小児脳発達の構造的MRI：何を学び、どこへ向かっているのか （2010）

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抽象

磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、電離放射線を使用することなく、発達中の脳の解剖学および生理学への前例のないアクセスを可能にする。 過去20年にわたり、健康な若者や神経精神病の人々からの何千という脳MRIスキャンが取得され、診断、性別、遺伝学、そして/またはIQのような心理的変数に関して分析されてきました。 長年にわたる平均化された様々な脳構成要素のサイズの違いを比較した最初の報告は、経時的な発達の軌跡と孤立した構造とは対照的に神経回路の評価を調べる縦断的研究を生み出した。 ＭＲＩはまだ小児神経精神障害の評価のための日常的な診断有用性ではないが、病理学的メカニズムを解明しそして介入のための標的を示唆し得る典型的な対非定型の発達のパターンが出現した。 このレビューで我々は健康と病気における神経発達の理解への構造的MRIの一般的な貢献を要約する。

典型的な小児発達における脳の解剖学のMRI

人間の脳は特に成熟が長く、異なる組織タイプ、脳構造、神経回路はそれぞれ異なる発達経路をたどり、生涯を通じて動的な変化を遂げます。典型的な発達をしている子供や青年の縦断的MRIスキャンでは、白質（WM）体積の増加と、灰白質（GM）体積の逆U字型の軌跡が示され、ピークサイズは領域によって異なる時期に現れます。図1は、3歳から27歳までの387人の被験者から得られた829のスキャンを含む縦断的研究から得られた、年齢とサイズの軌跡を示しています（図1および補足実験手順を参照）。

図1 

脳形態計測の発達軌跡：6〜20歳の年齢

総脳体積

上記の児童精神医学部門のコホートでは、全脳容積は逆U字型の軌跡をたどり、女子では10.5歳、男子では14.5歳でピークに達します（Lenroot et al., 2007）。男女ともに、脳は6歳までにすでにピークサイズの95%に達しています（図1A）。これらの年齢全体を通して、男性のグループ平均脳サイズは女性よりも約10%大きくなっています。この10%の差は、成人の神経画像研究や死後研究の膨大な文献と一致していますが、男性の体格が大きいことと関連していると説明されることがよくあります。しかし、私たちの小児被験者では、思春期以降まで男子の体格は女子よりも大きくありません。脳サイズが体格と密接に関連していないというさらなる証拠は、脳と体格の成熟軌跡が根本的に分離していることであり、体格は約17歳まで増加します。

脳の大きさの違いは、何らかの機能上の長所または短所を必ずしももたらすと解釈されるべきではありません。 男女の違いの場合、全体的な構造的尺度は、ニューロンの結合性および受容体密度などの機能的に関連する要因における性的二形性の違いを反映していない可能性があります。

ソウェルらは、5歳から11歳までの45人の子供を対象に、2年間隔で2回スキャンを行い、脳容積の変化を測定した（Sowell et al., 2004）。脳表面上の点と脳の中心との距離を測定するという全く異なる方法を用いて、彼らはこの年齢層において、特に前頭葉と後頭葉で脳のサイズが増加していることを発見した。

小脳

Cavinessらは、7～11歳の男子15人と女子15人を対象とした横断的サンプルにおいて、この年齢層では女子の小脳の体積は成人と同じであったが男子はそうではなく、発達が遅く性差があることを示唆していることを発見した（Cavinessら、1996）。小脳の機能は従来、運動制御に関連していると説明されてきたが、現在では、小脳は情動処理や思春期を通じて成熟する他の高次認知機能にも関与していることが一般的に認められている（RivaとGiorgi、2000；Schmahmann、2004）。

児童精神医学部門のコホートでは、小脳全体のサイズの発達曲線は、大脳のそれと似ており、逆U字型の発達軌跡をたどり、ピークサイズは女児で11.3、男児で15.6で発生した。逆U字型の発達軌跡をたどった進化的に新しい小脳半球葉とは対照的に、小脳虫部のサイズはこの年齢範囲で変化しなかった（Tiemeier et al., 2010）。

白質

「白質」の白色は、オリゴデンドロサイトが軸索を包み込み、神経信号の速度を劇的に増加させる脂肪質の白い鞘であるミエリンによって生み出されます。白質の体積は一般的に小児期から青年期にかけて増加し（Lenroot et al., 2007）、これが異質な神経回路の接続性と統合性の向上の根底にあると考えられます。最近になってようやく認識された重要な特徴は、ミエリンは単に伝達速度を最大化するだけでなく、脳内で機能的なネットワークを形成する神経発火パターンのタイミングと同期性を調節するということです（Fields and Stevens-Graham, 2002）。これと一致して、白質密度の測定を用いて局所的な白質成長をマッピングした研究では、小児期から青年期にかけて局所的に急速な増加が見られました。皮質脊髄路は両側で同様の増加を示したが、前頭葉と側頭葉を結ぶ路は左側の言語関連領域でより大きな増加を示した（Paus et al., 1999）。

灰白質

白質は小児期と青年期に増加するのに対し、灰白質の体積の軌跡は逆U字型の発達軌跡をたどります。白質と灰白質の発達曲線が異なることは、神経回路の仲間であり、生涯にわたる相互関係で結びついているニューロン、グリア細胞、ミエリン間の密接なつながりを覆い隠しています。約2年間隔で4回スキャンされた13人の被験者のスキャンから得られた、4歳から20歳までのボクセルレベルでの皮質灰白質の変化を図2に示します（アニメーションはhttp://www.nimh.nih.gov/videos/press/prbrainmaturing.mpegでご覧いただけます）（Gogtay et al., 2004b）。灰白質密度のピーク年齢は、一次感覚運動野で最も早く、背外側前頭前野、下頭頂葉、上側頭回などの高次連合野で最も遅くなります。未解決の問題は、灰白質/白質境界に沿ったシナプス刈り込みと髄鞘形成のどちらが皮質灰白質減少の引き金となっているかということです（Sowell et al., 2001）。皮質下灰白質構造である尾状核の体積も逆U字型の発達軌跡をたどり、広範な接続を共有する前頭葉と同様のピークを示します（Lenroot et al., 2007）。

図2 

皮質厚さの地域成熟：年齢4〜21年

発達の軌跡：旅と目的地

神経画像研究の文献で確立された重要な原則は、年齢とサイズの軌跡の形状が、絶対的なサイズよりも機能的特性とより密接に関連している可能性があるということです。たとえば、307人の定型発達被験者から得られた692のスキャンを含む縦断研究では、年齢と皮質厚の発達曲線は、20歳時の皮質厚の差よりもIQをよりよく予測しました（Shaw et al., 2006a）。年齢とサイズの軌跡は、女性では葉状灰白質体積のピークが1～3年早く発生する性的二形性についても、静的な測定値よりも識別力があります（Lenroot et al., 2007）。軌跡は、精神病理学の研究においても識別表現型としてますます使用されるようになっています（Giedd et al., 2008）。

多くの精神障害（子供と大人の両方）は、脳の発達における微妙な異常を反映すると長い間仮定されてきました。 解剖学的脳発達研究は、正常および異常な発達パターンならびに病気に対する可塑的反応についての我々の理解を復活させ、そして拡大させた。 あらゆる障害を詳細に議論することはこのレビューの範囲を超えていますが、注意欠陥多動性障害（ADHD）、非常に早期の（小児期）発症統合失調症（COS）、および自閉症に関する一連の研究の概要重要な原則

注意欠陥/多動性障害

ADHDは小児期に最もよく見られる神経発達障害であり、学齢期の子供の5～10％、成人の4.4％が罹患している（Kessler et al., 2005）。生物学的診断検査がないこと、顕著な症状（不注意、落ち着きのなさ、衝動性）が一般人口で頻繁に見られること、小児期の症例の約半数が長期的に良好な結果を示すこと、刺激薬治療の過剰使用の可能性などから、この障害については依然として議論が続いている。

ADHDの横断的解剖学的画像研究では、前頭葉（Castellanos et al., 2002）、頭頂葉（Sowell et al., 2003）、基底核（Castellanos and Giedd, 1994）、脳梁（Giedd et al., 1994）、および小脳（Berquin et al., 1998）の関与が一貫して示されている。脳生理学の画像研究もまた、小脳からの強力な調節的影響を伴う右前頭葉-基底核回路の関与を支持している（レビューについてはGiedd et al., 2001を参照）。

ADHD では臨床結果が多岐にわたるため、縦断的研究が特に注目されています。このような研究では、皮質厚の軌跡の発達遅延が前頭葉で最も顕著であることが示されています ( Shaw et al., 2007a ) (図 3 を参照)。一次感覚野が多感覚性で高次の連合野よりも先に皮質厚のピークに達するという一般的なパターンは、ADHD の有無にかかわらず見られました。しかし、皮質ポイントの 50% がピーク厚に達する年齢の中央値は、ADHD では 10.5 歳、対照群では 7.5 歳でした。年齢差が最も大きかったのは中前頭前野で、ADHD では 10.9 歳、対照群では 5.9 歳でピーク厚に達しました。

図3 

ADHDにおける皮質厚の発達遅延

私たちのADHD研究のテーマは、臨床的改善はしばしば発達軌跡が典型的な発達へと収束することによって反映され、ADHDの持続は典型的な発達からの漸進的な乖離を伴うということです。私たちはこれを大脳皮質で実証しました。右頭頂皮質の正常化は臨床的改善を伴いました（Shaw et al., 2006b）。また、小脳でも実証しました。下後葉の漸進的な体積減少はADHDの持続を反映しています（Mackie et al., 2007）。同様の原理は海馬にも当てはまるかもしれません。寛解したADHDの子供は典型的な発達と似た軌跡を示しますが、ADHDが持続すると海馬の体積が漸進的に減少します（Shaw et al., 2007b）。これらの非常に重要な発見は独立して起こるため、ADHDを単に「前頭葉の発達遅延」と捉えることはできません。また、現時点では、これらの対策を単独で、あるいは組み合わせても、診断や臨床転帰のいずれにおいても臨床的に有用ではないことを強調しておく必要がある。

刺激剤は、ADHDの治療において最も効果的で広く用いられている治療法であり、課題遂行能力の向上と、問題行動の軽減に効果がある。刺激剤が皮質下および白質の発達に正常化作用をもたらすことを示す以前の研究（Castellanos et al., 2002 ）は、皮質の発達（ Shaw et al., 2009）および視床（Logvinov et al., 2009 ）にも及ぶことが示唆されている。この正常化が、活動による可塑的変化なのか、治療に関連した可塑的変化なのか、あるいは薬剤のより直接的な神経作用によるものなのかは、依然として不明である。

ADHDは次元的に考慮されるのが最良であるというかなりの疫学的および神経心理学的証拠があり、これは症状の連続的分布および根底にある認知障害の極端なものにある。 我々はこのように多動と衝動の症状を持つ典型的に発達している子供の皮質脳発達が症候群で見つけられるそれに似ているかどうか尋ねました。 具体的には、我々は以前ADHDで見つけた幼児期および思春期の間の皮質菲薄化のより遅い速度もまた、典型的に発達中の子供における多動および衝動の症状の重症度と関連し、障害の次元の神経生物学的証拠を提供する。

統合失調症

統合失調症は広く神経発達障害と考えられている（Weinberger, 1987 ; Rapoport et al., 2005）。COSの研究は、(1)脳の発達の最もダイナミックで重要な時期にスキャンを取得できること、(2)典型的な成人発症疾患の小児期発症版は通常、より重篤な表現型を示し、環境要因の影響を受けにくく、遺伝的影響を示す可能性が高いことから、神経発達の逸脱の詳細を調査する絶好の機会を提供する。

COSの研究は1990年からNIMHで継続されている。診断は修正されていないDSM-III-R/IV基準を使用して行われ、ほとんどの場合、薬物を使用しない入院観察の後に行われる。COS症例（現在までにn = 102）はまれで、成人発症統合失調症（AOS）の約1/500の頻度で発生するが、臨床的には予後不良のAOS症例に似ており、COSにおけるすべての現象学的、家族学的、および神経生物学的研究はAOSと同様の所見を示し、この2つの病型間の連続性を示唆している（GogtayおよびRapoport、2008）。

COSコホートの神経画像所見は、AOS文献と一致しており、側脳室容積の増加、総および局所皮質灰白質容積の減少、海馬および扁桃体容積の減少、および思春期に進行する基底核容積の増加を示している（レビューについては、 GogtayおよびRapoport、2008を参照）。縦断的データによって最も顕著に明らかになったのは、思春期における進行性の皮質灰白質喪失（Thompsonら、2001）および白質発達の遅延（Gogtayら、2008）である。皮質灰白質の減少は、年齢とともに、より限定的になる（健常群の皮質菲薄化の軌跡が、COSで見られる皮質灰白質喪失の加速パターンに「追いつく」ため）。統合失調症における皮質灰白質の喪失は、グリア細胞、シナプスおよび樹状突起の樹状構造、血管からなる「神経網」の喪失によるものであることが示されている（Selemon and Goldman-Rakic, 1999）。死後研究では、統合失調症において広範な神経細胞の喪失や、潜在的な神経損傷に対するグリア細胞の反応は認められていない。これらのデータやその他の収束するデータに基づき、異常なシナプス機能または構造の発達モデルが主流となっている（Weinberger et al., 1992）。

自閉症

自閉症は、生後3年以内にコミュニケーション、社会的関係、常同行動の領域で異常な行動が見られることで定義されます。自閉症児では、脳の成長が早期に加速し、典型的なサイズを超え、一時的な脳肥大を引き起こします（Courchesne et al., 2007）。COSの脳画像研究と遺伝子研究は、初期の脳発達における「右へのシフト」（自閉症では生後数年間の脳の成長がより速く、COSでは思春期に皮質厚が早期に減少する）に関して、自閉症との予期せぬ関連性を示しました。脳発達イベントのタイミングの変化（Rapoport et al., 2009）または代替の「極性」脳経路の可能性のある中間表現型が提案されています（Crespi et al., 2010）。私たちは、将来の治療研究は、脳発達に対してより一般的な「正常化効果」を持つ薬剤に焦点を当てると予測しています。現在までのところ、刺激薬が上記のような効果をもたらす可能性があるという証拠は限られている（Sobel et al., 2010）。

要約すると、臨床研究では、診断特異的なグループ解剖学的脳差異が示されており、診断には至らないものの、典型的な発達からの逸脱の時期と性質を解明し始めている。軌跡（すなわち、年齢別の形態計測値）をエンドフェノタイプとして使用することで、静的な測定値では識別できない識別力が得られる可能性がある（Giedd et al., 2008）。同じ分子遺伝学的リスクが、自閉症、双極性障害、統合失調症、精神遅滞、てんかんなど、さまざまな精神医学的表現型と関連していることがますます明らかになっている。逆に、同じ精神医学的表現型は、コピー数変異などの多数の個々のまれな遺伝子異常を反映している可能性が高い（Bassett et al., 2010 ; McClellan and King, 2010）。脳発達の時期に対する遺伝子変異の役割を調査することで、感度と特異性に関するこれらの問題の一部が明らかになる可能性がある。

個人間での脳尺度の高い変動性

上記で提示したデータはすべて、個人間の脳サイズの測定値の著しいばらつきを考慮して解釈する必要がある（Lange et al., 1997）。この高いばらつきは、脳のサブ構造の測定値にも及ぶ。比較対象となるほとんどのグループにおけるほとんどの測定値のばらつきが大きく、重複も多いことは、精神神経画像診断の有用性、および特定の個人の行動や能力を予測するために神経画像診断を用いる際の感度と特異度に重大な影響を与える。例えば、主要な精神疾患すべてにおいて、グループ平均の解剖学的MRIの違いが報告されているが、MRIは現在、いずれの疾患のルーチン診断にも適応されていない。同様に、グループ平均では男性と女性の脳の間に統計的に有意な差があるものの、個々のMRI脳スキャン画像からは、それが男性のものか女性のものかを確実に判別できるものは何もない。例えるなら、成人男性の身長は成人女性の身長よりも有意に高い。しかし、男性よりも背の高い女性は非常に多く存在するため、身長だけでは性別を判断するのにあまり役立たない。男女間の身長差は、ほとんどの神経画像検査や神経心理学的検査の効果量の約2倍に相当する。

グループ平均の違いから個人の使用への移行は、ニューロイメージングの大きな課題の1つです。 ニューロイメージングの有用性の大部分は、この課題をどの程度満たすことができるかにかかっているので、変動性を説明することが最も重要です。 次のセクションでは、脳の発達の変動に影響を与えることが知られているいくつかのパラメータを調べます。

小児期および青年期における脳の解剖学の発達上の軌跡に対する影響

遺伝子と環境

遺伝子の約100%を共有する一卵性双生児（MZ）と、遺伝子の約50%を共有する二卵性双生児（DZ）の類似性を比較することで、脳の発達の軌跡に対する遺伝的および非遺伝的影響の相対的な寄与を推定できます。この問題を追求するために、私たちは双生児の縦断的神経画像研究を実施しており、現在までに90組のMZ双生児と60組のDZ双生児から約600枚のスキャンを取得しています。構造方程式モデリング（SEM）は、年齢×遺伝子×環境の相互作用や、双生児データの従来の解釈に疑問を投げかけるその他のエピスタシス現象を評価するために使用されます。SEMは、相互作用効果を（A）加算的遺伝、（C）共有環境、または（E）固有の環境要因として記述します（Neale and Cardon、1992）。調査したほとんどの脳構造では、加算的遺伝効果（すなわち「遺伝率」）は高く、共有環境効果は低いです（Wallace et al.、2006）。脳全体の体積および葉の体積（灰白質と白質のサブコンパートメントを含む）に対する加算的遺伝効果は0.77から0.88の範囲であり、尾状核では0.80、脳梁では0.85であった。小脳は独特の遺伝率プロファイルを持ち、加算的遺伝効果はわずか0.49であるが、広い信頼区間は慎重な解釈を必要とする。遺伝率の高い脳形態計測値は、遺伝形質の生物学的マーカーを提供し、遺伝的連鎖および関連研究のターゲットとして機能する可能性がある（Gottesman and Gould、2003）。

多変量解析により、同じ遺伝的要因または環境要因が複数の神経解剖学的構造にどの程度寄与しているかを評価できます。単変量変数と同様に、これらの構造間の相関関係は、遺伝的起源または環境的起源のいずれかの関係に分類できます。この知識は、分散神経ネットワークに影響を与える可能性のある遺伝子の影響や、脳全体に影響を及ぼす可能性のある介入の理解など、双生児データのほとんどの解釈にとって非常に重要です。共有効果は構造固有の効果よりも分散の大部分を占め、単一の遺伝的要因が皮質厚の変動の 60% を占めています ( Schmitt et al., 2007 )。残りの分散の 58% は 6 つの要因で占められ、5 つの構造グループが同じ基礎となる遺伝的要因によって強く影響を受けています。これらの知見は、Rakic が提唱した新皮質拡大の放射状単位仮説 ( Rakic, 1995 ) および、細胞分裂における全体的な遺伝的差異が全脳容積の種間差異の原動力であるという仮説 ( Darlington et al., 1999 ; Finlay and Darlington, 1995 ; Fishell, 1997 ) と一致している。特定の機能のみが選択される可能性がある場合に脳全体を拡大することは代謝的にコストがかかるが、細胞分裂に影響を与えるのに必要な突然変異の数は、脳の構造を完全に変えるのに必要な突然変異の数よりもはるかに少ないだろう。

遺伝率の年齢に伴う変化は、遺伝子発現のタイミングと関連しており、疾患の発症年齢と関係している可能性がある。一般的に、白質の遺伝率は年齢とともに増加し、灰白質の遺伝率は減少する（Wallace et al., 2006）が、前頭皮質、頭頂葉、側頭葉内の領域の皮質厚の遺伝率は増加する（Lenroot et al., 2009）。発達期に特定の脳構造が遺伝的または環境的影響に特に敏感になる時期を知ることは、教育的および／または治療的に重要な意味を持つ可能性がある。

男女の違い

ほぼすべての神経精神疾患は、男性と女性で有病率、発症年齢、症状が異なるため、典型的な脳の発達軌跡における性差は、病理の研究にとって非常に重要です。発達軌跡における明確な性差は、ほぼすべての構造で認められ、灰白質体積のピークは一般的に女性の方が1～3年早く発生します（Lenroot et al., 2007）。性染色体とホルモンの相対的な寄与を評価するために、私たちのグループは、異常な性染色体変異（例：XXY、XXX、XXXY、XYY）（Giedd et al., 2007）を持つ被験者、および異常なホルモンレベル（例：先天性副腎過形成、家族性男性思春期早発症、クッシング症候群）（Merke et al., 2003、2005）を持つ被験者を研究しています。

特定の遺伝子

定量化可能な行動的または身体的パラメーターと同様に、個人は遺伝子型に基づいてグループに分類できます。異なる遺伝子型グループの個人の脳画像を平均化して統計的に比較することができます。成人集団では、最も頻繁に研究されている遺伝子の 1 つは、アルツハイマー病のリスクを調節するアポリポタンパク質 E (apoE) です。apoE の 4 アレル保有者はリスクが増加しますが、2 アレル保有者はリスクが低下する可能性があります。小児期および青年期に識別可能な apoE アレルに明確な神経解剖学的特徴があるかどうかを調べるために、4～20 歳の健康被験者 239 名から 529 枚のスキャンを調べました ( Shaw et al., 2007c )。 IQと遺伝子型との間に有意な相互作用は認められなかったものの、内嗅皮質および右海馬領域の皮質厚には段階的な影響が見られ、4群が最も薄く、3ホモ接合体が中間の範囲、2群が最も厚かった。これらのデータは、小児期の評価が将来、成人発症の障害の診断に役立つ可能性を示唆している。

要約/ディスカッション

健康と病気の両方に関連する成熟のテーマには、発達の軌跡を考慮することの重要性と、個人間での測定値の大きなばらつきが含まれます。個人差が大きいにもかかわらず、平均的な成熟の変化には、統計的に頑健なパターンがいくつか明らかになっています。具体的には、白質の体積は増加し、灰白質の体積は逆U字型の発達軌跡をたどり、背外側前頭前野などの高関連領域でピークが遅くなります。これらの解剖学的変化は、発達中の脳における「接続性」の増加を示す脳波、機能的MRI、死後検査、および神経心理学的研究と一致しています。「接続性」は、いくつかの神経科学の概念を特徴づけています。解剖学的研究では、接続性とは、共通の発達軌跡を共有する脳領域間の物理的なリンクを意味することがあります。脳機能の研究では、接続性とは、タスク中に一緒に活性化する脳の異なる部分間の関係を表します。遺伝学的研究では、同じ遺伝的要因または環境要因の影響を受ける異なる領域を指します。これらのタイプの接続性はすべて、思春期に増加します。発達中の神経回路の特徴づけや、脳のさまざまな構成要素間の変化する関係性を明らかにすることは、神経画像研究において最も活発な分野の一つであり、Power ら (2010) (本号のNeuron ) によって詳細に説明されている。

他の高次連合野も比較的遅れて成熟するものの、背外側前頭前野の発達過程は、判断、意思決定、衝動制御に関与していることから、社会、立法、司法、子育て、教育の領域に影響を与える議論に最も顕著に登場している。これはまた、早期に成熟する辺縁系ネットワーク（感情の座であり、後から成熟する前頭葉ネットワーク）と後から成熟する前頭系との間のバランスの変化を示す文献の増加とも一致している（Casey et al., 2010a [本号のNeuron ]）。前頭葉と辺縁系の関係は非常に動的である。辺縁系と認知系の相互作用を理解することは、青年期の意思決定を理解する上で不可欠である。

心理テストは通常​​、「冷徹な認知」、つまり仮説的で感情の低い状況下で行われます。しかし、現実世界での意思決定は、多くの場合、「熱心な認知」、つまり高い覚醒状態、仲間からのプレッシャー、そして現実的な結果を伴う状況下で行われます。神経画像研究は、熱心な認知と冷徹な認知に関わる異なる生物学的回路を解明し続けており、意思決定に関わる脳の部位がどのように成熟していくかをマッピングし始めています。例えば、青年は子供に比べて報酬に対する側坐核の活性化が過剰ですが、眼窩前頭皮質の活性化には差がありません（Galvan et al., 2006）。また、前頭前野の成熟が長期にわたることは、経験の詳細に関する記憶の年齢に関連した改善と関連していることも示されています（経験に基づかない記憶を司る内側側頭葉構造の早期成熟とは対照的です）（Ofen et al., 2007）。

「旅路と目的地」という原則は、子どもの脳と認知発達の根本的な動的な性質を強調しています。思春期は神経発達において特に重要な段階であり、この年齢層における典型的な成熟変化と精神病理の発症との関係は、活発に研究されている分野です。10代の頃に発症するいくつかの種類の精神疾患（例えば、不安障害や気分障害、精神病、摂食障害、薬物乱用）（Kessler et al., 2005）は、この時期に起こる多くの脳の変化と関連している可能性があります（Paus et al., 2008）。より広く言えば、子どもの頃の構造的および機能的な脳の発達に対するメカニズムと影響を理解することは、脳の発達的可塑性を活用して、臨床疾患への介入を導き、最適な健全な発達を促進する道筋を明らかにするのに役立つでしょう。

補足資料

補足データ

脚注

補足情報

補足情報には方法論的な考察が含まれており、この論文とともにオンライン（doi:10.1016/j.neuron.2010.08.040）で閲覧できます。

参考情報

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