生体脳における樹状突起棘の時空間的動態（2014）

チェン・チェン・チェン,1 朱呂,2 (NAIST) と イ・ズオ1,*
  • 1カリフォルニア大学サンタクルーズ校、カリフォルニア州サンタクルーズの分子細胞発生生物学科
  • 2米国カリフォルニア州スタンフォードのスタンフォード大学生物科学部およびジェームズH.クラークセンター

ミニレビュー記事

前面。 Neuroanat。、09 5月2014 | 土井：10.3389 / fnana.2014.00028

抽象

樹状突起スパインは、哺乳類の脳におけるほとんどの興奮性シナプスの遍在するシナプス後部位であり、機能的なシナプスの構造的指標として利用できる可能性がある。近年の研究では、記憶の神経符号化は、スパインの形成と消失の急速な変化と関連している可能性が示唆されている。技術の進歩により、研究者は発生過程だけでなく、様々な生理的・病理的条件下においても、生体内でスパインの動態を研究できるようになった。私たちは、スパイン動態の時空間パターンをより深く理解することで、生きた脳における経験依存的な回路修飾と情報処理の原理を解明するのに役立つと考えている。

キーワード： 樹状突起棘、 インビボの、二光子イメージング、経験依存の可塑性、神経回路、大脳皮質

はじめに

樹状突起スパインは、1世紀以上前にサンティアゴ・ラモン・イ・カハルによって初めて記述されて以来、何世代にもわたる神経科学者を魅了してきた（Ramon y Cajal, 1888）。これらの繊細な突起は樹状突起の軸から伸びており、カハルが鮮やかに描写したように「とげのある棘または短い棘」に似ている。これらは哺乳類の脳における興奮性グルタミン酸作動性シナプスの大部分（90%以上）のシナプス後部位であり、シナプス後シグナル伝達と可塑性に不可欠な分子成分を含んでいる。したがって、スパインとその構造ダイナミクスは、シナプス結合とその変化の指標として機能する可能性がある（Segal, 2005 ; Tada and Sheng, 2006 ; Harms and Dunaevsky, 2007）。

樹状突起スパインに関する初期の研究のほとんどは、光顕微鏡または電子顕微鏡で固定された神経組織を調べた（Lund et al., 1977 ; Woolley et al., 1990 ; Harris and Kater, 1994 ; Hering and Sheng, 2001 ; Lippman and Dunaevsky, 2005）。これらの固定組織の検査は、スパインの形態と分布に関する基本的な情報を提供したが、スパインの静的な「スナップショット」しか捉えることができなかった。蛍光標識技術と多光子顕微鏡の導入により、この分野は革命的になった。2002年、2つの研究室による先駆的な研究（Grutzendler et al., 2002 ; Trachtenberg et al., 2002）は、生きた脳内で同じスパインを長期間（つまり数週間）にわたって追跡できる可能性を示した。原理的には、スパインのダイナミクスはシナプスのダイナミクスを表す。安定したスパインは主にシナプス結合を表しているが、一時的なスパインはごく一部しか短命なシナプス結合を表しておらず、残りはシナプス形成の失敗を表している（Trachtenberg et al., 2002 ; Knott et al., 2006 ; Cane et al., 2014）。このようなタイムラプスイメージング研究から、スパインの動的な像が浮かび上がってきた。スパインは動物の生涯を通じて形成され、拡大し、縮小し、後退する。さらに、その形態と動態は、ニューロンの種類、発達段階、感覚刺激と遮断、環境エンリッチメント、さまざまな学習パラダイムなどの経験に応じて変化する（Holtmaat and Svoboda, 2009 ; Fu and Zuo, 2011）。

本レビューでは、生体イメージング研究の結果に焦点を当てる。スパインの動態を特徴づけるにあたり、研究者は主に2つの側面、すなわちスパイン密度の全体的な変化と、樹状突起に沿ったスパインの形成と消失が起こる特定の位置を考慮してきた。スパイン密度はシナプス後ニューロンへの興奮性シナプスの総数を概算する指標となるが、スパインの位置は、シナプスを介して伝達される電気的および化学的信号が細胞体での統合応答に及ぼす影響に影響を与える（Nevian et al., 2007 ; Spruston, 2008）。異なる行動状況における特定の神経回路の解剖学的および生理学的特徴とスパイン動態がどのように相関するかを理解することは、脳における情報処理および情報貯蔵メカニズムの解明に不可欠である。

開発中のスパインダイナミクス

脊椎の密度は、ニューロンの多様な集団間で大きく異なり、おそらくニューロンの形態と機能の多様性を反映しています（Nimchinsky et al。、2002; Ballesteros-Yanez et al。、2006）。 棘形成と除去の間のバランスは、棘密度の変化を決定します。樹状セグメントに沿った除去を超える棘形成の余剰は、その上の棘密度を増加させ、逆も同様です。 大脳皮質では、樹状突起の枝は時間の経過とともにほぼ安定しています（Trachtenberg et al。、2002; ミズラヒとカッツ、2003; チョウら、2009; MostanyおよびPortera-Cailliau、2011; シューベルトら、2013）、スパインは常に形成され、排除されます。 脊椎の形成と除去の速度は時間とともに変化し、脊椎密度の非単調な変化をもたらします（フィギュア Figure11）。 たとえば、げっ歯類の大脳皮質の層2 / 3錐体ニューロンの先端樹状突起上の棘は、出生後7間の運動性（棘の伸長および短縮）および回転率（棘の総量と損失の合計として定義される）の漸進的な減少を示しますおよび24（P7-24; Lendvai et al。、2000; Cruz-Martin et al。、2010）。 それにもかかわらず、脊椎の密度はこの期間にわたって連続的に増加します（Cruz-Martin et al。、2010）。 正味の背骨獲得のこの初期段階の後、背骨の除去が形成を上回り始め、背骨の密度が全体的に低下します（Holtmaat et al。、2005; Zuo et al。、2005b; Yangら、2009）。 P28とP42の間では、マウスバレル皮質の層17錐体ニューロンの先端樹状突起に沿ってスパインの5％が除去されますが、同時に同じスパインの5％のみが形成されます（Zuo et al。、2005a, b）。 重要なのは、すべてのスパインが同じように除去の影響を受けるわけではないことです。頭の大きいものは細いものよりも安定しています。 脊椎の頭のサイズはシナプスの強さと相関するため、この現象はより強いシナプスがより安定していることを示唆しています（Holtmaat et al。、2005）。 さらに、新しく形成されたスパインは、既存のスパインよりも削除される可能性が高い（Xuら、2009）、思春期前に形成された大部分の安定した棘は、成人の神経回路に組み込まれたままです（Zuo et al。、2005a; Yangら、2009; Yuら、2013）。 最後に、成体動物では脊椎の形成と除去が平衡に達します。 脊椎の密度は、老化の開始までほぼ一定のままです（Zuo et al。、2005a; Mostany et al。、2013).

図1 

動物の生活のさまざまな段階での脊椎の改造。 出生後早期の急速な棘形成に続いて、思春期に徐々に背骨が剪定されます。 成人期には、脊椎の形成と除去が平衡に達し、脊椎のごく一部が ...

感覚の経験に対応した脊椎動力学

大脳皮質は、経験に応じて回路を再編成する驚くべき能力を持っています。そのため、感覚経験（またはその欠如）がスパインのダイナミクスにどのように影響するかは、神経科学者にとって大きな関心事です。急性および慢性の感覚操作は、スパインのダイナミクスに大きな影響を与えることが示されていますが、正確な効果は、操作パラダイムと期間、および動物の発達段階によって異なります。出生後早期には、感覚入力はスパインの安定化と成熟において指導的な役割を果たします。マウスの視覚皮質では、出生時から視覚入力を遮断すると、スパインの運動性の低下とスパイン形態の成熟が阻止されました（Majewska and Sur、2003年、Tropea et al.、2010年）。PirB受容体の遺伝子欠損は、単眼遮断がスパイン運動性に及ぼす影響を模倣しました（Djurisic et al.、2013年）。以前に視覚遮断を受けたマウスでは、光誘発性スパインの成熟は、GABA作動性システムの薬理学的活性化によって部分的に模倣することができ、抑制回路が興奮性シナプスの成熟において重要な役割を果たしていることが示唆された（Tropea et al., 2010）。その後、感覚経験がスパインの刈り込み（スパインの正味の減少と定義される）を促進する。1か月齢のマウスで4日間または14日間すべてのヒゲを片側で刈り取ると、バレル皮質のスパインの除去が劇的に減少したが、スパインの形成はほとんど影響を受けなかった（Zuo et al., 2005b ; Yu et al., 2013）。NMDA受容体の薬理学的遮断はヒゲの刈り取りの効果を模倣し、このような活動依存性のスパイン除去にNMDA受容体経路が関与していることを示した（Zuo et al., 2005b）。

ヒゲを完全に切除すると感覚入力が全体的に除去されるが、ヒゲを1本おきに切除する（「チェス盤状切除」）と、隣接するバレルの活動レベルとパターンの違いが増幅され、新たな感覚体験が生じると考えられる。このようなパラダイムは、皮質ニューロンのサブクラスにおいて、スパインのターンオーバーを促進し、新たに形成されたスパインを選択的に安定化させることが示されている（Trachtenberg et al., 2002 ; Holtmaat et al., 2006 ）。新しいスパインは、単純な頂端房を持つニューロンよりも、複雑な頂端房を持つ第5層錐体ニューロンに優先的に追加された（Holtmaat et al., 2006）。αCaMKII-T286A欠損マウスでは、チェス盤状切除によって、温存バレルと切除バレルの境界における新たな持続性スパインの安定化が促進されなかった（Wilbrecht et al., 2010）。最近、光遺伝学的刺激と生体内イメージングを組み合わせた洗練された研究により、樹状突起スパインの安定性を決定するのは神経活動の大きさではなくパターンであることが示されました（Wyatt et al., 2012）。

チェス盤トリミングと同様に、短時間の単眼遮断（MD）は両眼からの入力の不一致を増加させます。そのため、チェス盤トリミングと同様に、MDはマウス視覚皮質の両眼領域にある第5層錐体ニューロンの頂端樹状突起房に沿ったスパイン形成を増加させることがわかっています。しかし、この効果は第2/3層ニューロンや単眼領域では観察されず（Hofer et al., 2009）、細胞型特異的なシナプスリモデリングを示唆しています。興味深いことに、2回目のMDではスパイン形成がさらに増加し​​ませんでしたが、最初のMD中に形成されたスパインを選択的に拡大し、最初のMD中に形成された新しいスパインには、2回目のMD中に再活性化された機能的なシナプスがあったことを示唆しています（Hofer et al., 2009）。

学習中のスパインダイナミクス

樹状突起スパインの非常に動的な性質は、スパインが学習と記憶の構造的基盤として機能する可能性があるという一般的な考えを想起させる。新たに出現したスパイン（通常は頭部が小さい）が記憶の獲得の基盤となり、安定したスパイン（通常は頭部が大きい）が記憶の貯蔵場所として機能すると示唆されている（Bourne and Harris、2007）。実際、生体イメージング研究では、大脳皮質において、スパインの動態が学習と直接相関することが示されている。マウスの運動皮質では、動物が新しい課題を学習するとすぐにスパインの形成が始まる。この急速なスパイン形成の後、スパインの除去が増加することでスパイン密度はベースラインレベルに戻る（Xu et al.、2009 ; Yu and Zuo、2011）。鳴禽類では、歌の学習前のベースラインのスパイン回転率が高いほど、その後の歌の模倣能力が高いことがわかっている（Roberts et al.、2010）。マウスでは、初期学習中に獲得されるスパインの量は、学習獲得の運動パフォーマンスと密接に相関しており（Xu et al., 2009）、新しいスパインの生存は運動スキルの保持と相関している（Yang et al., 2009）。さらに、異なる運動スキルは運動皮質の異なるシナプスのサブポピュレーションによって符号化されている可能性が高く、訓練済みのマウスで新しい運動タスクを学習すると、成体運動皮質で強力なターンオーバーが継続的に誘発される（Xu et al., 2009）。最近では、グルココルチコイドレベルが運動学習によって誘発されるスパインのダイナミクスに影響を与えることもわかっている。グルココルチコイドのピーク時にマウスを訓練すると、スパイン形成率が高くなるが、訓練後にグルココルチコイドが最低値になることが、訓練中に形成されたスパインの安定化と長期記憶の保持に必要であった（Liston et al., 2013）。病理的学習と考えられてきた依存症（Hyman、2005）は、運動学習と同様に、スパインダイナミクスに同様の時間的変化を引き起こします。コカイン条件付け場所選好パラダイムを用いた最近の画像研究では、最初のコカイン曝露が前頭皮質でのスパイン形成を促進し、新しい持続性スパインの量がコカインと対になったコンテキストへの選好と相関することが示されました（Munoz-Cuevas et al.、2013）。さらに興味深いことに、同じタスク中に異なる皮質領域のスパインダイナミクスが変化する可能性があります。たとえば、聴覚キューと足への電気ショックを対にした恐怖条件付けパラダイムでは、聴覚皮質と前頭皮質で逆の効果が実証されています。聴覚皮質では、スパイン形成の増加は対になった恐怖条件付けと相関し、対になっていない条件付けはスパインの除去の増加と関連していることがわかりました（Moczulska et al.、2013）。前頭連合皮質では、スパインの除去の増加は学習と関連していることがわかった一方、スパインの形成は恐怖の消去と関連しており、再条件付けによって消去中に形成されたスパインが除去された（Lai et al., 2012）。これらの研究を総合すると、学習によって誘発されるスパインの動態の根底にある時間的規則の多様性が明らかになる。学習中にスパインが形成されるか除去されるかは、行動パラダイムだけでなく、学習プロセスに関与する特定の神経回路や細胞の種類にも依存する。

上で述べた例はすべて非宣言的記憶に関するものであり、特定の時間、場所、エピソード的経験（すなわち宣言的記憶）を意識的に想起するものではないことに留意すべきである。宣言的記憶に関連する生体内スパインダイナミクスの探究は、はるかに困難であることが判明している。一方では、宣言的記憶の形成に不可欠な構造である海馬は、皮質​​の下に埋もれており、標準的な二光子顕微鏡では観察できない。他方では、宣言的記憶は大脳新皮質の広範なネットワークに拡散的に保存されていると考えられており、標的を絞ったイメージングが困難である。したがって、深部脳イメージング技術（例えば、マイクロ内視鏡、適応光学）の進歩と、皮質における記憶の割り当てに関するより深い理解が、宣言的記憶の根底にあるスパインダイナミクスの今後の研究の鍵となる。

病気の脊椎動力学

樹状突起スパイン密度の変化は、様々な神経疾患や神経精神疾患で観察されている。それぞれの疾患は、スパインダイナミクスに特有の異常を示し、スパインが適切な認知機能の構造的基盤であるという考えをさらに裏付けている。スパインの異常は、行動障害や認知機能の低下と関連しているという認識が広まりつつある（詳細はFialaら、2002年、Penzesら、2011年を参照）。

脳卒中モデルでは、重度の虚血が急速な樹状突起スパインの喪失につながることが示されており、救済が短時間（20～60分）以内に行われた場合、再灌流後に可逆的である（ Zhang et al., 2005）。脳卒中後、梗塞周囲領域では樹状突起スパインの形成とその後の消失が増加するが、梗塞から離れた皮質領域や対側半球では増加しない（Brown et al., 2009 ; Johnston et al., 2013）。この損傷誘発性の可塑性は脳卒中後1週間でピークに達し、それ以降は樹状突起スパインの形成と消失の速度が着実に低下する。この現象は、生存している梗塞周囲皮質組織が治療介入に最も適している臨界期が存在することを示唆している（Brown et al., 2007 , 2009）。慢性疼痛のマウスモデルでは、坐骨神経の部分的結紮により、スパインの形成と消失が増加する。脳卒中モデルと同様に、スパイン形成率の上昇は消失率の上昇に先行し、その結果、スパイン密度が最初に増加し、その後減少する。このような効果はテトロドトキシンによる遮断によって消失することから、病変後のスパインリモデリングは活動依存的であることが示唆される（Kim and Nabekura, 2011）。

変性疾患の動物モデルでも、スパインダイナミクスの変化が報告されている。例えば、大脳皮質のβアミロイドプラークの近傍では、スパインの喪失が加速される（Tsai et al., 2004 ; Spires et al., 2005）。ハンチントン病の動物モデルでは、スパイン形成速度は増加するが、新たに形成されたスパインは局所回路に組み込まれるまで持続せず、結果としてスパイン密度が純減する（Murmu et al., 2013）。神経変性疾患は通常、スパインの純減と関連しているが、神経発達障害では多様なスパイン表現型がみられる。脆弱X症候群のマウスモデルでは、スパインの数が多く、成体固定組織の検査では未成熟に見える割合が高い（Comery et al., 1997 ; Irwin et al., 2000）。生体内研究では、そのような動物ではさまざまな皮質領域でスパインのターンオーバーが増加していることがさらに示され（Cruz-Martin et al., 2010 ; Pan et al., 2010 ; Padmashri et al., 2013）、ヒゲのトリミングも運動学習もスパインのダイナミクスをさらに変化させることはできなかった（Pan et al., 2010 ; Padmashri et al., 2013）。レット症候群関連遺伝子であるMECP2を過剰発現するマウスでは、スパインの獲得と喪失の両方が増加していることがわかっている。しかし、新しいスパインは野生型マウスよりも除去されやすく、結果としてスパインの純減となる（Jiang et al., 2013）。

脊椎動力学へのグリア貢献

神経系はニューロンとグリア細胞の2種類の細胞から構成されています。グリア細胞の最も興味深い役割は、シナプス機能とダイナミクスへの関与です。最近、いくつかの興味深い研究が、スパインの成熟と可塑性におけるグリアシグナル伝達の役割を探りました。たとえば、アストロサイトのグルタミン酸取り込みの阻害は、思春期の発達中の経験依存的なスパインの除去を促進することが示されています（Yu et al., 2013）。別の種類のグリア細胞であるミクログリアも、樹状突起スパインと密接に接触していることがわかっています。ミクログリアの突起の運動性とスパインとの接触は、感覚経験によって積極的に制御され、スパインの除去に関与しています（Tremblay et al., 2010）。さらに、ミクログリアの枯渇は運動学習誘導性スパイン形成の著しい減少をもたらし、ミクログリアにおける脳由来神経栄養因子（BDNF）の選択的除去はミクログリア枯渇の効果を再現した（Parkhurst et al., 2013）。

脊椎動力学の空間的顕在化

スパインの構造イメージングでは、スパインの出現と消失は樹状突起に沿って均一でもランダムでもなく、空間的に選択的な「ホットスポット」で起こることが示唆されている。マウスの運動皮質では、同じ運動課題を繰り返して訓練すると、新たに形成されるスパインはクラスターを形成する傾向がある。さらに、クラスター内の 2 番目の新しいスパインの追加は、最初の新しいスパインの拡大と関連していることが多い。対照的に、異なる運動課題を連続して実行したり、運動エンリッチメント中に形成されたスパインはクラスターを形成しない ( Fu et al., 2012 )。これらの観察結果を総合すると、2 番目の新しいスパインのクラスター形成には、最初の新しいスパインの繰り返し再活性化が必要であることが示唆される。恐怖条件付けパラダイムでも同様の空間的選択性が観察されている。恐怖条件付け中に除去されたスパインは、恐怖消去中にその近傍 (2 μm 以内) のスパインによって置き換えられることが多い ( Lai et al., 2012 )。興味深いことに、スパインのダイナミクスは抑制性シナプスのダイナミクスにも影響されます。単眼遮蔽は、第2/3層錐体ニューロンのスパインと近傍の抑制性シナプスの協調的なダイナミクスを著しく増加させます（Chen et al., 2012）。これらの知見は、クラスター化されたシナプスは樹状突起全体に分散したシナプスよりも同じ情報の符号化に関与する可能性が高いと仮定するクラスター化可塑性モデルを支持しています（Govindarajan et al., 2006）。

生体内の全細胞パッチクランプ記録と単一スパインカルシウムイメージングを組み合わせた最近の研究では、マウス聴覚皮質の錐体ニューロンの樹状突起に沿って、異なるピーク周波数に同調したスパインが散在していることが示されています（ Chen et al., 2011）。この発見は興味深い疑問を提起します。クラスター化した新しいスパインは、類似した特性（活動パターン、同調特性など）を持つ入力に対応するのでしょうか、それとも異なる特性を持つ入力に対応するのでしょうか？この疑問に答えるためには、樹状突起の広範囲にわたってスパインをサンプリングし、スパインリモデリングの「ホットスポット」を特定し、スパインの構造イメージングとリアルタイム機能イメージングを組み合わせる必要があります。このような実験は、活動依存的なスパインリモデリングの細胞メカニズムを解明するのに役立つだけでなく、ニューロンにおける情報表現と情報貯蔵の手がかりも提供するでしょう。

今後の方向性

本稿では、生体脳における樹状突起スパインの動態に関する最近の研究を概説した。これらの研究は、スパインの動態が時間的・空間的にどのように変化するかについての理解を大きく前進させたものの、様々な面で多くの疑問が残されている。例えば、安定したスパインと新たに形成されたスパイン、そして除去されるべきスパインを区別する分子マーカーは存在するのだろうか？樹状突起がシナプス伝達の代謝要求を満たすために、スパインの総数は恒常性維持機構によって維持されているのだろうか？新たなスパインの集積は、同じ軸索との既存の接続の強度の変化（同じネットワークトポロジーを維持しながら）を反映しているのだろうか、それとも、近くにこれまで接続されていなかった軸索との追加的な接続の確立を示しているのだろうか？上記で議論したすべての研究はシナプス後側に焦点を当てているが、これは全体像の半分に過ぎないことに留意すべきである。スパインの分布と動態を決定するもう1つの主要な要因はシナプス前側にある。すなわち、シナプス前軸索の同一性と形状、そして軸索終末の存在である。このようなシナプス前情報を知ることは、樹状突起スパインの動態観察から生じる多くの疑問を解決する上で極めて重要です。しかし、画像化された樹状突起スパインのシナプス前パートナーを特定することは、依然として技術的な課題となっています。なぜなら、シナプス前軸索は多様な起源を持ち、通常は他の多くの軸索突起と混在しているからです。さらに、軸索終末とスパインの接触部位で起こる構造リモデリングの順序、そしてその順序がシナプスの形成と消失にどのように関連しているかについても、まだ多くのことが解明されていません。行動操作の文脈で軸索終末とそのパートナーであるスパインを同時に画像化することで、この疑問に取り組むための豊富な情報が得られるでしょう。電子顕微鏡（Knott et al., 2009）やアレイ断層撮影（Micheva and Smith, 2007 ; Micheva et al., 2010）などの遡及的超微細構造検査は、シナプスの存在を検証し、画像化された構造の分子フィンガープリントを明らかにするために、生体イメージングを補完する可能性がある。

神経接続の時系列と空間的に選択的な再配置、およびこれらの変化が経験の結果として行動の変化にどのように集合的に寄与するかは、神経科学の基本的な質問の1つです。 イメージング技術の進歩は、電気生理学、分子遺伝学、光遺伝学の発展とともに、顕微鏡レベルでの神経回路の青写真や、脳内の情報のエンコード、統合、保存のメカニズムを明らかにするのに役立ちます。

著者の貢献

Chia-Chien Chenがフィギュアを作りました。 チア・チェン・チェン、ジュ・ルー、イー・ズオが原稿を書きました。

利益相反に関する声明

著者らは、潜在的な利益相反として解釈される可能性がある商業的または金銭的関係がない状態で研究が行われたと宣言しています。

謝辞

この作業は、国立精神衛生研究所からYi Zuoへの助成金（R01MH094449）によってサポートされています。

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