生体脳における樹状突起棘の時空間的動態（2014）

チェン・チェン・チェン,1 朱呂,2 および イ・ズオ1,*
  • 1カリフォルニア大学サンタクルーズ校、カリフォルニア州サンタクルーズの分子細胞発生生物学科
  • 2米国カリフォルニア州スタンフォードのスタンフォード大学生物科学部およびジェームズH.クラークセンター

ミニレビュー記事

前面。 Neuroanat。、09 5月2014 | 土井：10.3389 / fnana.2014.00028

抽象

樹状突起スパインは、哺乳類の脳のほとんどの興奮性シナプスの遍在性シナプス後部であり、したがって機能的シナプスの構造的指標として機能する可能性があります。 最近の研究は、記憶の神経コーディングが脊椎の形成と除去の急速な変化に関連している可能性があることを示唆しています。 技術の進歩により、研究者は脊椎のダイナミクスを研究できるようになりました インビボの 開発中だけでなく、さまざまな生理学的および病理学的条件下で。 私たちは、脊椎のダイナミクスの時空間パターンをよりよく理解することで、経験に依存した回路修正と生きた脳の情報処理の原理を解明するのに役立つと信じています。

キーワード： 樹状突起棘、 インビボの、二光子イメージング、経験依存の可塑性、神経回路、大脳皮質

はじめに

樹状突起棘は、1世紀以上前にサンティアゴラモンとカハールが最初に記述して以来、神経科学者の世代を魅了してきました（ラモン・イ・カハル、1888）。 これらの繊細な突起は樹状突起の軸から出ており、Cajalによって鮮やかに説明されている「剛毛のとげまたは短い棘」に似ています。 それらは、哺乳類の脳における興奮性グルタミン酸作動性シナプスの大部分（> 90％）のシナプス後部位であり、シナプス後シグナル伝達と可塑性に不可欠な分子成分を含んでいます。 したがって、棘とその構造ダイナミクスは、シナプスの接続性とその変更の指標として役立つ可能性があります（シーガル、2005; 多田と盛、2006; Harms and Dunaevsky、2007).

樹状突起スパインに関する初期のほとんどの研究では、光学顕微鏡または電子顕微鏡で固定神経組織を調べました（ルンド他、1977; ウーリー他、1990; ハリスとケーター、1994; Hering and Sheng、2001; リップマンとドゥナエフスキー、2005）。 これらは脊椎の形態と分布に関する基本的な情報を提供しましたが、これらの固定組織検査は脊椎の静的な「スナップショット」のみをキャプチャしました。 蛍光標識技術と多光子顕微鏡法の導入は、この分野に革命をもたらしました。 2002では、2つの研究所からの先駆的な仕事（Grutzendler et al。、2002; Trachtenberg et al。、2002）長期間（つまり、数週間）にわたって、生きている脳内の同じ脊椎を追跡する可能性を実証しました。 原則として、脊椎のダイナミクスはシナプスのダイナミクスを表しています。 安定したスパインは主にシナプスの接触を表しますが、一時的なスパインのごく一部が短命のシナプスの接触を表し、残りのシナプス形成の失敗を表します（Trachtenberg et al。、2002; Knottら、2006; Cane et al。、2014）。 このようなタイムラプスイメージングの研究から、脊椎の動的な画像が出現しました。脊椎は、動物の寿命全体にわたって形成、拡大、縮小、および収縮します。 さらに、その形態とダイナミクスは、ニューロンのタイプ間、発達段階全体、および感覚刺激と剥奪、環境の強化、さまざまな学習パラダイムなどの経験に応じて異なります（HoltmaatおよびSvoboda、2009; Fu and Zuo、2011).

このレビューでは、 インビボの イメージング研究。 脊椎のダイナミクスを特徴付ける際に、研究者は主に2つの側面を検討しました。脊椎密度の全体的な変化と、脊椎の形成と除去が発生する樹状突起に沿った特定の位置です。 脊椎の密度は、シナプス後ニューロンへの興奮性シナプスの総数の概算を提供しますが、脊椎の位置は、体細胞での統合された応答へのシナプス伝達された電気および化学信号の寄与に影響を与えます（ネビアンら、2007; Spruston、2008）。 脊椎のダイナミクスが、さまざまな行動コンテキストにおける特定の神経回路の解剖学的および生理学的特徴とどのように相関するかを理解することは、脳の情報処理および記憶機構の解明に不可欠です。

開発中のスパインダイナミクス

脊椎の密度は、ニューロンの多様な集団間で大きく異なり、おそらくニューロンの形態と機能の多様性を反映しています（Nimchinsky et al。、2002; Ballesteros-Yanez et al。、2006）。 棘形成と除去の間のバランスは、棘密度の変化を決定します。樹状セグメントに沿った除去を超える棘形成の余剰は、その上の棘密度を増加させ、逆も同様です。 大脳皮質では、樹状突起の枝は時間の経過とともにほぼ安定しています（Trachtenberg et al。、2002; ミズラヒとカッツ、2003; チョウら、2009; MostanyおよびPortera-Cailliau、2011; シューベルトら、2013）、スパインは常に形成され、排除されます。 脊椎の形成と除去の速度は時間とともに変化し、脊椎密度の非単調な変化をもたらします（フィギュア Figure11）。 たとえば、げっ歯類の大脳皮質の層2 / 3錐体ニューロンの先端樹状突起上の棘は、出生後7間の運動性（棘の伸長および短縮）および回転率（棘の総量と損失の合計として定義される）の漸進的な減少を示しますおよび24（P7-24; Lendvai et al。、2000; Cruz-Martin et al。、2010）。 それにもかかわらず、脊椎の密度はこの期間にわたって連続的に増加します（Cruz-Martin et al。、2010）。 正味の背骨獲得のこの初期段階の後、背骨の除去が形成を上回り始め、背骨の密度が全体的に低下します（Holtmaat et al。、2005; Zuo et al。、2005b; Yangら、2009）。 P28とP42の間では、マウスバレル皮質の層17錐体ニューロンの先端樹状突起に沿ってスパインの5％が除去されますが、同時に同じスパインの5％のみが形成されます（Zuo et al。、2005a, b）。 重要なのは、すべてのスパインが同じように除去の影響を受けるわけではないことです。頭の大きいものは細いものよりも安定しています。 脊椎の頭のサイズはシナプスの強さと相関するため、この現象はより強いシナプスがより安定していることを示唆しています（Holtmaat et al。、2005）。 さらに、新しく形成されたスパインは、既存のスパインよりも削除される可能性が高い（Xuら、2009）、思春期前に形成された大部分の安定した棘は、成人の神経回路に組み込まれたままです（Zuo et al。、2005a; Yangら、2009; Yuら、2013）。 最後に、成体動物では脊椎の形成と除去が平衡に達します。 脊椎の密度は、老化の開始までほぼ一定のままです（Zuo et al。、2005a; Mostany et al。、2013).

図1 

動物の生活のさまざまな段階での脊椎の改造。 出生後早期の急速な棘形成に続いて、思春期に徐々に背骨が剪定されます。 成人期には、脊椎の形成と除去が平衡に達し、脊椎のごく一部が ...

感覚の経験に対応した脊椎動力学

大脳皮質には、経験に応じて回路を再編成する驚くべき能力があります。 したがって、感覚の経験（またはその欠如）が脊椎のダイナミクスにどのように影響するかは、神経科学者にとって大きな関心事です。 急性および慢性の両方の感覚操作は、脊椎のダイナミクスに大きな影響を与えることが示されていますが、正確な効果は、操作のパラダイムと持続時間、および動物の発達段階に依存します。 出生後初期には、感覚入力が脊椎の安定化と成熟に有益な役割を果たします。 マウスの視覚皮質では、出生時の視覚入力を奪うことで、脊椎の運動性の低下と脊椎の形態の成熟が妨げられました（Majewska and Sur、2003; トロペア他、2010）。 PirB受容体の遺伝的欠失は、背骨の運動性に対する単眼欠乏の影響を模倣した（Djurisic et al。、2013）。 以前に視覚の剥奪を受けたマウスでは、GABA系の薬理学的活性化によって光誘起脊椎の成熟が部分的に模倣される可能性があり、興奮性シナプスの成熟における抑制回路の重要な役割を示唆しています（トロペア他、2010）。 後に、感覚的経験が背骨の剪定を促進します（背骨の正味の損失として定義されます）。 1または4日間の14月齢マウスのすべてのウィスカーの片側トリミングは、バレル皮質での脊椎除去を劇的に削減しましたが、脊椎形成はほとんど影響を受けませんでした（Zuo et al。、2005b; Yuら、2013）。 NMDA受容体の薬理学的遮断は、ウィスカトリミングの効果を模倣しており、NMDA受容体経路がこのような活動依存性の脊椎除去に関与していることを示しています（Zuo et al。、2005b).

完全なひげのトリミングは、感覚入力をグローバルに除去しますが、他のすべてのひげのトリミング（「チェスボードトリミング」）は、おそらくアクティビティレベルと隣接する樽のパターンの違いを増幅し、それによって新しい感覚体験をもたらします。 そのようなパラダイムは、背骨の回転を促進し、皮質ニューロンのサブクラスで新しく形成された背骨を選択的に安定化することが示されています（Trachtenberg et al。、2002; Holtmaat et al。、2006）。 新しい棘は、単純な房を持つものではなく、複雑な先端房を持つ層5錐体ニューロンに優先的に追加されました（Holtmaat et al。、2006）。 αCaMKII-T286A欠損マウスでは、チェスボードトリミングは、スペアバレルと奪われたバレルの境界にある新しい永続的なスパインの安定性を高めることができませんでした（Wilbrecht et al。、2010）。 最近、光遺伝学的刺激と インビボの イメージングは​​、樹状突起棘の安定性を決定するのは、大きさではなく神経活動のパターンであることを示した（ワイアット他、2012).

チェスボードのトリミングと同様に、短時間の単眼剥奪（MD）は、2つの目からの入力間の不均衡を増大させます。 したがって、チェス盤のトリミングと同様に、MDは、マウス視覚野の両眼帯の層5錐体ニューロンの先端樹状突起房に沿って脊椎形成を増加させることがわかっています。 ただし、この効果は層2 / 3ニューロンまたは単眼ゾーン（Hofer et al。、2009）、ここでも細胞型固有のシナプスのリモデリングを示しています。 興味深いことに、2番目のMDはスパイン形成をさらに増加させることはできませんでしたが、最初のMDの間に形成されたスパインを選択的に拡大し、最初のMDの間に形成された新しいスパインは2番目のMDの間に再活性化された機能的シナプスを持っていることを示唆しています（Hofer et al。、2009).

学習中のスパインダイナミクス

樹状突起スパインの非常に動的な性質は、スパインが学習と記憶の構造的基質として役立つかもしれないという一般的な考えを引き出します。 新しく出現したスパイン（通常は小さな頭を持つ）がメモリ獲得の根底にあり、安定したスパイン（通常は大きな頭を持つ）がメモリストレージサイトとして機能することが示唆されています（ボーンとハリス、2007） 確かに、 インビボの 画像研究により、大脳皮質では、脊椎のダイナミクスが学習と直接相関していることが示されています。 マウスの運動皮質では、動物が新しい課題を学ぶとすぐに脊椎の形成が始まります。 この急速な脊髄形成に続いて、脊椎の排泄が増加することにより、脊椎の密度がベースラインレベルに戻ります（Xuら、2009; ゆうとずお、2011）。 歌の鳥では、歌の学習前のベースラインの脊椎回転率が高いことが、その後の歌の模倣の能力と相関していることがわかりました（Robertsら、2010）。 マウスでは、最初の学習中に獲得した棘の量は、学習獲得の運動能力と密接に相関しています（Xuら、2009）; 新しい棘の生存は運動能力の保持と相関します（Yangら、2009）。 さらに、訓練されたマウスで新しい運動課題を学習し続けると、運動皮質のシナプスの異なる亜集団によって異なる運動能力がコード化される可能性が高くなりますXuら、2009）。 最近、糖質コルチコイドのレベルが運動学習によって誘発される脊椎のダイナミクスに影響を与えることも発見されました。 糖質コルチコイドのピークでマウスを訓練すると、脊椎形成率が高くなりますが、訓練中に形成された棘の安定化と長期記憶保持には、訓練後の糖質コルチコイド溝が必要でした（Listonら、2013）。 病的学習と見なされている中毒（ハイマン、2005）、運動学習と同様に、脊椎ダイナミクスの同様の時間的変化を誘発します。 コカイン条件付け場所嗜好パラダイムを使用して、最近の画像研究では、最初のコカイン曝露が前頭皮質の脊椎形成を促進し、新しい持続性の棘の量がコカインペアのコンテキストの嗜好と相関することを示しました（Munoz-Cuevas et al。、2013）。 さらに興味深いことに、異なる皮質領域の脊椎ダイナミクスは、同じタスク中に異なる場合があります。 たとえば、聴覚手がかりと足のショックを組み合わせる恐怖条件付けパラダイムは、聴覚および前頭皮質で逆の効果を示しています。 聴覚皮質では、スパイン形成の増加がペアリングされた恐怖条件付けと相関しており、ペアリングされていない条件付けはスパインの除去の増加と関連していることがわかりました（モチュルスカ他、2013）。 前頭連合野では、棘の除去の増加が学習に関連しているのに対し、棘の形成は恐怖の絶滅に関連しており、再調整は絶滅中に形成された棘を除去した（Lai et al。、2012）。 まとめると、これらの研究は、学習に起因する脊椎のダイナミクスの根底にある時間的ルールの多様性を明らかにしています。 学習中に棘が形成されるか除去されるかは、行動のパラダイムと、学習プロセスに関与する特定の神経回路および細胞タイプに依存します。

上記のすべての例は、特定の時間、場所、およびエピソードの経験（つまり、宣言的記憶）の意識的な想起を伴わない非宣言的記憶を参照していることに注意してください。 探検 インビボの 宣言的記憶に関連する脊椎のダイナミクスは、はるかに難しいことが証明されています。 一方では、宣言的記憶の形成に重要な構造である海馬は、皮質​​の下に、そして標準的な二光子顕微鏡の届かないところに埋もれています。 一方、宣言型メモリは大規模な新皮質ネットワークに拡散的に格納されると考えられており、ターゲットを絞ったイメージングが困難になっています。 したがって、脳の深部イメージング技術（例えば、内視鏡検査、適応光学）の進歩と皮質のメモリ割り当てのより良い理解は、宣言的メモリの基礎となる脊椎ダイナミクスの今後の調査の鍵を握っています。

病気の脊椎動力学

樹状突起脊椎密度の変化は、さまざまな神経疾患および神経精神疾患で観察されています。 各障害には、脊椎のダイナミクスに特有の特徴的な異常があり、これは脊椎が適切な認知機能の構造的基盤であるという考えをさらに裏付けています。 脊椎の異常は、行動障害と認知機能の低下に関連しているというコンセンサスが高まっています（詳細については、 Fialaら、2002; Penzesら、2011).

脳卒中モデルでは、重度の虚血が急速な脊椎の喪失につながることが示されており、これは、短時間（20〜60 min; Zhangら、2005）。 脳卒中後、梗塞周囲領域で脊椎形成およびその後の排泄が増加するが、梗塞から離れた皮質領域または対側半球では増加しない（Brownら、2009; ジョンストン他、2013）。 この傷害による可塑性は、脳卒中後の1週でピークに達します。 それ以来、脊椎の形成と除去の速度は着実に低下しています。 この現象は、生存している梗塞周囲の皮質組織が治療的介入を最も受け入れられる重要な期間の存在を示唆しています（Brownら、2007, 2009）。 慢性疼痛のマウスモデルでは、部分的な坐骨神経結紮により脊椎の形成と排泄が増加します。 脳卒中モデルと同様に、脊椎形成率の上昇は除去の上昇に先行し、脊椎密度の初期増加とそれに続く減少をもたらします。 このような効果は、テトロドトキシンの遮断によって無効になる可能性があり、病変後の脊椎のリモデリングが活動依存的であることを示しています（キムと鍋倉、2011).

脊椎のダイナミクスの変化は、変性疾患の動物モデルでも報告されています。 たとえば、大脳皮質のβ-アミロイド斑の近くで脊椎の損失が加速されます（Tsaiら、2004; スパイアーズら、2005）。 ハンチントン病の動物モデルでは、脊椎形成率は増加しますが、新しく形成された脊椎は、局所回路に組み込まれるまで持続せず、その結果、脊椎密度の正味の減少（Murmuら、2013）。 神経変性疾患は通常、正味の脊椎損失に関連していますが、神経発達障害は多様な脊椎の表現型を示します。 Fragile X症候群のマウスモデルでは、棘がより多く、成体の固定組織を検査すると棘の割合が高いように見えます（Comery et al。、1997; アーウィン他、2000). 生体内 研究はさらに、そのような動物の脊椎の代謝回転がさまざまな皮質領域で増加することを示した（Cruz-Martin et al。、2010; パン他、2010; Padmashri et al。、2013）、およびウィスカトリミングも運動学習も、スパインダイナミクスをさらに変更することはできません（パン他、2010; Padmashri et al。、2013）。 レット症候群関連遺伝子であるMEPC2を過剰発現しているマウスでは、脊椎の増加と減少の両方が上昇することがわかっています。 ただし、新しいスパインは野生型マウスよりも排除に対して脆弱であり、結果としてスパインの純損失（江他、2013).

脊椎動力学へのグリア貢献

神経系は、ニューロンとグリアの2つのクラスの細胞で構成されています。 グリア細胞の最も興味深い役割は、シナプス機能とダイナミクスへの関与です。 最近、いくつかの刺激的な研究が、脊椎の成熟と可塑性におけるグリアのシグナル伝達の役割を調査しました。 たとえば、星状細胞のグルタミン酸の取り込みの遮断は、青年期の発達中に経験依存的な脊椎の除去を加速することが示されています（Yuら、2013）。 別の種類のグリア細胞であるミクログリアも、樹状突起棘と密接に接触していることがわかっています。 ミクログリアのプロセスと脊椎の接触の運動性は、感覚の経験によって積極的に調節されており、脊椎の除去に関与しています（Tremblay et al。、2010）。 さらに、ミクログリアの枯渇は、運動学習による脊椎形成の有意な減少をもたらし、ミクログリアにおける脳由来神経栄養因子（BDNF）の選択的除去は、ミクログリア枯渇の影響を再現しました（Parkhurst et al。、2013).

脊椎動力学の空間的顕在化

棘の構造的イメージングは​​、棘の出現と消失が樹状突起に沿って均一でもランダムでもなく、空間的に選択的な「ホットスポット」で起こることを示唆しています。マウス運動皮質では、同じ運動課題で繰り返し訓練中に形成される新しい棘クラスター化する傾向があります。 さらに、クラスターに2番目の新しい脊椎を追加すると、多くの場合、最初の新しい脊椎が大きくなります。 対照的に、異なる運動タスクのタンデム実行中または運動強化中に形成された棘はクラスター化されません（Fuら、2012）。 総合すると、これらの観察結果は、2番目の新しい脊椎のクラスター化された出現には、最初の新しい脊椎の繰り返しの再活性化が必要であることを示唆しています。 恐怖条件付けパラダイムでは、脊椎のダイナミクスの同様の空間選択性が観察されています：恐怖条件付け中に除去された脊椎は、通常、恐怖の絶滅中にその近傍（2μm以内）の脊椎に置き換えられます（Lai et al。、2012）。 興味深いことに、脊椎のダイナミクスは抑制性シナプスのダイナミクスにも影響されます。 単眼の剥奪は、層2 / 3錐体ニューロンの近くの棘と抑制性シナプスの協調ダイナミクスを大幅に増加させます（Chenら、2012）。 これらの発見は、クラスター化されたシナプスが樹状突起全体に分散したシナプスよりもクラスター化されたシナプスが同じ情報のエンコードに関与する可能性が高いと仮定するクラスター化された可塑性モデルをサポートしています（ゴビンダラジャンら、2006).

結合 インビボの 全細胞パッチ記録と単一脊椎カルシウムイメージング、最近の研究では、異なるピーク周波数に調整された棘がマウス聴覚皮質の錐体ニューロンの樹状突起に沿って散在していることが示されています（Chenら、2011）。 この発見は興味深い疑問を提起します：クラスター化された新しいスパインは、類似または異なる特性（たとえば、アクティビティパターン、チューニングプロパティ）を持つ入力に対応していますか？ この問題に対処するには、樹状突起の広い領域で棘をサンプリングし、棘リモデリングの「ホットスポット」を特定し、棘の構造イメージングをリアルタイムの機能イメージングと組み合わせる必要があります。 このような実験は、活動依存性の脊椎リモデリングの細胞メカニズムの解明に役立つだけでなく、情報の表現とニューロンへの保存の手がかりを提供します。

今後の方向性

この記事では、生きている脳内の樹状突起スパインのダイナミクスに関する最近の調査をレビューしました。 これらの研究は、脊椎のダイナミクスが時間的および空間的にどのように変化するかについての理解を大きく前進させましたが、多くの疑問がさまざまな面に残っています。 たとえば、安定した棘と新しく形成された棘および除去される棘を区別する分子マーカーはありますか？ 樹状突起がシナプス伝達の代謝要求を維持できるように、スパインの総数は恒常性メカニズムによって維持されていますか？ 新しいスパインのクラスタリングは、同じネットワークトポロジを維持しながら、同じ軸索を持つ既存の接続の強度の変化を反映しますか、それとも以前に接続されていない軸索との追加の接続の確立を示しますか？ 上記のすべての研究がシナプス後面に焦点を当てていることは注目に値しますが、これは物語の半分にすぎません。 脊椎の分布とダイナミクスのもう1つの主要な決定要因は、シナプス前側にあります。シナプス前軸索のアイデンティティとジオメトリ、および軸索突起の可用性。 このようなシナプス前情報を知ることは、脊椎のダイナミクスの観察から生じる多くの疑問を解決する上で重要です。 しかし、シナプス前軸索は多くの発生源から発生する可能性があり、通常は他の多くの軸索プロセスと混ざり合うため、画像化された樹状突起脊椎のシナプス前パートナーの特定は技術的な課題のままです。 さらに、軸索ブートンと脊椎の接触部位で発生する構造的リモデリングのシーケンス、およびそのようなシーケンスがシナプスの形成と除去にどのように関連するかについて、多くのことを学ぶ必要があります。 行動の操作のコンテキストで軸索ボタンとそのパートナーの脊椎の同時イメージングは​​、この質問に対処するための豊富な情報を提供します。 電子顕微鏡検査などの遡及的な超微細構造検査（Knottら、2009）およびアレイトモグラフィー（Micheva and Smith、2007; Micheva et al。、2010）も補完することがあります インビボの シナプスの存在を検証し、イメージングされた構造の分子フィンガープリントを明らかにするイメージング。

神経接続の時系列と空間的に選択的な再配置、およびこれらの変化が経験の結果として行動の変化にどのように集合的に寄与するかは、神経科学の基本的な質問の1つです。 イメージング技術の進歩は、電気生理学、分子遺伝学、光遺伝学の発展とともに、顕微鏡レベルでの神経回路の青写真や、脳内の情報のエンコード、統合、保存のメカニズムを明らかにするのに役立ちます。

著者の貢献

Chia-Chien Chenがフィギュアを作りました。 チア・チェン・チェン、ジュ・ルー、イー・ズオが原稿を書きました。

利益相反に関する声明

著者らは、潜在的な利益相反として解釈される可能性がある商業的または金銭的関係がない状態で研究が行われたと宣言しています。

謝辞

この作業は、国立精神衛生研究所からYi Zuoへの助成金（R01MH094449）によってサポートされています。

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