合で新しいキューに対するパブロフのアプローチを獲得し、この効果はパブロフの条件付けを学習または実行する一般的な能力の年齢関連の違いとは関係がないことを示しています（F（1,12）= .26、 p = .62）。 したがって、これらのデータは、キューが機器のコンテキスト内で停止または移動信号のいずれかとして機能する場合、キューと結果の関係の変化は、成人よりも青年期のラットによって柔軟に取得できることを示しています。 青年期の脳のこの特徴により、成人の脳よりも効率的に、以前に顕著であった手がかりや環境の値の変化に適応することができます。 青年期の研究の多くは不適応行動に焦点を当てているのに対し、行動の柔軟性は一般的に有利な特性であることが示唆されているため、これは興味深い発見です。

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  • 図 2。   

    （A）成体および思春期のラットは、キューの提示に続く報酬のための道具的行動を行うことを学びました。 （B）同じキューがパブロフのキューにシフトされ、その間、報酬は応答に依存しなくなりましたが、キューが終了すると常に配信されました。 思春期のラットは、キューよりも早くキューにパブロフの反応（キュー中に報酬を予測するために食物のトラフに費やされる時間として定義される）を獲得しました。

要約されたデータは、思春期のラットがキューと以前よりキューが大人よりも柔軟に意味があった結果の間の関係をコード化するかもしれないことを示唆しています（Simonら、2013; 図2）、または認知負荷が高い状況（ジョンソンアンドウィルブレヒト、2011）。 報酬関連イベント中に思春期のDMSで観察された過敏性（スターマンとモガダム、2012）行動戦略を変更する能力の向上を促進する可能性があります（キムチとラウバッハ、2009）。 この領域が成人に比べて活動低下しているかどうかを観察するために、習慣的な行動の学習と表現に関与している思春期のDLSから記録することは興味深いでしょう。 習慣的な薬物探索行動は薬物乱用と依存症の負の結果に対する感受性が低いため、中毒を促進するために促進された習慣形成が提案されています（Everittら、2008 および Hogarth et al。、2013）。 したがって、習慣の形成における発達中のDSの役割の進行中の研究は、思春期の薬物中毒の優勢に非常に関連しています。

DSとVSの両方が危険な意思決定に関与しています（カーディナル、2006, Simonら、2011, 河野ら、2013 および Mitchellら、2014）、安全な報酬よりも危険なものを好むこととして定義されます。 危険な行動は青年期の特徴であり、薬物乱用とリンクしています（Bornovalova et al。、2005 および バログら、2013）。 さらに、危険な意思決定のラットモデルからの最近の証拠は、青年の危険な行動がコカインの自己投与を予測することを示しています（Mitchellら、2014）、思春期の薬物乱用と依存症の脆弱性を促進する可能性があります（AdrianiとLaviola、2004, Merline et al。、2004 および Doremus-Fitzwater他、2010）。 両方の線条体領域でのドーパミン受容体の利用可能性の低下は、ラットのリスクの高い意思決定のより高いレベルの予測であり、選択的ドーパミン作動薬の全身注入または思春期の線条体への局所注入は、危険な行動を低減します（Simonら、2011 および Mitchellら、2014）。 したがって、思春期のラットはDSのドーパミン応答性とTH発現の低下を示しています（Matthewsら、2013）、思春期の危険な行動に部分的なメカニズムを提供する可能性があります。 危険な意思決定は、OFCにおける神経活動とドーパミン受容体の発現にも関連しています（Eshelら、2007, Van Leijenhorstら、2010, Simonら、2011 および オニールとシュルツ、2013）。 OFCとDSの両方での過活動報酬応答（スターマンとモガダム、2011b および スターマンとモガダム、2012）思春期の過度で時折不適応の危険な意思決定に関連しています。 この回路のさらなる研究により、中毒、統合失調症、うつ病など、思春期に現れる危険な行動を特徴とする疾患の初期段階に関する興味深いデータと治療選択肢が得られる可能性があります（Ludewig et al。、2003, Bornovalova et al。、2005 および テイラータバレス他、2007).

2.3。 腹側被蓋野

ドーパミンニューロン、特に腹側被蓋野（VTA）に局在するニューロンは、報酬処理、連想学習、および嗜癖、気分障害、統合失調症の病態生理に関与しています（ワイズアンドボザール、1985, シュルツ、1998, 賢い、2004, Sesack and Grace、2010 および Howesら、2012）。 ドーパミンシステムは、思春期の行動および病気の脆弱性に関与しています（Lucianaら、2012, Matthewsら、2013 および 丹羽ほか、2013）、およびドーパミン伝達とVTA活性の側面は、成人と青年で異なります（Robinsonら、2011, McCutcheonら、2012 および Matthewsら、2013）。 さらに、VTAのドーパミンニューロンは、思春期に発達する前頭前野と腹側線条体に投射します。 しかし、成人と比較して、思春期のVTAニューロンが報酬関連イベントを処理する方法についてはほとんど知られていない。 成体および青年期のラットのVTAニューロンからの細胞外活動の最近の予備記録は、これらのニューロンが同様の基底発火率を持ち、報酬関連のキューに応答することを示しています（キムとモガダム、2012）、およびこのドーパミン作動性領域での思春期の報酬処理を評価する作業が進行中です。

2.4。 報酬処理回路の概要

青年は、大人に比べて衝動的な行動、リスクテイキング、キューの顕著性、薬物と報酬の探求、および行動の柔軟性の強化を実証しています。 上記で詳述したように、単一ユニットの電気生理学は、これらの行動傾向に関与している可能性が高い報酬処理の年齢に関連した違いを明らかにしました。 青年は、OFCとDSの両方で、成人と比較して報酬を得るために過剰活性化を示します（図3）。 OFCは、少なくとも成人のげっ歯類ではDSに直接投影し、未熟なOFC-DS接続もこれらの観察された効果に寄与する可能性があることを示唆しています（Berendseら、1992 および Reep et al。、2003）。 黒質から突出しているドーパミン作動性ニューロンは、DS（Voornら、2004）、およびこれらのニューロンにおける異常な報酬誘発活動は、青年期の過活動DS報酬処理に寄与する可能性があります。 アンフェタミン暴露後のDSで観察されるドーパミン流出の減少は、これらのニューロンが実際に成人と比較して過活動である可能性を示唆していますが、この機能の違いを確認するにはさらなる実験が必要です。 黒質から最強のドーパミン作動性入力を受け取るDLSの報酬誘発活動（Groenewegen、2003 および Voornら、2004）また、行動習慣の発達は生涯にわたって変化するため、成人と青年の間で異なる可能性があります（ジョンソンアンドウィルブレヒト、2011, ニューマンとマクガウジー、2011, Simonら、2013 および スナイダー他、2014).

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  • 図 3。   

    思春期の脳のための修正された報酬回路。 一般的な「報酬回路」の接続は黒で描かれ、側坐核（NAc）、腹側被蓋野（VTA）、および内側前頭前野（mPFC）が含まれます。 青少年の調査結果は、赤で描かれた補完的な報酬処理経路を特定します。 黒質（SNc）から生じる背側線条体（DS）へのドーパミン投射は、思春期（Matthewsら、2013）思春期の眼窩前頭皮質（OFC）およびDSニューロンは、大人と比較して報酬に過敏に反応します（スターナムとモガダム、2011a, スターマンとモガダム、2011b および スターマンとモガダム、2012）。 一方、NAcドーパミン放出と報酬誘発活動、および腹側被蓋野（VTA）のドーパミンニューロンのベースライン発火は、成人と青年の間で匹敵します（キムとモガダム、2012 および Matthewsら、2013).

興味深いことに、VSは思春期の行動の脆弱性のモデルにおける顕著な要因であるにもかかわらず、NAc報酬処理では実質的な年齢関連の違いは観察されませんでした（Ernstら、2009 および Geierら、2010）。 年齢層間のこの類似の神経活動は、NAcの薬物誘発ドーパミン排出に年齢に関連した違いがないという報告と一致している（Frantzら、2007 および Matthewsら、2013）、NAcでのドーパミン受容体発現に関する研究は矛盾しています（Teicherら、1995 および タラジとバルデッサリーニ、2000）。 NAcの報酬処理に違いがないからといって、発達中の思春期のNAcが行動および精神病理学の脆弱性に及ぼす影響は排除されません。 ただし、思春期の動機づけプロセスで観察された違い（スピア、2011DS まとめると、これらの発見は、伝統的な脳の報酬回路を青年向けに修正する必要があることを示唆しています（図3).

3. まとめ

ここでレビューした調査結果は、次の2つの方法で将来の思春期の研究に役立ちます。 したがって、報酬応答に焦点を合わせると、動機と影響の障害に対する初期の脆弱性に対する理想的なバイオマーカーが提供される可能性があります。 （1）大人の報酬処理に通常関連付けられていない領域で、堅牢なニューロン応答が観察されました。 したがって、動機付けられた行動の動的な回路は、成人モデルとは異なる場合があり、報酬処理に古典的に関連付けられていない皮質および大脳基底核領域が関与している可能性があります。 DSなどの地域に将来重点を置くことにより、この動的な回路に関する知識と、リスクのある個人の疾患の脆弱性への貢献が大幅に強化される可能性があります。

利害の対立

著者は利益相反がないことを宣言します。

謝辞

この作品は D.A.035050 (NWS）と MH048404-23 (BM).

参考文献

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  • ピッツバーグ大学、神経科学部、A210ラングレーホール、ペンシルバニア州15260、アメリカ合衆国の著者。 Tel .: + 1 412 624 2653; ファックス：+ 1 412 624 9198。