小児脳発達の構造的MRI：何を学び、どこへ向かっているのか （2010）

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抽象

磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、電離放射線を使用することなく、発達中の脳の解剖学および生理学への前例のないアクセスを可能にする。 過去20年にわたり、健康な若者や神経精神病の人々からの何千という脳MRIスキャンが取得され、診断、性別、遺伝学、そして/またはIQのような心理的変数に関して分析されてきました。 長年にわたる平均化された様々な脳構成要素のサイズの違いを比較した最初の報告は、経時的な発達の軌跡と孤立した構造とは対照的に神経回路の評価を調べる縦断的研究を生み出した。 ＭＲＩはまだ小児神経精神障害の評価のための日常的な診断有用性ではないが、病理学的メカニズムを解明しそして介入のための標的を示唆し得る典型的な対非定型の発達のパターンが出現した。 このレビューで我々は健康と病気における神経発達の理解への構造的MRIの一般的な貢献を要約する。

典型的な小児発達における脳の解剖学のMRI

ヒトの脳は、特に長期にわたる成熟を有し、異なる組織型、脳構造、および一生を通じて動的な変化を経験している異なる発達軌跡を有する神経回路を有する。 典型的に発達している小児および青年の縦方向のＭＲスキャンは、白質（ＷＭ）体積および灰白質（ＧＭ）体積の逆Ｕ字型軌跡の増加を示し、ピークサイズは異なる領域で異なる時間に生じる。 図1 829被験者、387 – 3歳からの27スキャンを含む縦断研究から、サイズ別の軌跡で年齢を表示します（ 図1 および 補足実験手順).

図1 

脳形態計測の発達軌跡：6〜20歳の年齢

総脳体積

上記の小児精神科支部コホートでは、総脳容積は、少女では10.5、男児では14.5でピークに達する逆U字型の軌道をたどります（Lenroot他、2007） 男性でも女性でも、脳はすでに年齢によるピークサイズの95％になっています6（図1A） これらの年齢層では、男性のグループの平均脳サイズは、女性よりも〜10％大きくなります。 この10％の違いは、膨大な成人の神経画像および死後の研究文献と一致していますが、男性の体の大きさが大きいことに関連していると説明されることがよくあります。 しかし、私たちの小児科の科目では、思春期以降まで男子の体は女児より大きくはありません。 脳の大きさが体の大きさと密接に関連していないというさらなる証拠は、体の大きさがおよそ17まで増加する、脳および体の大きさの成熟軌道の根本的な分離です。

脳の大きさの違いは、何らかの機能上の長所または短所を必ずしももたらすと解釈されるべきではありません。 男女の違いの場合、全体的な構造的尺度は、ニューロンの結合性および受容体密度などの機能的に関連する要因における性的二形性の違いを反映していない可能性があります。

Sowellらは、45と2の間で2回（5年離れて）スキャンした11の子供たちのグループの脳容積の変化を測定した（Sowellら、2004） 脳表面上の点と脳の中心との間の距離を測定するという非常に異なる方法を使用して、彼らはこの年齢層の間に、特に前頭および後頭部領域において脳サイズの増加を見出した。

小脳

Cavinessらは、15-15歳の7男児および11女児の横断面サンプルで、この年齢範囲では小脳は成人の体積であったが男性ではなかったことを発見した。Caviness et al。、1996） 小脳の機能は運動制御に関連していると伝統的に説明されてきたが、小脳はまた、思春期を通して成熟する情動処理および他の高次認知機能にも関与していることが一般に認められている。リーヴァとジョルジ、2000; シュマーマン、2004).

小児精神科コホートでは、小脳全体の大きさの発達曲線は、ピークの大きさが女児では11.3、男子では15.6である逆U字型の発達軌道をたどった後の大脳の発達曲線と類似していた。 逆U字型の発達軌道をたどった進化的に最近の小脳半球葉とは対照的に、小脳虫体サイズはこの年齢範囲にわたって変化しなかった（Tiemeierら、2010).

白質

「白質」の白色は、軸索を包み込み、神経細胞シグナルの速度を劇的に増加させる乏突起膠細胞によって形成されるミエリン、脂肪性の白い鞘によって生成されます。 WMの量は一般に小児期および青年期を通して増加する（Lenroot他、2007これは、より大きな接続性および異種の神経回路の統合の基礎となり得る。 ごく最近認識された重要な特徴は、ミエリンは単に伝達速度を最大にするのではなく、脳内に機能的ネットワークを作り出すニューロン発火パターンのタイミングと同期を調節するということです。フィールズアンドスティーブンス - グラハム、2002） これと一致して、白質密度の尺度を使用して地域の白質成長をマッピングする研究では、小児期と青年期の間に急速な局所的増加が認められた。 皮質脊髄路は両側で大きさが同様の増加を示したが、前頭部と側頭部を結ぶ路は左側の言語関連領域でより多くの増加を示した（Pausら、1999).

灰白質

WMが小児期および青年期に増加するのに対して、GM量の軌跡は逆U字型の発達軌跡をたどる。 WMとGMの異なる発達曲線は、神経回路の仲間の構成要素であり、生涯の相互関係によってリンクされているニューロン、グリア細胞、およびミエリンの間の密接な関係を信じています。 4歳から20歳までのボクセルレベルでの皮質GMの変化を、それぞれ〜13の年間隔で4回スキャンした2被験者のスキャンから導き出した。 図2 （アニメーションは http://www.nimh.nih.gov/videos/press/prbrainmaturing.mpeg）（Gogtay et al。、2004b） ピークGM密度の年齢は、一次感覚運動野で最も早く、背外側前頭前野、下頭頂、上頭頂などの高次の連合野で最も遅い。 未解決の問題は、皮質GMの減少がGM / WM境界に沿ったシナプス剪定と髄鞘形成によって引き起こされる程度である。Sowellら、2001） 尾状核の体積、皮質下のGM構造はまた、それらが広範囲の関連性を共有する前頭葉と同様のピークを有する逆U字型の発達軌道に従う（Lenroot他、2007).

図2 

皮質厚さの地域成熟：年齢4〜21年

発達の軌跡：旅と目的地

ニューロイメージングの文献で現在確立されている著名な教義は、大きさの軌跡による年齢の形状は、絶対的な大きさよりもさらに機能的特徴に関連しているかもしれないということである。 例えば、692の典型的には発達中の被験者からの307スキャンを含む縦断的研究において、皮質厚さ発達曲線による年齢は、20歳での皮質厚さの違いよりもIQをより予測的にした（Shawら、2006a） サイズ別の軌跡による年齢は、ローバーピークGM量が女性で1〜3年前に発生する性的二形性の静的測定よりも弁別的です（Lenroot他、2007） 軌跡は、精神病理学の研究においても識別可能な表現型としてますます採用されています（Gieddら、2008).

多くの精神障害（子供と大人の両方）は、脳の発達における微妙な異常を反映すると長い間仮定されてきました。 解剖学的脳発達研究は、正常および異常な発達パターンならびに病気に対する可塑的反応についての我々の理解を復活させ、そして拡大させた。 あらゆる障害を詳細に議論することはこのレビューの範囲を超えていますが、注意欠陥多動性障害（ADHD）、非常に早期の（小児期）発症統合失調症（COS）、および自閉症に関する一連の研究の概要重要な原則

注意欠陥/多動性障害

ADHDは小児期の最も一般的な神経発達障害であり、学齢期の子供の5％と10％、成人の4.4％に影響を及ぼします（Kesslerら、2005） 生物学的診断検査の欠如、一般集団における顕著な症状の頻度（不注意、落ち着きのなさ、および衝動性）、小児症例の約半分に対する良好な長期転帰、およびその可能性のために、この障害については論争が残っている。覚せい剤治療の乱用。

ADHDの断面解剖学的画像研究は一貫して前頭葉の関与を示している（Castellanos et al。、2002頭頂葉（）Sowellら、2003大脳基底核（）カステラノスとギード、1994脳梁（）Gieddら、1994）と小脳（Berquinら、1998） 脳生理学のイメージング研究はまた、小脳からの強力な調節の影響を伴う右前頭基底核神経回路の関与を支持する（ Gieddら、2001（レビュー用）

ADHDで見られる広範囲の臨床転帰のために、縦断的研究は特に興味がありました。 そのような研究は、前頭葉についての皮質の厚さの軌跡の発達上の遅れを最も顕著に示している。Shawら、2007a） （見る 図3） 多峰性の高次会合領域の前にピーク皮質厚に達する一次感覚領域の一般的なパターンは、ADHDの有無にかかわらず発生した。 しかしながら、皮質点のＸＮＵＭＸ％がピークの厚さに達した年齢の中央値は、ＡＤＨＤについてはＸＮＵＭＸ歳であり、対照についてはＸＮＵＭＸ歳であった。 最大の年齢差がある領域は中部前頭前野であり、対照ではADHDおよび50歳の人では10.5歳でピーク厚に達した。

図3 

ADHDにおける皮質厚の発達遅延

我々のADHD研究のテーマは、臨床的改善はしばしば発達の軌跡の典型的な発達への収束によって反映され、ADHDの持続は典型的な発達からの漸進的な逸脱を伴うことである。 右頭頂皮質正常化が臨床的改善を伴う皮質についてこれを実証した。Shawら、2006b） - そして小脳については、下側後葉の進行性の体積減少がADHDの持続を反映している（マッキーら、2007） 同様の原則が海馬にも当てはまるかもしれない：寛解しているADHDの子供は典型的な発達のそれと類似した軌跡を示すが、持続的なADHDは海馬体積の進行性の喪失を伴う（Shawら、2007b） これらの非常に重要な知見は独立して起こるので、ADHDを単に「遅発性前頭発達」と見なすことはできない。また、今日まで、これらの手段単独または組み合わせて診断または臨床転帰に臨床的に有用ではないことも強調すべきである。

興奮剤は、依然として最も効果的で広く使用されているADHDの治療法であり、課題行動を改善し、破壊的な症状を最小限に抑えます。 刺激物質が皮質下および白質の発達に正常化作用を及ぼすことを示す初期の研究（Castellanos et al。、2002）皮質発達にまで拡張されている（Shaw他、2009）および視床へ（Logvinovら、2009） この正規化が活動主導または治療関連の可塑的変化を表しているのか、それともより直接的な薬物療法の神経効果を表しているのかは不明です。

ADHDは次元的に考慮されるのが最良であるというかなりの疫学的および神経心理学的証拠があり、これは症状の連続的分布および根底にある認知障害の極端なものにある。 我々はこのように多動と衝動の症状を持つ典型的に発達している子供の皮質脳発達が症候群で見つけられるそれに似ているかどうか尋ねました。 具体的には、我々は以前ADHDで見つけた幼児期および思春期の間の皮質菲薄化のより遅い速度もまた、典型的に発達中の子供における多動および衝動の症状の重症度と関連し、障害の次元の神経生物学的証拠を提供する。

統合失調症

統合失調症は、神経発達障害と広く考えられています（ワインバーガー、1987; Rapoportら、2005） （1）スキャンが最も動的で関連性のある脳の発達期間中に得られ、（2）典型的な成人発症型疾患の対応する成人期が通常示すように、COSの研究は神経発達偏差の詳細を調べる優れた機会を提供する。より重篤な表現型は、環境要因による影響を受けにくく、遺伝的影響を示しやすい。

COSの研究は1990以来NIMHで進行中です。 診断は、修正されていないDSM-III-R / IV基準を使用して、そしてほとんどの場合、薬物を含まない入院患者の観察後に行われます。 まれではあるが成人発症型統合失調症（AOS）と同程度の頻度で発生するが、COS症例（n = 1から現在まで）は臨床的に不良AOS症例に似ており、COSにおける全ての現象論的、家族的、神経生物学的研究はAOSと同様の所見で、これら2つの形態の病気の間の連続性を示唆している。Gogtay and Rapoport、2008).

COSコホートからの神経画像所見は、側脳室容積の増加、総皮質および局所皮質のGM容積の減少、海馬および扁桃体容積の減少、ならびに青年期に進行した大脳基底核容積の増加を示すAOSの文献と一致する。 Gogtay and Rapoport、2008（レビュー用） 縦断的なデータによって最も顕著に明らかにされたのは、思春期の間の進行性皮質GM損失です（Thompson et al。、2001）および白質発生の遅延（Gogtay et al。、2008） 皮質ＧＭの減少は年齢と共により制限されるようになる（皮質菲薄化の健康な群の軌跡は、ＣＯＳで見られる皮質ＧＭ喪失の加速パターンに「追いつく」ので）。 統合失調症における皮質ＧＭの喪失は、グリア、シナプスおよび樹状突起、および血管系からなる「ニューロピル」の喪失に起因することが示されている（セレモンとゴールドマン - ラキック、1999） 死後の研究では、統合失調症における広範な神経細胞の喪失または潜在的な神経細胞傷害に対するグリア細胞の反応は示されていない。 これらおよび他の収束データに基づいて、異常なシナプス機能または構造の発達モデルが優勢である（Weinbergerら、1992).

自閉症

自閉症は、最初の3年の生活の中でのコミュニケーション、社会的関連性、およびステレオタイプの行動の分野における異常な行動によって定義されます。 自閉症の子供では、脳の成長が早く促進され、それが典型的な大きさを上回り、一過性の脳肥大につながります（Courchesneら、2007） COSの脳画像診断および遺伝学的研究は、初期の脳発達における「右へのシフト」（自閉症における生後1年の間のより急速な脳成長およびCOSの青年期における皮質厚の早期減少）に関して自閉症との予想外の関連を提供した。 。 脳発達イベントのタイミングが変化する可能性のある中間表現型（Rapoportら、2009）または別の「極」脳経路が提案されている（Crespiら、2010） 将来の治療研究は、脳の発達に対してより一般的な「正常化効果」を持つ薬剤に焦点を当てると予測しています。 今までのところ、覚せい剤が上記のような効果を発揮するという証拠は限られています（Sobelら、2010).

要約すると、臨床研究は、診断的ではないが典型的な発達からの逸脱のタイミングおよび性質を解明し始めているという診断特異的な群の解剖学的脳の違いを示している。 エンドフェノタイプとして軌跡（すなわち年齢による形態計測）を使用すると、静的測定では区別できない識別力が得られる（Gieddら、2008） 同じ分子遺伝的リスクが、自閉症、双極性障害、統合失調症、精神遅滞、てんかんなどの精神医学的表現型の範囲と関連している可能性があることがますます明らかになっています。 逆に、同じ精神表現型は、コピー数の変異など、個々にまれに発生する多数の遺伝的異常を反映している可能性があります（Bassettら、2010; マクレランとキング、2010） 脳の発達のタイミングにおける遺伝的変異の役割を探ることは、感度と特異性のこれらの問題のいくつかを明らかにするかもしれません。

個人間での脳尺度の高い変動性

上記で提示されたデータのすべては、個人間での脳の大きさの測定値の驚くほど高い変動性に照らして解釈されなければなりません（Langeら、1997） この高い変動性は、脳の下部構造の尺度にも適用されます。 比較されている大部分の群についての大部分の尺度の高い変動性および実質的な重複は、精神神経ニューロイメージングの診断的有用性および特定の個体における行動または能力について予測するためのニューロイメージングの使用における感度／特異性に深い意味を持つ。 例えば、集団平均の解剖学的ＭＲＩの差が全ての主要な精神障害について報告されているが、ＭＲＩは現在、いずれの日常的な診断にも適応されていない。 同様に、グループ平均では男性と女性の脳の間に統計的に頑健な違いがありますが、それが男性か女性かを自信を持って識別するための個々のMRI脳スキャンについては何もありません。 同様に、成人男性の身長は成人女性の身長よりもかなり大きい。 しかし、身長だけでは誰かの性別を判断するのに非常に役立つ方法ではないため、男性よりも背の高い女性が非常に多くいます。 男女の身長差は、ほとんどのニューロイメージングや神経心理学的測定の効果の約2倍です。

グループ平均の違いから個人の使用への移行は、ニューロイメージングの大きな課題の1つです。 ニューロイメージングの有用性の大部分は、この課題をどの程度満たすことができるかにかかっているので、変動性を説明することが最も重要です。 次のセクションでは、脳の発達の変動に影響を与えることが知られているいくつかのパラメータを調べます。

小児期および青年期における脳の解剖学の発達上の軌跡に対する影響

遺伝子と環境

同じ遺伝子の〜100％を共有する一卵性双生児（MZ）双子と、同じ遺伝子の〜50％を共有する二卵性（DZ）双子との類似性を比較することによって、本発明者らは、の軌跡に対する遺伝的および非遺伝的影響の相対的寄与を推定できる。脳の発達。 この問題を追求するために、我々は双子の縦方向のニューロイメージング研究を行っていて、現在600 MZと90 DZの双子ペアから〜60スキャンを取得しています。 構造方程式モデリング（ＳＥＭ）を用いて、年齢×遺伝子×環境相互作用および双子データの従来の解釈に挑戦する他の上位現象を評価する。 SEMは、相互作用効果を（A）相加的遺伝的要因、（C）共有環境的要因、または（E）固有の環境要因として表現します。ニールアンドカルドン、1992） 調べた大部分の脳構造について、相加的な遺伝的影響（すなわち「遺伝率」）は高く、共有の環境影響は低い（Wallaceら、2006） 脳と葉の総量（GMとWMの小区画を含む）に対する相加的遺伝的影響は、0.77から0.88の範囲であった。 尾状の場合は0.80。 脳梁については、0.85。 小脳は、0.49のみの相加的遺伝的効果を伴う独特の遺伝率プロファイルを有するが、広い信頼区間は慎重な解釈に値する。 高度に遺伝性の脳の形態計​​測は、遺伝形質の生物学的マーカーを提供し、遺伝連鎖および関連研究の標的として役立つ可能性があります。GottesmanとGould、2003).

多変量解析は、同じ遺伝的または環境的要因が複数の神経解剖学的構造に寄与する程度の評価を可能にする。 一変量変数と同様に、これらの構造間相関は遺伝的または環境的起源の関係に分割することができます。 この知識は、分散型ニューラルネットワークに影響を与える可能性がある遺伝子の影響や、世界的な脳への影響をもたらす可能性がある介入を理解することを含む、ほとんどの双子のデータの解釈にとって極めて重要です。 共有効果は、構造特異的効果よりも多くの分散を説明し、単一の遺伝的因子が皮質の厚さの変動の60％を説明する。シュミットら、2007） 6つの要因が残りの分散の58％を占め、5つのグループの構造が同じ根本的な遺伝的要因の影響を強く受けます。 これらの知見は、Rakicによって提案された新皮質拡大の動径単位仮説と一致している。ラキック、1995そして、細胞分裂における世界的な、遺伝的に媒介された差異は、総脳体積における種間差異の背後にある原動力であったという仮説とともに（ダーリントン他、1999; フィンレイとダーリントン、1995; 貝殻、1997） 特定の機能のみが選択された場合に脳全体を拡張することは代謝的に費用がかかりますが、細胞分裂に影響を与えるために必要な突然変異の数は、脳組織を完全に変えるのに必要な数よりはるかに少なくなります。

遺伝率の年齢に関連した変化は、遺伝子発現のタイミングと関連し、そして障害の発症年齢と関連があるかもしれません。 一般的に、遺伝率はWMの年齢とともに増加し、GMの量に対して減少する（Wallaceら、2006一方、前頭皮質、頭頂葉、側頭葉の領域では、皮質の厚さが遺伝率が高くなる（Lenroot他、2009） 特定の脳構造が発生中の遺伝的または環境的影響に特に敏感であるときの知識は、重要な教育的および／または治療的意味合いを持つ可能性があります。

男女の違い

男性と女性の間で、ほぼすべての神経精神障害に罹患率、発症年齢、および総体症状が異なることを考えると、典型的な発達上の脳の軌跡における性差は病理学の研究に非常に関連しています。 発生上の軌跡における性差の頑健性はほぼすべての構造で認められ、GMの量のピークは一般に女性では1〜3年前に発生します（Lenroot他、2007） 性染色体とホルモンの相対的な寄与を評価するために、私たちのグループは、異常な性染色体の多様性（例：XXY、XXX、XXXY、XYY）を持つ被験者を研究しています（Gieddら、2007）、ならびに異常なホルモンレベル（例：先天性副腎過形成、家族性男性早発思春期、クッシング症候群）の患者（）Merkeら、2003, 2005).

特定の遺伝子

定量化可能な行動的または身体的パラメータと同様に、個体は遺伝子型に基づいてグループに分類することができます。 次いで、異なる遺伝子型群の個体の脳画像を平均しそして統計的に比較することができる。 成人集団において、最も頻繁に研究されている遺伝子の１つはアポリポタンパク質Ｅ（アポＥ）であり、これはアルツハイマー病の危険性を調節する。 apoEの4対立遺伝子の保有者はリスクが高いが、2対立遺伝子の保有者はおそらくリスクが低い。 apoE対立遺伝子が小児期および青年期に識別可能な明確な神経解剖学的シグネチャを有するかどうかを調べるために、我々は529〜239歳の4健康被験者からの20スキャンを調べた（Shawら、2007c） 有意なIQ-遺伝子型相互作用はなかったが、内側および右側海馬領域では皮質の厚さに段階的な影響があり、4群が最も薄く、3同型接合体が最も厚かった。 これらのデータは、小児科の評価がある日成人発症性疾患に有益であるかもしれないことを示唆しています。

要約/ディスカッション

健康と病気の両方に関連する成熟テーマには、発達の軌跡を考慮することの重要性、および個人間での対策の多様性の高さが含まれます。 個人差が大きいにもかかわらず、平均的な成熟変化のいくつかの統計的に頑健なパターンが明らかです。 具体的には、WM量が増加し、GM量が背側前頭前皮質などの高会合領域で最も最近のピークを有する逆U発達軌道に従う。 これらの解剖学的変化は、脳波、機能的MRI、死後の研究、および発達中の脳における「結合性」の増加を示す神経心理学的研究と一致しています。 「接続性」はいくつかの神経科学的概念を特徴付ける。 解剖学的研究では、連結性は共通の発達上の軌跡を共有する脳の領域間の物理的なつながりを意味します。 脳機能の研究では、接続性は、タスク中に一緒に活性化する脳のさまざまな部分間の関係を表します。 遺伝学研究では、同じ遺伝的または環境的要因の影響を受けるさまざまな地域を指します。 これらのタイプの接続性はすべて青年期に増加します。 発達している神経回路と異なる脳構成要素間の関係の変化を特徴付けることは、以下に詳述されるように神経画像研究の最も活発な分野の1つです。 パワー等。 （2010） （この号は ニューロン).

他のより高い協会領域も比較的遅く成熟するが、背側前頭前野の発達過程は、判断、意思決定、および衝動制御への関与のために、社会的、立法的、司法的、子育て的、および教育的領域に影響を及ぼす言説に最も顕著に入った。 それはまた、（感情の席である）成熟期の辺縁系ネットワークと、後期成熟の前頭葉システム（）の間の変化するバランスを示す、膨大な数の文献と一致している。Caseyら、2010a [この号の ニューロン]）。 正面と辺縁の関係は非常に動的です。 思春期の意思決定を理解するためには、辺縁系と認知系の相互作用を理解することが不可欠です。

心理テストは通常​​、「風邪認知」という仮説的で感情の弱い状況で行われます。 ただし、実際の意思決定は「ホットコグニション」という条件の下で行われることが多く、高い覚醒度があり、仲間からの圧力と実際の影響があります。 神経画像調査は、ホット認知とコールド認知に関与するさまざまな生物学的回路を識別し続け、意思決定に関与する脳の部分がどのように成熟するかをマッピングし始めています。 例えば、青年期は、子供と比較して誇張された側坐核の活性化が報酬として示されるが、眼窩前頭の活性化には違いがない（Galvanら、2006） PFCの長期成熟は、経験の詳細についての記憶の加齢に伴う改善にも関連していることが示されている（初期の成熟していない内側側頭葉構造と経験のない記憶を保存するのとは対照的）。Ofenら、2007).

「旅と目的地」の教義は、脳の根本的に動的な性質と子供の認知発達を強調しています。 青年期は神経発達の特に重要な段階であり、この年齢層における典型的な成熟の変化と精神病理学の発症との関係は活発な調査の分野です。 十代における精神科疾患のいくつかのクラスの発症（例、不安や気分障害、精神病、摂食障害、薬物乱用）（Kesslerら、2005）この間に起こる多くの脳の変化に関連しているかもPausら、2008） より大まかには、子供の頃の構造的および機能的な脳の発達に対するメカニズムと影響を理解することは、臨床的障害に対する介入を導き、最適な健康的発達を促進する道筋を解明するのに役立つ。

脚注

補足情報

補足情報 方法論的考察を含み、doi：10.1016 / j.neuron.2010.08.040でこの記事のオンラインで見つけることができます。

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