青年期の動物モデルにおけるエタノールおよび他の快楽刺激に対する感受性：予防科学に対する意義 （2010）

青年のエタノールの嫌悪効果に対する減弱した感受性

動物実験では、多くの状況下で青年は成人よりも自発的にかなり多くのアルコールを摂取するだけでなく、さまざまなアルコールの影響に対する感受性も異なることが示されています。たとえば、青年ラットは、通常は適度な摂取を促す合図となるアルコールの望ましくない影響の多くに対して、成人ラットよりもかなり感受性が低いことが示されています。これらの影響には、エタノール誘発性の社会的抑制（Varlinskaya & Spear、2002）、鎮静（Draski、Bice、& Deitrich、2001 ; Moy、Duncan、Knapp、& Breese、1998 ; Silveri & Spear、1998）、運動機能障害（White et al.、2002）、さらには二日酔いの影響（Doremus、Brunell、Varlinskaya、& Spear、2003 ; Varlinskaya & Spear、2004）が含まれます。アルコール関連の条件付け味覚嫌悪（CTA）によって評価される不快な影響は、成人よりも青年の方が顕著ではないこともわかっており、青年は新しい味に対する嫌悪感を発達させるために、より高い用量とより多くの新しい味とエタノールの組み合わせを必要とする（Anderson、Varlinskaya、& Spear、2008）。概して、若者にアルコールを与えることに対する倫理的制約があるため、ヒトの青年に同様のエタノール不感受性が見られるかどうかをテストすることは不可能である。しかし、Behar ら（1983）による初期の研究では、8～15歳の少年のグループに中程度の飲酒範囲の血中アルコール濃度（BAL）を生成する用量のエタノールを与え、いくつかの酩酊テストを行った。これらの研究者にとって明らかに驚きだったのは、少年たちは主観的、臨床的、または客観的な酩酊の身体的テストで指標化されたときに酩酊の兆候をほとんど示さなかったことである。彼らは、「成人では酩酊状態になる量のアルコールを摂取した後、子供たちにほとんど行動の変化が見られなかったことに感銘を受けた」と述べている（Behar et al., 1983、p 407）。したがって、あまり調査されていないものの、これまでの限られた証拠は、ラットの単純な青年期動物モデルにおけるエタノールの障害作用および酩酊作用に対する感受性の低下が、人間の青年にも特徴的である可能性を示唆している。通常、飲酒を節制するのに役立つエタノールの影響に対する青年の感受性の低さは、人間の青年の間でいわゆる「ビンジ」飲酒の頻度が増加していることがよく知られていること（Johnston、O'Malley、Bachman、& Schulenberg、2007）や、青年は平均して大人の2倍の量の飲み物を一度に飲むという先に述べたデータと一致している。

思春期ラットを用いた研究では、エタノールのこれらの酩酊作用や機能障害作用に対する思春期の相対的な感受性の低さは、以前のストレスや過去のエタノール使用歴によってさらに弱められる可能性があることが示唆されている。例えば、成人よりも思春期の若者の社会的行動を抑制するには、より高いアルコール曝露レベルが必要である。エタノールの社会的抑制作用に対するこの感受性の低さは、5日間の反復拘束ストレスの後、思春期の若者の間でさらに弱められる（Doremus-Fitzwater、Varlinskaya、& Spear、2007）。同様に、慢性的なエタノール曝露は、思春期の若者のエタノールの嫌悪作用や鎮静作用に対する耐性を誘発することが報告されており（Diaz-Granados & Graham、2007 ; Swartzwelder、Richardson、Markwiese-Foerch、Wilson、& Little、1998）、これにより、これらのエタノール作用に対する若者の感受性がさらに弱められる。しかし、状況によっては、エタノールへの反復曝露が青年期の慢性耐性を誘発し、エタノールに対する感受性をさらに弱めることは明らかであるが、慢性耐性は成人にもしばしば現れ、青年期における慢性耐性の発現が成熟動物と比較してより顕著であるか（例：Diaz-Granados & Graham、2007）、より顕著でないか（例：Ristuccia & Spear、2005）、あるいは同程度であるか（例：Varlinskaya & Spear、2007）については、データはまちまちである。

青年期のエタノールの食欲/報酬効果に対する青年期の感受性の増加

成人と比較すると、青年はエタノールの嫌悪作用、障害作用、抑制作用、鎮静作用の多くに対して感受性が低いのに対し、青年はエタノールの特定の作用に対してはより感受性が高い。一方、スワルツウェルダーらの研究グループは、青年ラットは成人よりも、エタノールによって誘発される脳の可塑性（長期増強の観点から電気生理学的に指標化される）および空間（モリス）水迷路における記憶パフォーマンスの障害に対して感受性が高いことを示した（レビューについては、 White & Swartzwelder, 2005を参照）。エタノール関連の記憶パフォーマンスに対する同様の感受性の亢進は、法定飲酒年齢に達した直後の若者（21～25歳）と、中等量のエタノール（0.6 g/kg）投与後の言語的および非言語的学習と記憶課題の両方のパフォーマンスに関して年長の若者グループ（25～29歳）を比較した場合にも見られました（Acheson、Stein、& Swartzwelder、1998）。思春期の若者のエタノール誘発性の記憶パフォーマンスの障害に対するこのような感受性の亢進は、摂取を中止する合図となる可能性のあるエタノールの嫌悪効果や酩酊効果に対する感受性が減弱していることを考えると、特に残念なことです。つまり、エタノールに対する特有の感受性パターンのため、思春期の若者はより多くのアルコールを摂取できる可能性がありますが、脳は薬物の記憶障害効果に対してより敏感である可能性があります。

思春期におけるエタノール摂取量の増加は、エタノールの魅力的な効果に対する感受性の高まりによっても促進される可能性がある。その効果には、エタノール誘発性の社会的促進、エタノールの報酬効果、そして潜在的にはエタノールの「自己治療」的な回復効果などが含まれる。これらの効果の中で最もよく特徴づけられているのは、思春期におけるエタノール誘発性の社会的行動促進に対する感受性の高まりである。つまり、多くの研究で、思春期のラットは、馴染みのある脅威のない状況で新しい同性の仲間と一緒に置かれた際に、低用量のエタノールを投与された後に社会的相互作用が増加することが示されているが、成体はこのような試験状況下では社会的促進を示さない（Spear & Varlinskaya、2005年のレビューを参照）。人間の思春期の若者もまた、社会的促進をアルコール摂取の最も重要な結果の1つ、あるいは最も重要な結果であると述べている（例：Beck、Thombs、& Summons、1993年）。

最近の動物実験では、思春期の若者は成人に比べてエタノールの報酬効果に異常に敏感である可能性が示唆されている。ラットにおけるエタノールの報酬効果の年齢差を評価することは、いくつかの点で困難であることが分かっている。条件付け場所選好の研究は、げっ歯類における様々な薬物の報酬効果を実証するために頻繁に用いられてきたが（後述するように）、ラットにおけるエタノールの報酬効果を明らかにする上では、一貫して効果的とは言えない。また、単純なパブロフ式条件付けでも、ラットにおけるエタノールの報酬特性の明確な兆候は得られない可能性がある。これはおそらく、条件刺激（CS）によって誘発される条件付け行動が、テスト時の選好の発現と競合する可能性があるためである（Pautassi、Myers、Spear、Molina、& Spear、2008を参照）。しかし、他のアプローチを用いることで、ラットにおけるエタノールの報酬特性の年齢差が検討され始めている。一つの戦略として、アルコールに対する心拍数（HR）反応を調べる方法がある。ヒトを対象とした研究では、アルコール誘発性頻脈の大きさがエタノールの報酬効果の主観的評価と正の相関関係にあることが示されている（Holdstock, King, & de Wit, 2000 ; Ray, McGeary, Marshall, & Hutchison, 2006）。この方法を用いて、青年期および成体のラットにサッカリンで甘味をつけたエタノールまたは甘味料のみを2時間制限して与えたところ、青年期のラットのみが甘味をつけた対照溶液のみに対する反応を上回るIIR増加を示すのに十分な量のエタノールを自己投与した（Ristuccia & Spear, 2008）。したがって、青年期のラットは成体よりも、報酬効果を得るために十分な量のエタノールを自発的に摂取する可能性が高い。二次条件付け課題（条件付けの第 1 段階でエタノールを経口 CS（CS1）と対にし、第 2 段階で経口 CS1 を視覚的/触覚的に異なる場所（CS2）と対にし、その後、動物がテスト中に CS2 を好むかどうかをテストする）を使用すると、青年は成人よりもエタノールに対する食欲条件付けの証拠が強いことが示された（Pautassi et al., 2008）。このように、2 つの異なる戦略を使用して、最近の 2 つの研究は、青年ラットが成人よりもエタノールのより強い肯定的な報酬効果を示すことを明らかにした。

思春期のラットは、ストレス要因への以前の曝露やアルコール曝露歴によって基礎不安レベルが上昇している状況下では、エタノールの抗不安作用に対して異常に敏感になる可能性がある。繰り返し拘束ストレスや慢性エタノールは、エタノールの障害作用に対する感受性を低下させるだけでなく（前述のとおり）、基礎社会的行動レベルの著しい抑制によって示されるように不安を増大させ、特に思春期のラットではエタノールが社会的行動レベルを敏感に回復させる。より具体的には、慢性エタノール曝露は、成人ではなく思春期のラットの基礎不安レベルを上昇させ、これらの不安誘発作用はエタノールによって逆転することがわかった（Varlinskaya & Spear、2007）。急性および反復的な拘束ストレスへの曝露も同様に基礎不安レベルを上昇させることがわかっており、これらの不安誘発効果は青年ではエタノールによって敏感に逆転するが、成人では慢性ストレス後のみである（Doremus-Fitzwater et al., 2007 ; Varlinskaya & Spear, 2006）。したがって、エタノールは、以前のストレスまたはエタノール曝露によって誘発された不安に対抗する役割を果たす可能性があり、これらの抗不安作用のある「自己治療」効果は青年で特に顕著である。

この記事で紹介した調査は、NIH助成金R37 AA012525、R01 AA016887、R01 AA018026、およびR01 AA012453によってサポートされました。