青年期脳の神経生物学と行動：物質使用障害（2010）に対する意義

イントロダクション

思春期は、身体的成熟、自立への欲求、社会的交流や仲間との交流の重要性の高まり、脳の発達など、多くの変化が同時に起こる発達の過渡期です^{^1-3 。}この発達期はまた、薬物やアルコールの実験、犯罪行為、避妊具を使用しない性行為など、危険な行動が増加する時期でもあります。これらの危険な行動の神経基盤を理解することは、薬物依存や乱用などの悪い結果に陥るリスクのあるティーンエイジャーを特定する上で重要です。

思春期の若者が衝動的で危険な行動をとる理由については、いくつかの仮説が提唱されている。思春期に関する従来の説明では、認知制御能力が徐々に向上していく発達段階であるとされている。この認知制御能力の向上は、前頭前野の成熟に依存するとされており、画像研究^4～7や死後研究^8～10では、この領域の構造的および機能的な発達が青年期まで継続することが示されている。

前頭前野の発達に伴う認知制御の向上は、この能力が幼少期から成人期にかけて直線的に増加するという考え方と一致しています。しかし、思春期に見られる最適とは言えない選択や行動は、発達の転換点を表しており、これは米国国立健康統計センターによる思春期の行動と死亡率に関する調査^¹²からもわかるように、幼少期や成人期とは異なるものです。認知制御と未熟な前頭前野だけが最適とは言えない選択行動の根拠であるならば、前頭前野と認知能力が未発達な子供は、思春期の若者と非常に似ているか、あるいは恐らく劣っているはずです^²。本レビューでは、危険で衝動的な行動の転換点を説明する可能性のある、思春期における脳の変化という主要な問題を取り上げます。さらに、この発達期におけるアルコールや薬物の使用がこれらの変化をさらに悪化させ、その後の乱用や依存につながる可能性を示す例も紹介します。

思春期の認知機能や神経生物学的変化を正確に捉えるためには、この時期を単一の時点のスナップショットとしてではなく、過渡期として捉える必要がある^³。言い換えれば、この発達段階を理解するためには、思春期への移行とそこからの移行が、発達の他の時点と比較してこの時期特有の特徴を区別するために不可欠である。したがって、認知機能や神経プロセスに関して、幼少期から成人期までの発達軌跡を確立する実証データは、これらの移行を特徴づける上で、そしてより重要なことに、思春期の脳や行動の変化に関するあらゆる解釈を制約する上で不可欠である。

第二に、思春期の正確な描写は、この期間の表現型の特徴付けにおける改良を必要とする。 例えば、行動レベルでは、青年期は衝動的でより大きなリスクテイカーとして、同義語として使用されることが多いという特徴があります。 それにもかかわらず、これらの構築物は区別され、そしてこの区別を理解することはそれらの発達上の軌跡および神経基盤を説明するために重要である。 衝動性が不十分なトップダウン認知制御に関連しているのに対し、リスクテイキングは環境的インセンティブに対する感受性（感覚探求）とより密接に関連していることを示唆する行動的、臨床的および神経生物学的証拠を提供する。

理論的に実証的な発見を根拠として、思春期のもっともらしい神経生物学的モデルを提供し、この間の開発がアルコールおよび薬物乱用に対する脆弱性の増強にどのようにつながるのかを示唆する。 このレビューの目的は、思春期を精神病理学的に調べることではなく、むしろ何人かの十代の若者たちが薬物乱用に対して脆弱である理由を説明することです。 このように、我々は早期発見と介入の結果評価のための潜在的な生物学的および行動的マーカーの特定を試みます。

青年期の神経生物学的モデル

げっ歯類モデル^13、14および最近の思春期の画像研究^{6、7、15 – 20}に基づいて構築された思春期発達の神経生物学的モデル^2を図 1に示します。このモデルは、皮質下および前頭前野のトップダウン制御領域を回路として一緒に考慮する必要があることを示しています。この図は、これらの領域のシグナル伝達の異なる発達軌跡を示しており、辺縁系の投射は前頭前野の制御領域よりも早く発達します。このモデルによると、思春期には、機能的に成熟した皮質下回路と未成熟な皮質回路の比率が偏っており (つまり、システムの依存度の不均衡)、この前頭辺縁系回路がまだ発達中の子供や、これらのシステムが完全に成熟している大人と比較されます。発達と経験により、これらの領域間の機能的結合が強化され、皮質下システムのトップダウン変調のメカニズムが提供されます⁷。したがって、前頭線条体回路、およびこの回路内の結合の機能的強化が、発達に伴って観察される衝動性とリスクテイク行動の変化を説明するメカニズムを提供する可能性がある。

図1

発生を横切る腹側線条体および前頭前野（PFC）相互作用の漫画モデル。 色が濃いほど地域シグナリングが大きいことを示します。 線は機能的接続性を表し、実線は成熟した接続を示し、点線は成熟した接続を示します ...

このモデルは、以前のモデル^21～24と一致しており、皮質下投射が成熟度が低い前頭前野からのトップダウン投射に比べて早く成熟するため、子供時代から成人期にかけての行動に見られる非線形変化の基礎を提供する。具体的には、三項モデル^21は、動機づけられた行動には26つの異なる神経回路（接近、回避、および制御）があると提唱している。接近システムは主に腹側線条体によって制御され、回避システムは扁桃体によって、そして最後に制御システムは前頭前野によって制御される^25。現在のモデルは、思春期から成人期への移行だけでなく、子供時代から思春期への移行、そしてその後の思春期から成人期への移行における脳の変化に関する経験的証拠に基づいている点で、他のモデルとは大きく異なっている。さらに、最近の研究でこれらの構造の価数独立性が示されたことから、このモデルは線条体と扁桃体が接近行動と回避行動に特異的であるとは示唆しておらず^、むしろ行動を偏らせる可能性のある環境中の動機付けや感情に関連する手がかりを検出する上で重要なシステムであると示唆している。このレビューでは、幼少期から成人期への移行を示す我々のモデルの文脈で、青年期の行動研究およびヒト画像研究からの最新の証拠について説明する。

青年期の表現型の特徴

長期的な目標を優先して誘惑に抵抗する能力は、認知制御の一形態である。この能力の欠如は、青年期の危険な行動のまさに核心にあると示唆されている^²⁷。誘惑への抵抗や即時の満足の遅延を含む認知制御は、社会心理学、発達心理学、認知心理学の文脈で研究されてきた。発達的には、この能力は、幼児が後でより大きな報酬（例えば、クッキー2枚）を優先して、即時の報酬（例えば、クッキー1枚）にどれだけ長く抵抗できるかを評価することによって測定されてきた^²⁸。この能力は成人になっても個人によって異なるが、発達研究は、個人が特に誘惑に弱い発達の時期があることを示唆している。この能力は衝動制御の一形態として説明されており^{²⁹ 、}多面的である^{^30,31}が、顕著で競合する入力や行動に直面して目標指向行動を達成する能力として操作的に定義することができる^³² 。

歴史的に、発達研究では、乳児期から成人期にかけて認知制御能力が着実に向上することが示されています³³。この観察は、Go-NoGo 課題、サイモン課題、タスク切り替えパラダイムなど、参加者が正しい反応を達成するために優勢な反応を克服する必要があるパラダイムを含む、管理された実験室環境での実験パラダイムからの行動的証拠によって裏付けられています^32、34。しかし、インセンティブ関連の手がかりに対する反応を抑制することが有利な場合、認知制御は低下します²⁰。この制御の低下は、性的行動や薬物関連行動における最適でない選択がピークに達する思春期に特に顕著です^{3、11、12、14}。これらの観察は、認知制御の発達軌跡は複雑であり、認知制御の要求が動機付けの衝動やプロセスと相互作用する、感情的に刺激された、または強化される状況 (たとえば、社会的および性的相互作用) によって調整される可能性があることを示唆しています。

動機付けは、少なくとも 2 つの方法で認知制御を調整することができます。第一に、特定の課題のパフォーマンスに対して報酬が与えられると、報酬がない場合よりも一生懸命働き、最終的にパフォーマンスが向上します^17。第二に、食欲をそそる手がかりに対する思考や行動を抑制する必要があるときに、制御能力が試されることがあります^20。最近の青年期の発達に関する研究では、比較的ニュートラルな状況と動機付けのある状況における認知制御能力を比較し始めています。これらの研究は、発達のさまざまな段階で、環境の手がかり、特に報酬に基づく手がかりに対する感受性の変化を示唆しており、青年期の認知に対する動機付けの独特な影響を示唆しています。

次のセクションでは、思春期の行動が成人と比較して感情的に帯電した状況でどのように差別的に偏っているかについての最新の研究のいくつかを強調します。

例えば、Ernstらは^35、36、一部の試行では正確なパフォーマンスに対して金銭的報酬を約束するが、他の試行では約束しないという条件で、逆サッケード課題のパフォーマンスを調べた。結果は、報酬の約束が成人よりも青年の認知制御行動を促進することを示しており、この発見は17再現され^、最近では社会的報酬（例えば、笑顔²⁰）にも拡張されている。

前述の例では、インセンティブによって10代の若者のパフォーマンスが向上する例が示されていますが、報酬は、高い利益につながる報酬への反応を抑制すると、パフォーマンスを低下させることもあります。たとえば、報酬フィードバックが意思決定中にすぐに提供されるギャンブル課題（「ホット」試行、課題によって誘発される情動的覚醒を高める）または意思決定後まで保留される（「コールド」意図的な意思決定試行）場合、Fignerらは³⁷、青年は成人に比べて不釣り合いにリスクの高いギャンブルを多く行うが、「ホット」条件の場合のみであることを示しました。同様の課題であるアイオワギャンブル課題を使用して、Cauffmanらは^38、報酬とインセンティブに対するこの感受性は実際には青年期にピークに達し、児童期後期から青年期にかけて有利なカードデッキで遊ぶ傾向が着実に増加し、その後青年期後期から成人期にかけて減少することを示しました。これらの知見は、13歳から17歳の間でピークに達し、その後減少する曲線関数を示しています²⁷。アイオワギャンブル課題に関するこれまでの研究では、年齢とともにパフォーマンスが直線的に向上することが示されているが、 ³⁹これらの研究では年齢を連続的に調べておらず、また有利なカードデッキを使用した試行のみを調査したわけでもない。

最近の研究では、社会的状況、特に仲間が動機付けの合図として機能し、青年期の認知制御を低下させる可能性があることが示唆されている。青年の仲間が薬物を使用している程度は、青年自身が使用するアルコールや違法薬物の量に正比例することが示されている^{40。ガードナーら}は、シミュレーション運転課題を用いて、青年は一人でいるときよりも仲間がいるときの方がリスクの高い決定を下し、これらのリスクの高い決定は年齢とともに直線的に減少することを示した^{41 , 23 , 40}。

これらの研究を総合すると、思春期には潜在的な報酬の動機付けの手がかりが特に顕著であり、強化子または報酬として提供されるとパフォーマンスの向上につながるが、手がかりとして提供されるとよりリスクの高い選択または最​​適ではない選択につながる可能性があることが示唆される。後者の場合、動機付けの手がかりは効果的な目標指向行動を低下させる可能性がある。さらに、これらの研究は、報酬への感受性と感覚探索行動は、非常に異なる発達パターン（曲線関数と線形関数）を持つ衝動性とは区別されることを示唆している。この区別は、感覚探索と衝動性の自己報告尺度を使用したSteinbergらによる最近の研究⁴²でさらに明らかになっている。彼らは、感覚探索と衝動性というしばしば混同される構成概念が、10歳から30歳までの約1000人の個人で異なる時間軸に沿って発達するかどうかをテストした。結果は、感覚探索の年齢による違いが曲線パターンに従い、感覚探索のピークが10歳から15歳の間で増加し、その後減少または安定したままであることを示した。対照的に、衝動性の年齢差は直線的なパターンに従い、年齢とともに直線的に衝動性が低下した（図2パネルAを参照）。これらの知見は、実験室ベースの知見と合わせて、青年期におけるリスクテイクへの脆弱性の高まりは、「この発達段階に典型的な、比較的高い興奮を求める傾向と比較的未熟な自己制御能力の組み合わせによる可能性がある」ことを示唆している⁴²。

図2

感覚探求と衝動性のためのさまざまな発達過程の実例。 パネルA．年齢の関数としての感覚探索および衝動性のプロット ⁴²） パネルB．報酬に敏感な脳領域の活動パターンのプロット ...

青年期の神経生物学

我々の思春期モデルで示されているように、認知行動と動機づけ行動に関与する2つの重要な領域は、認知制御に重要であることが知られている前頭前野⁴³と、環境中の新規で報酬となる手がかりを検出して学習する上で重要な線条体⁴⁴です。感覚探索と衝動性の発達に関するこれまでの行動学的知見を踏まえ、発達を通してこれらの動機づけと認知システムを支える神経生物学的変化に関する最近の動物およびヒトの画像研究に焦点を当てます。環境中の顕著な手がかりを検出するボトムアップの線条体領域の発達に対する曲線関数に対して、トップダウンの前頭前野領域の線形発達という、以前に記述された不均衡モデルを用いて、これらの知見を裏付けます。特に、さまざまな形態の目標指向行動の根底にある前頭線条体回路において、特定の領域の変化ではなく回路を調べることの重要性が鍵となります。この視点により、各領域が孤立してどのように成熟するかを調べることから、相互接続された回路の文脈でどのように相互作用するかを調べることへと研究分野が移行します。

動物とヒトを対象とした先駆的な研究により、線条体と前頭前皮質領域が目標指向行動をどのように形成するかが明らかになってきた^{7、27、37、38、44}。サルを用いた単一ニューロン記録により、Pasupathy と Miller ^{45 は}、報酬条件のセットを柔軟に学習する際に、線条体の非常に初期の活動が報酬に基づく関連付けの基盤を提供し、その後、より熟慮的な前頭前皮質のメカニズムが最大の利益を最適化できる行動出力を維持するために関与することを示した。これらの知見は、病変研究でも再現されている^{46 – 48}。前頭前皮質領域の活性化が始まる前の報酬条件の初期時間的符号化における線条体の役割は、ヒトにも拡張されている⁴⁹。これらの知見は、前頭線条体回路内の領域間の相互作用（およびその構成要素の機能）を理解することが、青年期の認知および動機付け制御のモデルを開発する上で重要であることを示唆している。

前頭線条体回路は思春期に著しい発達を遂げ、特にドーパミン系において顕著である^50-53。線条体におけるドーパミン受容体D1およびD2の密度は思春期初期にピークに達し、その後、青年期までにこれらの受容体は減少する^{^54-56 。対照的に}、前頭前皮質では、D1およびD2受容体密度のピークは思春期後期および青年期まで見られない^{^57,58 。同様の発達的変化は、カンナビノイド受容体⁵⁹}を含む他の報酬関連システムでも示されている。ドーパミン系の変化が動機づけ行動にどのように関係するかは依然として不明であり、報酬感受性がドーパミン系によって調節されるかどうか（例^{^60,61 ）、また、}ドーパミン系の活動低下または過敏性の結果であるかどうか（例^{^62,63 ）}については議論が続いている。しかし、思春期におけるドーパミンが豊富な回路の劇的な変化を考えると、それは幼少期や成人期とは異なる報酬に対する感受性の変化に関連している可能性が高い^{50、64 。ドーパミン受容体の大きな変化に加えて、思春期には性成熟につながり、前頭線条体回路の機能的活動に}影響を与える劇的なホルモン変化も起こる^65が、詳細な議論はこの論文の範囲外であるため、この主題に関する詳細なレビューについては^{66、67を参照のこと。}

^{ヒトの画像研究では、}発達に伴ってドーパミンが豊富な前頭線条体回路の接続が強化されることが示唆され始めている。拡散テンソル画像法と機能的磁気共鳴画像法（fMRI）を用いて、Caseyら^68,69や他の研究者^⁷⁰は^、発達に伴ってこれらの回路内の遠位接続がより強くなることを示し、前頭前野と線条体領域間の接続の強さが、定型発達者と非定型発達者の両方において認知制御を効果的に行う能力と関連していることを明らかにした^{^68,69 。これらの研究は、}認知制御を効果的に行う能力を支える皮質線条体回路内のシグナル伝達の重要性を示している。

同様に、ヒトの機能的神経画像研究から、線条体や前頭前皮質などの皮質下システムがどのように相互作用して青年期に見られる危険な行動を引き起こすかについての証拠が増えつつある⁷¹。画像研究の大部分は、認知制御の年齢に関連した改善を支えると考えられている前頭前皮質^{72 – 78 が}成熟の遅延^4、79、80を受ける一方で、新規性や報酬操作に敏感な線条体領域はより早く発達する^{74、81 こと}を示すいずれかの領域に焦点を当てている。いくつかのグループは、青年期は成人と比較して報酬の予測および/または受領時に腹側線条体の活性化が亢進することを示している^{6、15、17、18}が、他のグループは反応性の低下を報告している⁸²。

幼少期から成人期までの発達の全範囲にわたる報酬関連プロセスを調べた最初の研究の 1 つは、ガルバンと同僚⁶によって6 歳から 29 歳を対象に行われました。彼らは、腹側線条体の活性化がさまざまな大きさの金銭的報酬に敏感であること⁴⁹を示し、この反応は子供や青年期に比べて青年期に誇張されること⁶ (図 3を参照) を示し、信号の増加⁶またはより持続的な活性化⁸³を示唆しました。腹側線条体のパターンとは対照的に、眼窩前頭皮質領域はこれらの年齢にわたって長期にわたる発達を示しました (図 2b )。

図3

報酬を与えるための腹側線条体活動およびリスクテイクとの関連。 軸平面内の腹側線条体の局在（左パネル）。報酬によって活性化され（中パネル）、リスクテイクと相関している（右パネル）（から適応） ^{6, 16})

しかし、腹側線条体のシグナル伝達の強化は、行動とどのように関係するのでしょうか? 追跡調査で、Galvan らは、大きな金銭的報酬に対する腹側線条体の活動と、リスクテイクや衝動性といった性格特性の尺度との関連性を調べました。7 歳から²⁹歳までの被験者から、リスク行動、リスク認識、衝動性に関する匿名の自己報告評価尺度を取得しました。Galvan らは、大きな報酬に対する腹側線条体の活動と、リスク行動に関与する可能性との間に正の相関があることを示しました (図 3を参照)。これらの知見は、リスク選択に伴う腹側線条体の活動を示す成人の画像研究と一致しています^84、85。

青年期の危険行動と、腹側線条体の過剰な反応によって示される報酬への感受性との関連性をさらに裏付けるため、Van Leijenhorst らは^{ギャンブル}課題を用いてこの関連性を検証した。この課題には、少額の金銭的報酬を得られる確率が高い低リスクのギャンブルと、より高額の金銭的報酬を得られる確率が低い高リスクのギャンブルが含まれていた。fMRI の結果は、高リスクの選択が腹側線条体の活性化と関連しているのに対し、低リスクの選択は腹側内側前頭前野の活性化と関連していることを確認した。これらの知見は、青年期の危険行動は、我々の青年期の神経生物学的モデルと一致する、皮質下報酬と前頭前野調節脳領域の異なる発達軌跡によって引き起こされる不均衡と関連しているという仮説と一致する。

リスクを伴う行動と腹側線条体の活性化の間には関連性があるように思われるが、ガルバン研究¹⁶では、腹側線条体の活動と衝動性の間に相関関係は報告されていない。むしろ、衝動性の評価は年齢と相関しており、衝動制御課題中の前頭前野皮質の活性化が年齢とともに直線的に発達することを示す多数の画像研究^{7、75、77 （}および^{34、86のレビューを参照）と一致している。さらに、最近の研究では、健康な男児（7 ～17}歳）のサンプルにおいて、衝動性の評価が腹側内側前頭前野の体積と逆相関することが示されている^87。最後に、ADHDなどの衝動性の問題によって特徴付けられる臨床集団の研究では、対照群と比較して衝動制御の障害と前頭前野領域の活動の低下が見られる^{が88、89、}インセンティブに対する反応の亢進は見られない⁹⁰。

これらの知見は、リスクテイクと報酬感受性に関連する構成概念と衝動性に関連する構成概念の分離に対する神経生物学的経験的裏付けを提供するものであり、前者は曲線的なパターンを示し、後者は直線的なパターンを示す（図2B参照）。したがって、青年期の選択と行動は、衝動性や前頭前野の長期にわたる発達だけでは説明できない。むしろ、青年期の行動が大人だけでなく子供とも異なる理由を解明するためには、動機付けの皮質下領域を考慮する必要がある。したがって、腹側線条体は、報酬を受け取ったときの興奮レベル^82、91と肯定的感情¹⁵、感覚探索とリスクテイクの傾向^{16、91において役割を果たしているようである}。さらに重要なことに、これらの研究結果は、思春期において、一部の個人が危険な行動に走りやすくなるのは、衝動性の単純な変化によるものではなく、発達上の変化と、危険な行動に走る傾向の個人差が複合的に作用するためであることを示唆している。

あまり注目されてこなかった科学分野の一つに、発達過程における認知制御と動機づけシステムの相互作用の解明がある。前述のように、Ernst らは^35、36金銭的報酬の約束が、成人よりも青年の認知制御行動を促進することを示した。Geier ら^{17 は}最近、機能的脳画像法を用いたアンチサッケード課題の変種を用いて、この認知機能亢進の神経基盤を特定した。青年と成人の両方において、金銭が懸かっている試行はパフォーマンスを速め、精度を高めたが、この効果は青年の方が大きかった。次の試行で報酬が得られるという合図の後、青年はアンチサッケードの準備と実行中に腹側線条体の活性化が過剰になった。青年では、眼球運動の制御に重要な前頭前野の中心溝に沿った前頭前野領域でも過剰な反応が観察され、制御領域でも報酬に関連した亢進が起こっていることが示唆された。

前述のように、報酬は目標指向行動を増強することも減少させることもあります。ギャンブル課題において、食欲をそそる手がかりがある場合とない場合とで、青年がより多くのリスクを取るという観察結果がこの点を裏付けています（例：³⁷）。最近の画像研究²⁰で、Somervilleらは食欲をそそる手がかりによる制御領域のダウンレギュレーションの神経基盤を特定しました。Somervilleらは、子供、青年、成人の参加者を対象に、食欲をそそる社会的手がかり（幸せな顔）と中立的な手がかりを用いたゴーノーゴー課題を実施しました。中立的な手がかりに対する課題遂行能力は、この衝動制御課題において年齢とともに着実に向上しました。しかし、近づいてくる食欲をそそる手がかりに抵抗しなければならない試行では、青年は期待された年齢依存的な向上を示しませんでした。青年期におけるこの遂行能力の低下は、線条体の活動の亢進と並行していました。逆に、下前頭回における活動は全体的な正答率と関連しており、ノーゴー試行とゴー試行では年齢とともに直線的な変化パターンを示した。これらの知見を総合すると、成熟した認知制御反応がない思春期において、腹側線条体における食欲を刺激する手がかりの表現が過剰になっていることが示唆される。

これらのデータは総合的に、青年期は集団としてリスクテイカーであると考えられているものの^⁴¹、一部の青年は他の青年よりも危険な行動に走りやすく、結果として負の結末を迎えるリスクが大きくなることを示唆している。これらの知見は、発達段階にある集団におけるリスクテイクと衝動性に関連する複雑な脳と行動の関係を調査する際に、個々のばらつきを考慮することの重要性を強調している。さらに、これらの個人差や発達上の違いは、薬物使用、ひいては依存症^⁶⁴に関連するリスクテイクに対する一部の個人の脆弱性を説明するのに役立つ可能性がある。

青年期における物質使用と虐待

^思春期は薬物やアルコールの実験が増加する時期であり^{92 、アルコールは10代の}若者によって最も乱用されている違法薬物である^11、93、94。アルコールなどのこれらの物質の早期使用は、後の依存や乱用の確実な予測因子である^95。思春期から成人期にかけてのアルコール依存の急増は他のどの発達段階にも匹敵しない^96ことを考慮し、ここでは主に、思春期の若者におけるアルコールの使用と乱用、および動機付け特性に関する厳選されたレビューに焦点を当てる。

アルコールやコカイン、カンナビノイドなどの乱用薬物には、強化作用があることが示されています。これらの物質は、腹側線条体97-99を含むドーパミンが豊富な前頭辺縁系回路のニューロンの急性活性化によって中脳辺縁系ドーパミン伝達に影響を与えます^。HardinとErnst（2009）92が示唆するように^、これらの物質の使用は、すでに増強されている腹側線条体の反応を悪化させ、薬物に対する強化作用を強めたり強化したりする可能性があります。RobinsonとBerridge61、63、100^{は、これらの乱用薬物が腹側線条体などの薬物インセンティブに関連するシステムを「乗っ取り」 、トップダウンの前頭前野制御領域を}下方制御する可能性があると示唆しています。

青年期のアルコール使用に関する実証研究の大部分は、人間の青年を対象とした研究には倫理的な制約があるため、動物で行われてきました。エタノールの動物モデルは、成人と比較して青年期におけるアルコールの異なる影響に関する最も多くの証拠を提供し、青年期がエタノールの影響に対して比較的鈍感であるという人間の知見と一致しています。Spear らは、青年期のラットは成人と比較して、エタノールの社会的、運動的、鎮静作用、急性離脱症状、および「二日酔い」効果に対する感受性が低いことを示しました^{101 – 103。}これらの知見は、これらの効果の多くが成人の摂取を制限する合図として機能するという点で重要です^11。同様に、青年期がアルコール摂取を制限するのに役立つ可能性のある合図に鈍感であるのと同時に、社会的促進などのアルコールの肯定的な影響がアルコール使用をさらに促進する可能性があります¹⁰⁴。アルコール乱用を含む人間の危険な行動のほとんどは社会的な状況で発生し^、同年代の仲間からその行動が評価されると、青少年はアルコールや薬物の使用を増やす方向に駆り立てられる可能性がある。

思春期のアルコール使用と乱用によって脳は成人と比べてどのように変化するのでしょうか? 思春期の若者はアルコールの行動的影響の一部には感受性が低いかもしれませんが、神経毒性影響の一部には感受性が高いようです⁹⁴。たとえば、生理学的研究 (例¹⁰⁵ ) では、思春期の若者では成人よりも海馬スライスにおける NMDA 介在シナプス電位と長期増強のエタノール誘発性抑制が大きいことが示されています。中毒量のエタノールに繰り返し曝露すると、海馬依存性記憶障害も大きくなります^106、107また、長期のエタノール曝露は樹状突起スパインのサイズの増加と関連付けられています¹⁰⁸。これらの樹状突起スパインの変化に関する後者の知見は、依存行動を安定させる可能性のある脳回路の修飾を示唆しています⁹⁴。

脳画像研究のデータは、アルコールが脳に及ぼす神経毒性作用について、ヒトにおいても同様の証拠を提供している。多くの研究が、アルコール依存症またはアルコール乱用の青年および若年成人では、健康な人と比較して脳の構造と機能に変化が見られると報告している。これらの研究では、前頭葉と海馬の体積が小さく、白質の微細構造が変化し、記憶力が低下していることが示されている^{^109-113}。さらに、これらの研究では、海馬の体積と初回使用年齢との間に正の相関関係があることが示されており^¹⁰⁹、青年期初期はアルコールの神経毒性作用に対するリスクが高まる時期である可能性が示唆されている。海馬の体積と負の相関関係にある飲酒期間は、この影響をさらに悪化させる可能性がある。

現在、薬物やアルコールに関連する刺激（アルコールの写真など）に対する機能的脳活動を青年で調べた研究はごくわずかしかないが¹¹⁴、これは今後の研究分野である（^115を参照）。高リスク集団（例えば、アルコール依存症の家族歴がある）の研究では、前頭葉機能の障害は薬物使用に曝される前に明らかであり（例えば116、117）、後の物質使用を予測できることが示唆され^ている118、119 ^{。しかし、家族歴のリスクが}低いおよび高い8歳から15歳の男子におけるアルコールの影響に関する初期の行動研究^{120では、最も重要な発見は、成人集団で酩酊状態を引き起こす用量を}投与した後でも、酩酊テストで行動の変化や問題がほとんど、あるいは全く見られなかったことである。これらの神経毒性作用は^、アルコールの動機付け効果に対する感受性の増加や、薬物使用への曝露以前から明らかであった前頭前野のトップダウン制御の低下の証拠と相まって、^思春期をはるかに超えた長期的なアルコールおよび薬物乱用の経過を準備する可能性がある^118、119。

結論

これまでに述べた研究は、思春期の脳の発達は、動機付け刺激に対する過剰な反応を示す初期に出現する「ボトムアップ」システムと、後に成熟する「トップダウン」認知制御領域との間の緊張関係によって特徴づけられるという見解を支持している。感覚探索行動やリスクテイク行動に関連するこのボトムアップシステムは、「トップダウン」制御の漸進的な出現に伴い、徐々に優位性を失っていく（例：^{2、7、15、23、64、121 ～ 123 ）。思春期におけるこれらの発達中のシステム間のこの不均衡は、}リスクテイク行動に対する脆弱性の増大や、乱用薬物の動機付け特性に対する感受性の増加につながる可能性がある^。

^{このレビューでは、これらの皮質下-皮質システムを}発達的に分離するための行動学的、臨床的、神経生物学的証拠を提供する。子供、青年、成人に実施された実験室課題および自己報告評価からの行動データ（例：^{18、20、37、42 ）は、感覚探索が曲線的に発達し、ピークが13歳}から17歳の間であることを示唆している一方、衝動性は発達を通じて子供時代から青年期にかけて直線的に減少する。ヒトの画像研究では、報酬に敏感な皮質下脳領域（腹側線条体）の活動パターンが行動データと類似していることが示されている。具体的には、これらの領域では曲線的な発達パターンが示され、その反応の大きさはリスクを伴う行動と関連している。対照的に、行動のトップダウン制御に重要な前頭前野領域は、衝動性の行動研究で見られるものと類似した直線的な発達パターンを示している。さらに、衝動制御障害を伴う臨床疾患では前頭前野の活動が低下しており、神経生物学的基盤と衝動性の表現型構造との関連性がさらに強まっている。

この時期の前頭前皮質領域に対する皮質下領域間の緊張は、アルコールや薬物の使用や乱用を含む、観察されたリスクテイクの増加のメカニズムとして機能する可能性がある。ほとんどの青年はアルコールを試したことがあるが^{93 、これは必ずしも乱用につながるわけではない。アルコールや薬物への曝露前に前頭葉機能の障害を示す高リスク集団の研究が示唆するように、}トップダウン制御が少ない個人は、アルコールや薬物乱用に特に脆弱である可能性がある（例^{116、117 ）}。青年期の神経生物学的モデルの文脈では、これらの個人は皮質下制御の不均衡がさらに大きくなるだろう。これらの知見は、前頭前野活動が低下し、健常対照群と比較して物質使用障害を発症する可能性が4倍高いADHD集団の臨床的知見とも一致する¹²⁴。皮質下制御のこの不均衡は、思春期のアルコールの運動作用や鎮静作用に対する感受性の低さによってさらに悪化し、アルコールの社会的促進における肯定的な影響がアルコール使用をさらに助長する可能性がある^{104。スタインバーグ}ら^{23、41が示したように、アルコールや薬物乱用を含むほとんどの危険な行動は社会的な状況で発生する。したがって、アルコールや薬物の使用は、}この行動が評価される場合に仲間によって奨励され、維持される可能性がある。

依存症関連研究における課題の1つは、薬物乱用のリスクを早期に特定したり、介入/治療の成果を評価したりするための生物行動学的マーカーの開発です。私たちの研究結果は、食欲をそそる刺激がある状況下で認知制御を必要とする行動課題が、有用な潜在的マーカーとなる可能性を示唆しています。このような行動アッセイの例としては、本レビューで説明されている高リスクと低リスク、または「ホット」と「コールド」の条件でのギャンブル課題^18、37、あるいは食欲をそそる刺激に対する反応を抑制することを必要とする単純な衝動制御課題^{20などがあります。これらの課題は、Mischel 125}によって開発された満足の遅延課題を彷彿とさせます。実際、青年期および成人^期におけるこのような単純な衝動制御課題の成績は、幼児期の満足の遅延課題の成績と関連付けられています^{28、29。Mischelらは、}この課題が後の人生において高い安定性と予測値を持つことを示しました。薬物乱用に関連して、幼児期に満足を遅らせる能力が、後の人生における薬物乱用（例えばコカイン）の少なさを予測することを示した研究がある^126。現在の研究では、これらの課題を組み合わせて、この能力の神経基盤を特定し、薬物乱用の潜在的な危険因子をさらに理解しようとしている。

これらのデータは総合的に、青年はグループとしてリスクテイカーであると考えられているものの⁴¹、一部の青年は他の青年よりも危険な行動に関与しやすく、潜在的に負の結果のリスクが大きくなることを示唆しています。しかし、リスクテイクは適切な環境では非常に適応的になり得ます。したがって、これまで成功したことのない青年のリスクテイク行動を排除しようとするのではなく²³、管理された環境下で危険で刺激的な活動（例えば、屋内壁登りを含む放課後プログラム）へのアクセスを提供し、有害なリスクテイクの機会を制限する方が建設的な戦略かもしれません。青年の脳は経験の反映であるため、このような安全なリスクテイクの機会によって、青年は、この回路の成熟に伴い、トップダウン制御領域とボトムアップの欲求の間の接続を微調整することで、長期的な行動を形成できます。その他の成功した戦略としては、リスク行動を減らすために拒否スキル、つまり認知制御に焦点を当てた認知行動療法があります¹²⁷。今回の研究結果は、発達段階にある集団におけるリスク行動や衝動性に関連する複雑な脳と行動の関係を考察する際に、個々のばらつきを考慮することの重要性を強調している。さらに、こうした個人差や発達段階の違いは、一部の人が薬物使用に伴うリスク行動、ひいては依存症に陥りやすい理由を説明するのに役立つ可能性がある。

謝辞

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