思春期の脳（2008）

抽象

ヒト脳発達の神経画像研究からの証拠

近年の青年期の脳発達に関する研究は、発達中のヒト集団に容易に適用できる神経画像法の進歩に基づいている。これらの方法は磁気共鳴画像法（MRI）に依存しており（図2参照）、構造MRI（構造の大きさや形状を測定するために使用）、機能MRI（脳活動のパターンを測定するために使用）、拡散テンソル画像法（DTI）（白質線維束の接続性を示すために使用）などが含まれる。皮質領域と皮質下領域間の競合に関する我々の発達モデルの証拠は、それぞれDTIとfMRIによって測定された未熟な構造的および機能的接続性によって裏付けられている。

    

図2

人間の発達の研究に使用されている最も一般的な磁気共鳴法は上に示した。 解剖学的および形態計測的研究（A）、拡散に有用な脳の構造画像を生成するための構造磁気共鳴画像法（MRI） ...

人間の脳の発達に関するMRI研究

いくつかの研究では、構造MRIを使用して正常な脳発達の解剖学的過程をマッピングしています（Durston et al., 2001のレビューを参照）。脳全体のサイズは6歳までに成人サイズの約90%になりますが、脳の灰白質と白質のサブコンポーネントは思春期を通して動的な変化を受け続けます。最近の縦断的MRI研究のデータによると、灰白質の体積は逆U字型のパターンを示し、白質よりも領域ごとの変動が大きいことが示されています（Giedd, 2004 ; Gogtay et al. , 2004 ; Sowell et al, 2003 ; Sowell, Thompson, & Toga, 2004）。一般的に、運動系や感覚系などの一次機能を担う領域が最も早く成熟し、これらの一次機能を統合する高次連合野は後に成熟します（Gogtay et al., 2004 ; Sowell, Thompson, & Toga, 2004）。例えば、MRIを用いた測定による研究では、皮質灰白質の減少は一次感覚運動野で最も早く起こり、背外側前頭前野と側頭葉皮質では最も遅く起こることが示されている（Gogtay et al., 2004）。このパターンは、前頭前野が脳の成熟が最も遅い領域の一つであることを示す非ヒト霊長類およびヒトの死後研究と一致している（Bourgeois, Goldman-Rakic, & Rakic, 1994 ; Huttenlocher, 1979）。灰白質とは対照的に、白質の体積はほぼ直線的に増加し、発達期から成人期まで増加し続ける（Gogtay et al., 2004）。これらの変化は、おそらくオリゴデンドロサイトによる軸索の継続的なミエリン化を反映しており、神経伝導とコミュニケーションを強化していると考えられる。

構造変化を調べる際に皮質下領域にはあまり注意が払われてこなかったが、発達中の脳の最大の変化のいくつかはこれらの領域、特に基底核（Sowell et al., 1999、図3参照）で見られ、特に男性で顕著である（Giedd et al., 1996）。基底核と前頭前野領域内の構造的体積の発達的変化は、小児期と青年期に起こる既知の発達プロセス（樹状突起の分岐、細胞死、シナプス刈り込み、ミエリン化など）に照らして興味深い。これらのプロセスにより、発達と学習に伴う前頭前野と皮質下領域間の接続の微調整と強化が可能になり、認知制御の向上と一致する可能性がある。これらの構造的変化は認知の変化とどのように関連しているのだろうか？多くの研究が、神経心理学的および認知的測定を使用して前頭葉の構造的成熟と認知機能との関連を示している（例：Sowell et al., 2003）。具体的には、MRIに基づく前頭前皮質および基底核の領域体積と認知制御の指標（すなわち、不適切な反応を別の反応に置き換える能力、または無関係な刺激属性への注意を抑制して関連する刺激属性に向ける能力）との関連性が報告されている（Casey、Trainorら、1997）。これらの知見は、認知の変化が脳の構造的変化に反映されることを示唆しており、皮質（例えば、前頭前皮質）だけでなく皮質下（基底核）の発達の重要性を強調している。

    

図3

思春期の初期および後期にわたって最大の構造変化を示す脳領域の図 Sowellら、1999).

行動および脳発達の機能的MRI研究

MRIとDTIによって測定された構造変化は発達中の行動変化と関連していますが、構造と機能の関連を調べるためのより直接的なアプローチは、fMRIと同様に脳と行動の変化を同時に測定することです。 MRIを用いて発達中の脳の機能的変化を測定する能力は、発生科学の分野に大きな可能性を秘めています。 本稿の文脈では、fMRIは思春期の行動の解釈を制限するための手段を提供します。 前に述べたように、前頭前野の発達は意思決定や認知制御などの高次認知能力の成熟に重要な役割を果たすと考えられています（ケーシー、トッテナム、フォッセラ2002b; Casey、Trainor他、1997） fMRIとともに、フランカー、ストループ、ゴー/ゴーゴータスクを含むこれらの能力の神経生物学的根拠を評価するために、多くのパラダイムが使用されています（Casey、Castellanos他、1997; ケーシー、ギッド、トーマス、2000a; Durstonら、2003） まとめると、これらの研究は、子供がこれらの課題を遂行するときに、大人よりも異なるが多くの場合より大きくより拡散した前頭前野を募集することを示している。 課題遂行に中心的な（すなわち、認知能力と相関する）脳領域内の活動パターンは、年齢とともにより焦点が絞られるかまたは微調整されるが、課題遂行と相関しない領域は、年齢とともに活動が減少する。 このパターンは両方の断面で観察されています（Brownら、2005）および縦断的研究（Durstonら、2006）そしてさまざまなパラダイムにまたがる。 神経画像研究はそのような発達的変化のメカニズム（例えば樹状分枝化、シナプス剪定）を明確に特徴付けることはできないが、この知見は成熟した活性化脳領域内の発達、およびそこからの投影の精密化を反映している。期間 （Brownら、2005; Bunge、Dudukovic、Thomason、Vaidya、およびGabrieli、2002年; Casey、Trainor他、1997; Caseyら、2002a; Crone、Donohue、Honomichl、Wendelken、およびBunge、2006年; ルナら、2001; Mosesら、2002; Schlaggarら、2002; Tammら、2002; Thomasら、2004; Turkeltaub、Gareau、Flowers、Zeffiro、およびEden、2003年).

この方法論は、青年が実際に十分な認知制御を欠いている（衝動的である）のか、それとも選択や行動においてリスクを冒しているのかについて、どのように情報を提供してくれるのでしょうか。ゴー/ノーゴー課題などの認知制御課題によって測定される衝動制御は、上記のように、幼少期から青年期にかけて直線的な発達パターンを示します。しかし、最近の神経画像研究では、青年期のリスクテイクに特有の報酬関連処理の調査が始まっています（Bjork et al., 2004 ; Ernst et al., 2005 ; May et al., 2004）。これらの研究は、主に報酬の予測に関与する基底核の一部である側坐核の領域に焦点を当てており、この領域の発達をトップダウン制御領域（前頭前皮質）と関連付けて特徴づけることには焦点を当てていません。最近の報告では、リスクを取る行動に関する金銭的意思決定課題において、青年期の腹側前頭前野の活動が成人よりも低いことが示されている（Eshel、Nelson、Blair、Pine、& Ernst、2007）。

全体として、皮質下領域（例えば側坐骨）における報酬回路の発達が皮質前頭前野の発達とどのように変化するかを調べた研究はほとんどない。 さらに、これらの神経の変化が、報酬獲得、衝動性、および危険を冒す行動とどのように一致するかは、比較的未知のままです。 私たちの神経生物学的モデルは、恐怖に対する意思決定や衝動的行動の増加を説明しながら、報酬に対する反応性の高まりと行動制御領域の未熟さの組み合わせが、青少年を長期的な利益よりも早急に追い求める可能性を示唆している。 成人期を通じて小児期にわたる意思決定の皮質下（例：側坐）および皮質（例：前頭前野）の発達を追跡することは、青年期に報告された変化がこの発達期に特有のものか幼年期から成人期にかけてやや直線的なパターン。

最近のfMRI研究から得られた実証的証拠は、我々の神経生物学的モデルを裏付けるものであり、思春期前後の変化を検証することで、思春期を理解するための過渡的なアプローチを示している。この研究（Galvan et al., 2006）では、発達段階全体にわたる報酬操作に対する行動的および神経的反応を調べ、動物（Hikosaka & Watanabe, 2000 ; Pecina, Cagniard, Berridge, Aldridge, & Zhuang, 2003 ; Schultz, 2006）および成人の画像研究（例：Knutson, Adams, Fong, & Hommer, 2001 ; O,Doherty, Kringelbach, Rolls, Hornak, Andrews, 2001 ; Zald et al., 2004 ）および依存症の研究（ Hyman & Malenka, 2001 ; Volkow & Li, 2004 ）における報酬関連の学習および行動に関与する脳領域に焦点を当てました。げっ歯類モデル（Laviola et al., 1999 ; Spear, 2000）および以前の画像研究（Ernst et al., 2005）に基づき、我々は、小児および成人と比較して、青年期では側坐核の活性化が過剰であり、同時に前頭前野のトップダウン制御領域の動員が未熟であると仮説を立てた。青年期では成人と比較してこれらの前頭前野と辺縁系皮質下領域間の機能的結合が遅れていることを示す最近の研究は、これらの領域のトップダウン制御の欠如のメカニズムを提供している（Hare et al., 2007a）。

我々の研究結果は、げっ歯類モデル（Laviola、Macri、Morley-Fletcher、& Adriani、2003）および以前の画像研究（Ernst et al.、2005）と一致しており、思春期には報酬に対する側坐核の活動が亢進することを示唆している。実際、子供や大人と比較して、思春期の若者は報酬を期待して側坐核の反応が過剰であった。しかし、子供と思春期の若者はどちらも、前頭前野の制御領域において大人よりも未熟な反応を示した。これらの研究結果は、これらの領域の発達の軌跡が、子供や大人と比較して側坐核の活動亢進の根底にある可能性があり、それがこの発達期に観察される衝動的で危険な行動の増加と関連している可能性があることを示唆している（図4参照）。

    

図4

側坐核（A）および眼窩前頭皮質（B）における報酬結果を見越した活動の局在。 これらの領域における活動の程度は、長期にわたる発達を示す各個々の対象について、年齢の関数としてプロットされている。 ...

前頭前野と皮質下領域の活動の差異は、多くの発達期のfMRI研究で報告されている（Casey et al., 2002b ; Monk et al., 2003 ; Thomas et al., 2004）。通常、これらの知見は、前頭前野と皮質下領域の発達の不均衡ではなく、前頭前野の未熟さという観点から解釈されてきた。前頭前野がさまざまな状況で適切な行動を導くという証拠があることを考えると（Miller & Cohen, 2001）、前頭前野の活動が未熟だと、将来の結果の適切な推定やリスクのある選択の評価が妨げられ、報酬の評価において側坐核よりも影響力が小さくなる可能性がある。このパターンは、意思決定が長期的な利益よりも短期的な利益によって偏っている場合に、皮質活動に比べて皮質下活動が上昇することを示す以前の研究と一致している（McClure, Laibson, Loewenstein, & Cohen, 2004）。さらに、fMRIを用いた研究では、側坐核の活動がその後のリスクテイク行動と正の相関関係にあることが示されている（Kuhnen & Knutson, 2005）。思春期には、幼少期や成人期に比べて、未熟な腹側前頭前野が、強く活性化された報酬処理領域（側坐核など）に対する十分なトップダウン制御を提供できないため、報酬評価において、側坐核に比べて前頭前野系（眼窩前頭皮質）の影響が小さくなる可能性がある。

なぜ脳はこのように発達するようにプログラムされているのでしょうか？

思春期は、児童期と成人期の間の移行期であり、多くの場合、性成熟期と同時期に起こります。性成熟期は性成熟の始まりを示し（Graber & Brooks-Gunn, 1998）、生物学的マーカーによって定義できます。思春期は、曖昧な発生学的時間経過を伴う成人期への漸進的な移行として説明できます（Spear, 2000）。進化論的に言えば、青年期は、家族の保護から離れて成功するために自立スキルを獲得する時期ですが、同時に有害な状況（例：怪我、うつ病、不安、薬物使用および中毒）に陥る可能性も高まります（Kelley、Schochet、& Landry、2004）。自立を求める行動は、仲間との社会的交流の増加や、目新しさを求める行動やリスクを取る行動の強化など、種を超えて広く見られます。心理社会的要因は、青年期の危険行動傾向に影響を与えます。しかし、危険行動は、未熟な「自己制御能力」と結びついた目新しさや感覚を求める行動の増加との間の生物学的に駆動される不均衡の産物です（Steinberg、2004）。私たちの神経生物学的データは、これがこれら2つのシステム（辺縁系と制御系）の異なる発達によって起こることを示唆しています。

推測は、この発達パターンが進化的特徴であることを示唆するでしょう。 ホルモンが思春期の若者に性的パートナーを探すように駆り立てるのと同時に、あなたの家族や村を離れて仲間やリスクテイクを見つけるためにハイリスク行動に取り組む必要があります。 思春期が無期限に広がる今日の社会では、両親と同居し、経済的に依存し、人生の後半で仲間を選ぶ子供たちと共に、この進化は不適切と見なされるかもしれません。

種を超えて、思春期に目新しさを求める行動やリスクを取る行動が増加するという証拠がある。同年代の仲間を探したり、親と喧嘩したりすることは、思春期の個体が繁殖のために縄張りから離れるのに役立つが、これはげっ歯類、非ヒト霊長類、一部の鳥類を含む他の種でも見られる（Spear、2000）。成体と比較して、思春期前後のラットは、自由選択の目新しさパラダイムにおいて目新しさを求める行動が増加する（Laviola et al.、1999）。神経化学的証拠は、思春期の脳における皮質および皮質下ドーパミン系のバランスが、思春期中に皮質ドーパミンレベルが高くなる方向にシフトし始めることを示している（Spear、2000）。同様に、思春期から成人期にかけてドーパミン作動性神経支配が長期化することは、非ヒト霊長類の前頭前皮質でも示されている（Rosenberg & Lewis、1995）。このように、見かけ上のリスクを冒す傾向が高まっているように見えることは、種を超えて見られ、重要な適応上の目的を持っていると考えられる。

生物学的素因、発生、およびリスク

衝動制御とリスクを取ることにおける個人差は、心理学において以前から認識されてきた（Benthin、Slovic、& Severson、1993）。社会心理学、認知心理学、発達心理学の文献で報告されているこれらの能力における個人差の典型的な例の1つは、満足の遅延である（Mischel、Shoda、& Rodriguez、1989）。満足の遅延は、通常3～4歳の幼児で評価される。幼児は、小さな報酬（クッキー1枚）と大きな報酬（クッキー2枚）のどちらを好むか尋ねられる。次に、実験者は今後の活動の準備のために部屋を出ると子供に伝え、子供が席にとどまりクッキーを食べなければ大きな報酬がもらえることを説明する。子供が待てない場合、または待てない場合は、ベルを鳴らして実験者を呼び、小さな報酬を受け取るように指示する。子供が課題を理解したことが明らかになったら、2つの報酬とベルが置かれたテーブルに座らせる。部屋の気を散らすものは最小限に抑えられ、おもちゃ、本、絵などは一切置かれない。実験者は15分後、または子供がベルを鳴らしたり、報酬を食べたり、苦痛の兆候を示したりした後に戻る。ミシェルは、子供たちが通常2つの行動をとることを示した。(1) クッキーをもらうためにほぼすぐにベルを鳴らすが、これは1つしかもらえないことを意味する。(2) 待って利益を最大化し、両方のクッキーを受け取る。この観察は、非常に目立つインセンティブに直面した際の衝動を制御する能力において、一部の個人は他の人よりも優れており、この偏りは幼児期に検出され( Mischel et al., 1989 )、青年期および若年成人期を通じて持続するようであることを示唆している( Eigsti et al., 2006 )。

最適な意思決定と行動における個人差を説明できるものは何でしょうか？一部の理論家は、報酬処理に関与するドーパミン作動性中脳辺縁系回路が危険行動の根底にあると提唱しています。ドーパミン関連遺伝子の対立遺伝子変異など、この回路の個人差は、皮質下領域におけるドーパミンの量が少なすぎたり多すぎたりすることで、危険行動に関与する傾向と関連している可能性があります（O'Doherty、2004）。側坐核は、金銭的リスクパラダイムにおいて危険な選択をする直前に活動が増加することが示されており（Kuhnen & Knutson, 2005 ; Matthews et al., 2004 ; Montague & Berns, 2002）、前述のように、青年は子供や大人に比べて報酬結果に対する側坐核の活動が過剰に高まることが示されています（Ernst et al., 2005 ; Galvan et al., 2006）。これらのデータは総合的に、青年は集団として危険な選択をしやすい傾向があることを示唆していますが（Gardener & Steinberg, 2005）、一部の青年は他の青年よりも危険な行動に走りやすく、結果として負の結果に陥るリスクが大きくなる可能性があります。したがって、発達段階にある集団におけるリスクテイクと報酬処理に関連する複雑な脳と行動の関係を検討する際には、個々のばらつきを考慮することが重要です。

リスクテイク行動における個人差を探るため、Galvan ら (2007) は最近、多額の金銭的報酬を期待する際の報酬関連神経回路の活動と、青年期のリスクテイクおよび衝動性の性格特性尺度との関連性を調べた。7 歳から 29 歳までの被験者から、機能的磁気共鳴画像法と、リスク行動、リスク認識、および衝動性に関する匿名自己報告評価尺度を取得した。発達を通じて、側坐核の活動とリスク行動を行う可能性との間に正の相関関係が見られた。この活動は、そのような行動の予想される肯定的または否定的結果に対する個人の評価に応じて変化した。リスク行動が深刻な結果につながると認識した被験者は、報酬に対する側坐核の活性化が少なかった。この関連性は主に子供によってもたらされ、大人はそのような行動の結果を起こりうると評価していた。衝動性の評価は側坐核の活動とは関連がなく、むしろ年齢と関連していた。これらの研究結果は、思春期には、衝動性の単純な変化ではなく、発達上の変化と、危険行動に関与する個人の素質のばらつきが相まって、一部の個人が危険行動に関与しやすくなる可能性があることを示唆している（図5参照）。

    

図5

青年は、子供と大人に比べて側坐の活動の増強を示しています（A）。 側坐活動は、危険な行動をする可能性の自己評価と正の関連があり（B）、自覚の自己評価と負の相関があります。 ...

思春期の行動は、衝動的で危険であると繰り返し特徴づけられてきたが（Steinberg、2004、2007）、画像研究文献のこのレビューは、これらの行動には異なる神経生物学的基盤と異なる発達軌跡があることを示唆している。具体的には、衝動性は腹側前頭前野の未熟な発達と関連しており、幼少期から成人期にかけて徐々に減少する（Casey、Galvanら、2005 ）。Galvanら（2007）の研究における衝動性評価と年齢の負の相関は、この考えをさらに裏付けている。対照的に、リスクを取る行動は側坐核の活動増加と関連しており（Kuhnen & Knutson, 2005 ; Matthews et al., 2004 ; Montague & Berns, 2002）、これは子供や大人に比べて青年期に顕著である（Ernst et al., 2005 ; Galvan et al., 2006）。したがって、青年期の選択や行動は、衝動性や前頭前野の発達の遅れだけでは説明できない。なぜなら、そうであれば子供の方がより大きなリスクを取ると予測されるからである。これらの知見は、なぜ一部の青年が他の青年よりも大きなリスクにさらされるのかという神経学的根拠を提供するだけでなく、青年期の行動がリスクを取る点で子供や大人とどのように異なるのかという根拠も提供する。

これらのデータは総合的に見て、青年期は集団としてリスクを冒す傾向があるものの（Gardener & Steinberg, 2005）、一部の青年は他の青年よりも危険な行動に走りやすく、結果として負の結末を迎えるリスクが大きくなることを示唆している。これらの知見は、発達段階にある集団におけるリスクテイクと報酬処理に関連する複雑な脳と行動の関係を考察する際に、個々のばらつきを考慮することの重要性を強調している。さらに、こうした個人差や発達段階の違いは、薬物使用、ひいては依存症に関連するリスクテイクに対する一部の個人の脆弱性を説明するのに役立つ可能性がある。

結論

ヒトのイメージング研究は前線条体領域の構造的および機能的変化を示している（Gieddら、1996, 1999; Jerniganら、1991; Sowellら、1999; レビュー用 Casey、Galvanら、2005それは認知制御と自己調節の平行した増加と思われる（Casey、Trainor他、1997; Luna＆Sweeney、2004年; ルナら、2001; Rubiaら、2000; スタインバーグ、2004も参照してください スタインバーグ、2008、 この問題）。 これらの変化は、前頭前野の活性化が時間の経過とともにびまん性からより局所的な動員へとシフトすることを示しているようです（Brownら、2005; Bungeら、2002; Casey、Trainor他、1997; Durstonら、2006; Mosesら、2002）および青年期における皮質下領域の増加した動員（Caseyら、2002a; Durstonら、2006; ルナら、2001） 神経画像研究はそのような発達の変化のメカニズムを決定的に特徴付けることはできないが、これらの体積および構造の変化は、発達中の系の微調整を示唆する成熟の間のこれらの脳領域内の発達および投影からの予測を反映し得る。

総合すると、ここでまとめられた知見は、青年期におけるリスク行動の増加が、皮質下快楽領域と皮質制御領域の異なる発達軌跡と関連していることを示唆している。これらの発達的変化は、報酬系の活動における個人差によって悪化する可能性がある。青年期は報酬追求とリスク行動を特徴とする時期として区別されてきたが（Gardener & Steinberg, 2005 ; Spear, 2000）、報酬に対する神経反応の個人差は、一部の青年を他の青年よりも多くのリスクを取らせ、負の結果のリスクを高める。これらの知見は、青年期のリスク行動に関連するさまざまな知見を統合し、負の行動に関与する傾向の個人差と発達マーカーを理解する上で重要な基礎を提供する。

謝辞

参考情報