性腺ホルモンの出現は思春期（2010）中のドーパミン作動性機能に影響を与える

性腺ステロイドは中毒に影響を与えます

中毒に関連するドーパミン作動性機能に対する性腺ステロイドの影響

ドーパミン系の解剖学に対する性腺ステロイドの影響

青年期における嗜癖関連行動

人間での実験的研究は倫理的に許されないものであり、自然主義的研究は現在の範囲を超えた分析を必要とする社会的、環境的および遺伝的複雑さによって深刻に混乱されるレビュー これらの研究の大部分はげっ歯類で行われています。 これらの研究は以下で検討されます。

青年期が成熟するにつれて、多くの中毒性の薬物の特有の行動上の影響は変化し、そして変化は一般に所与の行動について薬物間で一貫している傾向がある。 思春期にわたる運動反応の変化はやや薬物特異的であるため、1つの例外は運動活性である可能性があります。 これらの研究はSchramm-Sapyta（Schramm-Sapyta等。 2009） アンフェタミンおよびメタンフェタミンは、成人よりも思春期初期の方が歩行運動を刺激するのに対し、コカインによる自発運動刺激は、成人期よりも思春期初期の方が大きい。 ニコチンは、研究中の用量または種に応じて、発生的に特異的な方法で歩行を減少または増加させると報告されています。 運動量の減少はマウスのニコチン治療によるものであり、この減少は青少年ではより少ない（ロペス等。 2003） ラットでは、ニコチンは自発運動を増加させると報告されており、青年期はこの影響に対してあまり敏感ではありません（ファラデー等。 2001).

運動中の感作は初期の常習性薬物曝露中の神経可塑性事象を反映していると考えられ、アンフェタミン、コカインまたはメチルフェニデートでの治療後、思春期にわたって徐々に増加します。思春期よりも成人期コルタ等。 1990; McDougall等。 1994; Ujikeら。 1995; Bowman等。 1997; Laviolaら。 1999; Tirelliら。 2003; Frantz等。 2007） 我々の研究室では、成人と比較して思春期の若者における単回投与増感の増強を観察しているので、1つの例外は単回薬物暴露後の感作であるかもしれない（キャスター等。 2007） 青年期ラットの治療によって生じるニコチン感作は、成体ラットの同程度の治療後に観察されたニコチン増感よりも少ないが、コカインとアンフェタミンに対する交差感作は、青年期男性のほうが成体男性よりも大きかった（コリンズとイゼンワッサー2004; コリンズ等。 2004; Cruz等。 2005; McQuown等。 2009).

ニコチン、コカインおよびアンフェタミンを含むほとんどの習慣性の薬のためのCPPは青年期の間に高められます（Vastola等。 2002; Belluzzi等。 2004; Badanichら。 2006; コタ等。 2007; Torres等。 2008; ブレンハウスアンドアンデルセン2008a; Schramm-Sapyta等。 2009; シュラムとル2009; Zakharovaら。 2009コカインとアンフェタミンの両方について相反する所見が報告されているがアドリアーニとラビオラ2003; Tirelliら。 2003; Schramm-Sapyta等。 2004） ラットとマウスにおけるエタノールCPPに関して矛盾するデータが存在する（Philpotら。 2003; Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ。 2009）およびカンナビノイド作動薬WIN5512-2は、青年期ラットより成人で低用量でCPPを引き起こす（Pandolfo等。 2009） 要約すると、ＣＰＰは成人と比較して青年期において増強されているが、青年期に精神刺激薬で繰り返し治療された動物では、成人として治療された動物よりも感作が少ない。 これらの異なる結果は、青年が習慣性薬物の強化作用と神経可塑性作用の両方を経験しているが、後者は成人に比べて減少しているかもしれないが前者は誇張されていることを示唆している。 青年期のげっ歯類におけるほとんどの常習性薬物の強化された強化効果は、ヒトとげっ歯類の両方で観察されている上記報奨に対する反応の増加と一致している。

薬物乱用の中毒責任を評価するための標準は自己管理です。 青年期および成人期に開始する自己投与を比較した動物実験では、一部の薬物については一貫した知見が得られているが、他の薬物については矛盾する知見が得られている。 一般に、エタノールの自己投与の習得は、青年期において一貫して速い（ベル等。 2003; ブルネルとスピア2005; ドレムス等。 2005; ベル等。 2006; Ｖｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ。 2007） ニコチン自己投与の迅速な獲得は、成人として自己投与を開始する動物と比較して、青年期に報告されています（チェン他。 2007; レビン等。 2007青年期ではあるが成体ではないマウスが自発的にニコチン含有溶液を飲む（Adrianiら。 2002） しかし、青少年は、強化スケジュールに応じて成人よりもニコチンの自己投与を少なくし、成人よりも絶滅が早く再発が少ないことを示しています（Ｓｈｒａｍ ｅｔ ａｌ。 2008; Ｓｈｒａｍ ｅｔ ａｌ。 2008） 青年および成人におけるニコチン自己投与の報告におけるこれらの矛盾のいくつかは、異なる年齢での報酬および離脱の相対的重要性を反映している可能性がある。 青年期はニコチンのやりがいのある効果に対してより敏感になる傾向がありますが（上記参照）、彼らはあまり顕著な依存を示さない傾向があります（O'Dellら。 2004; O'Dellら。 2006; ウィルマウスアンドスピア2006; O'Dellら。 2007; Ｓｈｒａｍ ｅｔ ａｌ。 2008） 最後に、コカインの自己投与による所見は最もあいまいなものです。 少なくともサッカリン嗜好性が低い動物では、自己投与の迅速な獲得が観察されたがＰｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ。 2007他のいくつかの研究は、安定した自己投与が思春期または成人期の間に自己投与が始まるかどうかに基づいて異ならないことを示しています（Frantz等。 2007; カンタク等。 2007; KerstetterとKantak 2007; 李とフランツ2009） これらの研究のほとんどは、エスカレーションレジメンでテストされている強迫性とエスカレーションへの重要な移行をテストしない従来の固定比率スケジュールを採用しています（ヴァンダーシュレンとエヴェリット2004） 一般に、青少年は虐待薬の強化効果に対してより敏感である可能性があると文献は示唆しているが、青年が成人よりも急速に使用および強迫的使用へと進歩するかどうかを評価するデータはまだない。

思春期の中毒に対する脆弱性に対する影響としての思春期？

中毒性薬物の作用における性差の出現

上で概説したエストラジオールによるドーパミン作動性機能の十分に確立された刺激は、発情周期の開始と共に起こるエストラジオールの上昇がドーパミン放出の増加および習慣性薬物に対する行動反応の引き金を引くはずであることを示唆している。 実際、複数の嗜癖関連行動における性差は、げっ歯類の青年期、および存在するごく少数の霊長類研究に見られます。 しかしながら、新たな証拠は、卵巣ステロイドと精巣ステロイドの両方がこれらの変化に寄与しているかもしれないことを示しています。

我々の研究室では、青年期の若い雄ラットがコカイン刺激による運動量の増加、背側線条体における下流のシグナル伝達経路の活性化（c-fos活性化によって測定）、および成体よりも運動行動の単回投与感作が高いことを示した（キャスター等。 2005; キャスター等。 2007） 青年期および成人男性および女性におけるコカイン刺激歩行の比較は、青年男性および女性がコカインと同様に反応すること、およびコカイン刺激歩行における性差が青年期に現れることを示している。 性差は、男性のコカイン刺激活動の低下と女性のコカイン刺激歩行の増加を一部反映しています（Parylak等。 2008） メチルフェニデートに対する自発運動反応の同様の発達上の変化が報告されている：男性と女性の青年は同程度の自発運動刺激を示したが、メチルフェニデートは男性より成人女性の方が有意により多くの自発運動活性を刺激した。ウーターズら。 2006） モルヒネ誘発自発運動刺激はやや異なるパターンを示した：青年期男性は成人男性よりも自発運動刺激を示したが、青年期および成人女性は成人男性と同等であった - 青年期に性差はあったが成人期にはなかった（ホワイト等。 2008） 女性と比較してニコチンによる運動の阻害に対する雄マウスのより高い感受性は青年期後に現れる（ロペス等。 2003最後に、青年期のサルが成体になるにつれて、低用量のエタノールに関連した自発運動の刺激が増加します。Schwandt等。 2007).

感作の性差は、青年期にも現れます。 ニコチンと精神刺激薬のコカインおよびアンフェタミンとの間の交差感作は、青年期の雌ラットよりも雄の方が大きい（コリンズとイゼンワッサー2004; コリンズ等。 2004） マウスにおけるエタノール感作の性差は、成体マウスでも同様に報告されていますが、思春期のマウスではないことが示唆されています。Itzhakとアンダーソン2008） 青年期に、非ヒト霊長類の雌ではなく雌のエタノール誘発自発運動感作が報告されている（Schwandt等。 2008).

習慣性薬物の強化効果における性差は、思春期にも現れる。 コカインCPPに対する女性のより高い感受性は青年期に現れるZakharovaら。 2009） 青年期ではない成体の雌性マウスは、同齢の雄性マウスよりもコカインに対するCPPが高いBalda等。 2009） ある研究では、青年期ラットと成体ラットを比較した場合、モルヒネまたはコカインのCPPに性差はないと報告されていますが、実験対象の数が少なすぎるため、極端に大きくなければ検出できない可能性があります。キャンベル等。 2000).

青年期には、多くの常習性薬物の自己投与における性差が現れる。 思春期前ではなく成体の雌性ラットがより多くのコカインを摂取し、2つの研究室が思春期の間にコカイン自己投与のより速い獲得の出現を報告したことを示した（Ｐｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ。 2007; キャロル他。 2008; リンチ2008; ウォーカー等。 2009） 思春期のオスとメスの両方のラットが成人より早くニコチン自己投与を獲得する一方で、自己投与のレベルは実際には成人期に入るにつれて男性に落ちますが、女性は摂取レベルを維持します（レビン等。 2003; レビン等。 2007） 青年期の早い段階でプログレッシブレシオスケジュールで、女性と男性が同等のニコチン自己投与を示すが、青年期の終わりまでに、女性は男性よりも多くのニコチンを摂取する（リンチ2009） 最後に、思春期のマウスは成人よりも少ない用量のオキシコドンを自己投与したが、自己投与の最後に腹側線条体におけるドーパミンの過度の増加を示したので、この結果はドーパミン作動性神経伝達物質に対するオキシコドンの効果に対するより高い感受性として解釈された。チャン他。 2009).

アルコール摂取における性差の出現は、げっ歯類と人間以外の霊長類の両方で報告されていますが、特定の性差は種によって異なります。 雌ラットは雄ラットよりアルコールを多く摂取しますが、この性差は思春期に現れます（ランカスターとシュピーゲル1992; ランカスター等。 1996） ある霊長類の研究は、男性と女性がこれらの研究で同量のエタノールを摂取したことを示しています（Schwandt等。 2008).

アンフェタミンに対する反応の発達上の変化は、研究されている他の薬とは異なるので、これらは別に説明されています。 Shabaziによる研究で、オスとメスの両方の青年期ラットは成人より早くアンフェタミン自己投与を獲得した（Shahbazi等。 2008） この研究の思春期の男性は成人男性よりもプログレッシブレシオスケジュールでアンフェタミンの摂取が少なかったが、若い成人女性は高齢の成人女性より多く摂取した。 別の研究では、思春期の女性は成人女性またはどちらの年齢の男性よりもアンフェタミンに対してより高い感作性を示したが、この研究ではアンフェタミン誘発性の歩行またはCPPのいずれにおいても性差は観察されず、文献とは異なる。マシューズとマコーミック2007） アンフェタミン自己投与における性差を解釈する際の重要な注意点の1つは、アンフェタミン代謝がテストステロンによって増強され、したがって思春期に渡って変化する可能性が高いことです（マイヤーとライトル1978; ベッカー等。 1982; Milesi-Halle等。 2005).

思春期の動物における中毒性の薬の影響における性差についての私達の情報にはいくつかの注目すべきギャップがあります。 カンナビノイドの強化効果についてはほとんど情報がありません。 Higuera-Matasは、PN1-55,940からのCB28アゴニストCP38で雌雄ラットを治療することの成体への影響を調べ、雌がコカイン自己投与の増強を示したことを示した（Higuera-Matas等。 2008; Higuera-Matas等。 2009） Wileyらは、カンタビノイド四分子に対するTHCの急性効果、すなわちカタレプシー、運動低下、鎮痛および低体温、ならびにTHCを繰り返した後の耐性および感作を比較した。 彼らは、女性の青年はカタレプシー、抗侵害受容および低体温に対して女性の成人より感受性が低く、青年期の男性は成人男性よりも運動の阻害に対して感受性が高いことを見出した（Ｗｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ。 2007） 最も重要なことには、エタノールについて報告された2つを除いて、非ヒト霊長類における青年期の習慣性薬物の作用における変化の研究はありません。

思春期における中毒性薬物の影響における性差の出現における性腺ステロイドの役割

生殖および非生殖行動の性分化の研究は、思春期が性腺二型性脳構造および機能に不可逆的な効果をもたらすという、第二の「臨界期」を示しています（上記参照）。 性腺ステロイドの活性化作用も思春期の間に始まるので、両方のプロセスは思春期の間に中毒に脆弱で性的二形性の出現に貢献することができます。 これらの研究は、出生直前および出生直後の初期発生期間が、性欲ステロイドの嗜癖性薬物の作用に対する組織効果に寄与することを示している。

行動研究は、中毒性薬物に対する行動反応の性分化における卵巣ステロイドおよび精巣ステロイドの役割を支持しているが、組織的および活性化効果の相対的寄与は明らかにされていない。 いくつかの研究は、中毒性ステロイドの作用に対する性腺ステロイドの組織効果の役割を支持しています。 出生直後のアンドロゲン治療による雌ラット仔の卵巣摘出または男性化は、アンフェタミンの自発運動刺激作用に対する雌の増強された反応の出現を妨げた（フォーギーとスチュワート1993; フォーギーとスチュワート1994） 弱いエストロゲンビスフェノールの単一の研究は、出生前の日の間のビスフェノール曝露が雌の子孫におけるアンフェタミン誘発CPPを抑制したので、妊娠曝露でさえドーパミン作動性ニューロンの個体発生に影響を及ぼし得ることを示しました。Laviolaら。 2005).

我々の研究室からの最近の研究は思春期が生殖腺ステロイドの組織効果が習慣性薬物の効果に影響を与える間の追加の窓を表すかもしれないことを示唆している。 一連の研究で、思春期前後の卵巣摘出術または去勢術の効果を比較しました。 成人期または思春期前の卵巣摘出術は、コカイン刺激歩行を抑制した。 しかしながら、思春期前ではなく去勢後の去勢は、男性のコカイン刺激歩行を有意に増加させた（Ｋｕｈｎ ｅｔ ａｌ。 2001; ウォーカー等。 2001; Parylak等。 2008） 思春期前の手術はPN25で行われました、脳組織に対するステロイドホルモンの効果のよく説明された周産期の敏感な期間の後。 これらのデータは両方とも女性における卵巣ホルモンの役割を支持していたが、これまで認識されていなかったアンドロゲンの組織効果が男性におけるコカイン刺激行動の正常な発達的低下に寄与したことも示唆した。 これらの所見は、生殖腺ステロイドが女性の中毒関連行動を増強し、青年期の男性でそれらを抑制することを示唆している。

青年期のドーパミン作動性機能における性差の出現

上で概説した行動研究は、運動活性化、薬物関連強化および薬物自己投与が青年期の間にげっ歯類において性的二形性になることを実証している。 これらの性差におけるドーパミン作動性ニューロンの薬物誘発活性化の実証された重要性を考えると、ドーパミン作動性機能の性分化がこれらの効果を媒介することを提案することは論理的である。

前脳へのドーパミン作動性投射の解剖学的構造における性差は、げっ歯類において出生前に現れる。 Ovtsharoff（Ovtscharoff等。 1992）は、女性が出生前に尾状突起においてより高い密度のドーパミン作動性線維神経支配を有することを示した。 さらに、循環ホルモンレベルではなく遺伝的性別が女性のげっ歯類の脳のドーパミン作動性ニューロンに影響を及ぼすことが示唆されています（Ｂｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ。 1991; コルビンガー等。 1991） 精巣決定遺伝子sryが、ホルモンレベルとは無関係にチロシンヒドロキシラーゼの発現を調節している可能性があるドーパミン作動性ニューロンにおいて発現されるという実証は、ドーパミン作動性ニューロンの性特異的調節が存在する可能性をさらに支持する。Dewing等。 2006ただし、これはデータがほとんどない新しい分野です。

生後早期および思春期の発達の間の重要な期間中のドーパミン作動性機能に対する性腺ステロイドの影響についてはまだほとんど証拠がありません。 しかし、行動データによると、周産期または思春期に男性がアンドロゲンに曝露され、思春期に女性がエストロゲンに曝露されると、重大なホルモンの手がかりが得られることが示唆されています（Beckerによる最近の総説を参照）。ベッカー2009））。 唯一の既存の研究は、生殖腺ステロイドがD2受容体の青年期の剪定に寄与していないという実証である（Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ。 2002).

青年期のドーパミン作動性機能の変化に対する性腺ステロイドの寄与

我々の研究室は、思春期の中毒の脆弱性の変化に対するドーパミン作動性機能の潜在的な寄与を理解するために、黒質および腹側被蓋野領域におけるドーパミン作動性細胞体における性差の出現およびそれらの最終予測を特徴付け始めた。 本発明者らの以前の知見は、背側線条体におけるコカイン増強ドーパミンオーバーフローが、成体雄性ラットよりも青年期若年者においてＸＮＵＭＸ倍高いことを示した。 この発生上の違いは側坐核の中心部では発生しないため、地域選択的です（ウォーカーとクーン2008） 我々の行動研究は、思春期の女性における発情周期の開始が、女性におけるコカイン刺激ドーパミンオーバーフローの同様の発達的減少を妨げる可能性があることを予測した。

この可能性を調べるために、我々は、青年期（ＸＮＵＭＸ日）および成体（ＸＮＵＭＸ日）のオスおよびメスのラットにおけるコカイン投与後の様々な時点で刺激ドパミンオーバーフローを測定した。と大人（ウォーカー等。 2000; ウォーカー等。 2006; ウォーカーとクーン2008). 図2 20 Hzでのベースライン刺激に対するドーパミンのパーセント増加を示す。 コカイン刺激ドーパミンのオーバーフローは、成人と比較して男女ともに思春期のラットでより大きく、そして思春期の男女は互いに同等であった。 コカインで刺激されたドーパミンのオーバーフローは、男女共に思春期よりも成人期では少なかったが、女性では青年期から成人期への低下は男性よりも少なかった（ウォーカー等。 2000; ウォーカー等。 2006） これらの知見は、ドーパミン作動性機能が思春期の間に性特異的に低下することを示唆している。 しかし、この研究では、これらのドーパミン放出の変化に対する性腺ステロイドの組織的または活性化効果の寄与を決定することはできませんでした。

  

図2

青年期（PN28）または成体（PN65-75）のオスおよびメスのラットにおけるコカイン誘発ドーパミンオーバーフローの時間経過。 データは、コカイン（10 mg / kg）後のさまざまな時点での細胞外ドーパミンの増加率を示しています。 N = 5-9 /グループ。 ANOVAはP <.001を示しました ...

成体の文献は、エストラジオールの活性化作用が成体ラットのドーパミン作動性機能に及ぼす主な性腺ステロイドの影響であることを示唆しています。 しかし、私たちの行動データ（Parylak等。 2008卵巣または精巣ステロイドの重要な組織効果が内分泌機能の青年期の変化に寄与するかもしれないことを示しました。 この可能性を調べるために、我々はPN25に思春期前の去勢または卵巣摘出術を行い、30日後のコカイン刺激ドーパミンオーバーフローを以前の行動研究と一致するように評価した。 これらの実験の結果は以下に示される。 図3 および and44。 予想通り、思春期前卵巣摘出術はコカイン刺激性オーバーフローを減少させた（図3） 驚いたことに、思春期前の去勢はコカイン刺激ドーパミンオーバーフローの有意な増加を引き起こしました（図4） ドーパミン作動性機能に対するエストラジオールの十分に記述された効果を考えると、女性における結果に対する活性化および組織化効果の相対的寄与を区別することは困難である。 しかしながら、成体動物における背側線条体ドーパミン放出に対するアンドロゲン効果の欠如を示す文献の重みは、アンドロゲンが思春期の間にドーパミン作動性機能に対して以前には記載されていない組織効果を有し得ることを示唆する。 この結果は、思春期前ではあるが成人去勢後ではなくコカイン刺激行動の有意な増強を示した、我々が上記した行動所見と一致する。

  

図3

思春期前（1日目）の偽造または能動的卵巣摘出術後25月の雌ラットにおけるコカイン刺激ドーパミンオーバーフロー データは、に記載のように収集した。 図3。 N = 4-5 /グループ。 ANOVAは、時間の影響についてP <.001を示し、p <.001を示しました。 ...

  

図4

思春期前（1日目）の偽または活発な去勢の25月齢の雄ラットにおけるコカイン刺激ドーパミンのオーバーフロー データは、に記載のように収集した。 図3。 N = 4-5 /グループ。 ANOVAは、時間の影響についてはP <.001を示し、時間の影響についてはp <.001を示しました。 ...

卵巣ステロイドと精巣ステロイドの両方が青年期を越えてドーパミン作動性機能に影響を与えるメカニズムは知られていません。 我々は最近、エストラジオールがドーパミン作動性ニューロン数を維持することによって精神刺激薬に対するドーパミン作動性反応を部分的に増強することを示したので、我々はドーパミン作動性ニューロン数の性差が思春期に現れるかどうかを決定する予備研究を行った。 この可能性を調査するために、我々はPN21、28、42および65上の雄と雌のラットの一致コホートを殺し、黒質および腹側被蓋野、前脳へのドーパミン投射が生じる核におけるドーパミン作動性ニューロン数を数えた。 。

動物を深麻酔し、そしてＸＮＵＭＸ％中性緩衝ホルマリンで経心臓的に灌流した。 灌流後、脳を摘出し、ＸＮＵＭＸ％スクロース凍結防止剤溶液中で平衡化したＸＮＵＭＸ％ホルマリン中で一晩後固定し、そしてＸＮＵＭＸ℃で貯蔵した。 連続冠状切片（ＸＮＵＭＸμｍ）をクライオスタット上で切断し、スライド上に解凍マウントし、そしてＸＮＵＭＸ℃で一晩乾燥させた。 切片をＰＢＳ中ですすぎ洗いし、そしてＸＮＵＭＸ％過酸化水素 - メタノール中でＸＮＵＭＸ分間インキュベートし、すすぎそしてＸＮＵＭＸ％ＢＳＡ ＋ ＸＮＵＭＸ％トリトンＸ − ＸＮＵＭＸ中で室温でＸＮＵＭＸ分間ブロックした。 ブロッキング後、切片をブロッキング緩衝液（ＸＮＵＭＸ：ＸＮＵＭＸ、Ｉｍｍｕｎｏｓｔａｒ、Ｉｎｃ．、ハドソン、ウィスコンシン州）で希釈した一次抗体中、ＸＮＵＭＸ℃で一晩インキュベートした。 翌日、切片をすすぎ、ビオチン化ウマ抗マウス二次抗体（10：10、Vector Labs、Burlingame、CA）中で室温で30時間インキュベートした。 次に切片をすすぎ洗いし、アビジン - ビオチン複合体中、室温で4時間インキュベートし、すすぎ洗いし、DAB（Vector Labs）で染色した。 切片をすすぎ、段階的なアルコールを通して脱水し、クレシルバイオレットで対比染色し、マウントしそしてカバーガラスをかけた。 SNpcおよびVTA中のTH-IRおよびTH-IN細胞体の総数の偏りのない立体的推定は、光学分画法を用いて行った（Westら。 1991） Nikon Optiphot-2顕微鏡、カメラ（Dage）および電動ステージ（Ludl）を含むコンピュータ化された計数システムを用いて細胞の総数を推定した。 個々の細胞体をＸＮＵＭＸ×油浸レンズ（開口数＝ ＸＮＵＭＸ）で視覚化した。 ≦ＸＮＵＭＸである誤差係数を達成するために十分な細胞が計数された。 この研究は熱媒介抗原検索なしで行われ、細胞数は後者の技術で検出できるよりも少なかった。 しかし、この実験からはっきりした予想外のパターンが浮かび上がった。 に示すように 図5、思春期の間にＤＡ細胞数の劇的な減少が起こった。 特徴的な性差が現れたとき、この秋は65日までに女性でプラトーになったようでした。

  

図5

出生後の年齢にわたる黒質のチロシンヒドロキシラーゼ免疫反応性ニューロン。 N = 5-7 /グループ。 ANOVAは、年齢の影響についてp <.001を示します。p<。 年齢×性別の相互作用については01。

これらの知見は、ラットの青年期に、男女ともにドーパミン作動性細胞死の有意な波が起こることを示唆している。 アポトーシス細胞死の2つのより早い波は出生の直後にそしてPN14について発生します（ジャクソン - ルイス等。 2000; バーク2003; バーク2004） 青年期の転倒がドーパミン作動性機能に関連することは、末梢部の神経支配密度が増加しているのと同時に起こることから明らかではない（上記参照）。 アポトーシスを起こす細胞は、それらの標的に適切に到達せず、したがって標的ニューロンから栄養入力を受けなかった細胞であることが示唆されている（Oo等。 2003; バーク2004）。 思春期後のドーパミンニューロン数の性差の出現は、エストラジオールの栄養効果が成人期のドーパミン作動性ニューロンの維持に寄与する可能性があるという最初の仮説を支持します。 ドーパミン作動性ニューロンの数の変化が、私たちが見たドーパミン放出に対するコカインの効果の変化と平行していることは興味深いです：青年期全体の劇的な減少、その一部だけが性的二形でした。 私たちは現在、細胞体および/または末端領域の解剖学的変化が依存症関連行動の性腺ステロイド調節に寄与するかどうかを調査しています。

中毒に対する前脳ドーパミン作動性機能の青年期変化の意義

上で検討した研究は、背側線条体におけるドーパミン作動性機能が、その最終的な成熟を経て、青年期が発達するにつれて成人機能に「剪定する」ことを伴うことを示している。 ドーパミン作動性機能およびドーパミンにより調節される行動における性差はこの期間中に現れる。 これらの効果は、女性におけるドーパミン作動性機能を増強するためのエストラジオールの活性化効果の開始、およびおそらく男性におけるドーパミン作動性機能を抑制するアンドロゲンの組織化効果の両方を反映するように思われる。 図6 現在の調査結果を説明することができる1つの潜在的な計画をまとめます。 左から右に、この図はドーパミン作動性ニューロン発生の3つの段階を示しています。 一番左のパネルはドーパミン神経発生を示しています。 真ん中のパネルは、出生後の人生の間および青年期を通して起こる軸索の伸長および標的の神経支配の期間を描写する。 ドーパミン作動性ニューロン発達の最終段階は、右のパネルに、受容体が「剪定する」ように描かれている。 ドーパミン作動性ニューロンは、本研究のデータと以前に発表されたデータに基づいて、プロセスのあらゆる段階で失われます（バーク2003; バーク2004） 思春期の間に、中脳のドーパミン作動性ニューロンのアポトーシス細胞死の最終段階はアンドロゲンによって増強され、エストラジオールの栄養効果によって相殺されるという仮説を立てる。 これは、男性の中央パネルおよび右パネルの細胞数の減少によって示され、底部パネルの灰色のニューロンは女性のエストラジオールによって維持されるニューロンの集団を示す。 我々は思春期の初めまでにそのような違いを検出しなかったが、発達の初期段階で女性がより多くのニューロンを持つかもしれないことを文化における研究が示唆したように灰色のニューロンも左端のパネルに含まれます。Ｂｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ。 1991） 思春期／思春期の終わりまでに、女性はより多くのドーパミン作動性ニューロンを有するようになり、それが我々が女性において観察される性増強ドーパミン機能に寄与すると仮定している。 しかしながら、ドーパミン作動性細胞体の数に対する効果を超えるさらなる効果は、ドーパミン作動性機能における性差の出現に寄与する可能性が高い。 可能性のある候補には、DATおよび受容体に対するエストラジオールの周期的作用の出現、ならびに実行機能に関与する皮質神経回路に対するアンドロゲンの活性化作用が含まれる。 さらに、求心性入力（おそらく右下のパネルに示されている、ドーパミン作動性ニューロンに対するGABA作動性フィードバック）もまた、女性におけるドーパミン作動性機能のさらなる調節に寄与し得る。

  

図6

エストラジオールとテストステロンが前脳ドーパミン系の個体発生にどのように影響するかの仮説モデル

中毒のためのこれらの調査結果の関連性を解釈する際の注意点が1つあります。 我々が観察したドーパミン作動性機能の主な青年期に関連した変化は、背側線条体で起こった。 VTAから側坐核へと突き出るドーパミン作動性ニューロンは、薬物強化の初期段階にとってより重要かもしれません（クオブ1996; McBride等。 1999; ディキアラ2002） しかし、背側線条体におけるドーパミンの増加は、中毒の発達における重要な段階である自発的な薬物摂取から習慣学習への移行にとって重要であると考えられている（ヴァンダーシュレンとエヴェリット2004; Volkow等。 2006; 他を参照のこと。 2007; ダリーとエヴェリット2009） これらの知見の1つの含意は、薬物の強化効果が思春期の間一様に大きくないかもしれないが、行動の習慣性パターンへの移行は思春期初期に薬物を使用する人々においてより早く起こるかもしれないということです。

ドーパミン作動性機能における性差の出現は、正常な発達の影響に重なった。 これらのデータはまた、疫学文献と一致しており、両方の性別の青年が実験する危険性が高く、中毒性薬物に依存するようになるが、青年期が成熟するにつれて性別特有の問題も生じることを示している。 男性の思春期に渡って発生する減弱したドーパミン作動性機能の行動的意義は、依然として重要な問題です。 それは中毒に対する脆弱性の増減に関連していますか？ 疫学的研究によれば、早期の薬物使用が開始されると（青年期初期、男性の思春期発達の開始時）、将来の薬物依存のリスクが高くなることが示されています。 テストステロンの上昇は服薬行動にどのように影響しますか？ テストステロン自体がアンドロゲンとエストロゲンの両方を含む作用を通じて自己投与されるという興味深い研究は、まだ特徴付けられていないアンドロゲンの重要な役割を示唆しています（ウッド2004; 佐藤ら。 2008; ウッド2008） 思春期前の去勢を受けた男性における薬物の自己投与を調査する動物実験はこれらの質問に答えるのを助けるかもしれません。

NIDA助成金DA019114と009079によるサポートに感謝します。 すべての動物実験は、デューク大学のＩＡＣＵＣによって承認された動物プロトコルに従って行われた。