発達中の思春期脳（2010）における思春期の役割

抽象

はじめに

思春期は、児童期と成人期の間の身体的、認知的、社会的な成熟の時期である[Lerner and Steinberg, ²⁰⁰⁴ ; Sisk and Foster, ²⁰⁰⁴ ]。思春期の始まりは思春期の開始とほぼ同時期に起こり、そのためホルモンレベルと外見（急速な身体的成長、顔の構造の変化、二次性徴の出現など）に劇的な変化が見られる。同じ期間に、思春期の若者は社会的、学業的、その他の環境的影響において数多くの変化を経験し、典型的には深い心理的移行の段階に入る。思春期の終わりは、個人が安定した成人としての役割を獲得した時であり、その時点で、少なくとも先進国では、思春期の移行の大部分が完了していると言われている[Choudhury, ²⁰¹⁰ ; Lerner and Steinberg, ²⁰⁰⁴ ]。思春期を通して、脳の構造と機能に変化が生じる。これらの変化の多くに見られる性的二形性は、思春期との関連性を示唆している。

ヒトにおける思春期と神経発達の関係については、まだ十分に解明されていない。しかし、非ヒト動物を用いた研究から得られた豊富な証拠は、思春期のホルモン変化が脳の成熟と行動に大きな影響を与えることを示している[Cahill, ²⁰⁰⁶ ; Sisk and Foster, ²⁰⁰⁴ ; Spear, ²⁰⁰⁰ ]。これらの変化は、個人の知覚、動機、行動レパートリーを形成し、生殖行動と自立を可能にする[Sato et al., ²⁰⁰⁸ ]。近年、内分泌かく乱のある集団を含む、少数ではあるが増加傾向にあるヒトの行動および神経画像研究により、思春期のホルモンが発達中のヒトの脳の構造と機能に影響を与える可能性があるという暫定的な証拠が得られている。

思春期：思春期の始まり

思春期初期は、副腎性徴、性腺性徴、成長軸の活性化という 3 つの内分泌イベントから構成される思春期に伴う身体の変化によって特徴づけられる [Dorn, ²⁰⁰⁶ ; Spear, ²⁰⁰⁰ ]。性腺性徴は、しばしば思春期そのものを構成するものとみなされ、視床下部-下垂体-性腺軸の活性化から始まり、生殖能力の獲得で終わる生物学的プロセスである。このプロセスは通常、女性では 8 ～ 14 歳 (平均 11 歳)、男性では 9 ～ 15 歳 (平均 12 歳) の間に始まり、視床下部からのゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) のパルス状放出に反応して、下垂体による黄体形成ホルモン (LH) および卵胞刺激ホルモン (FSH) の産生が刺激される。 LHとFSHは性腺（卵巣または精巣）の成熟変化を活性化し、性腺は生殖能力（配偶子の産生）を獲得することで反応します。成熟した卵巣と精巣は、それぞれ性腺ステロイドであるエストロゲンとテストステロンも分泌します。これらの性腺ステロイドの増加は、生殖器官のさらなる変化と二次性徴の発現を引き起こします[Susman and Rogol, ²⁰⁰⁴ ]。

副腎性徴、すなわち視床下部-下垂体-副腎軸の活性化は、性腺成熟よりも早く始まることが多く、女性では典型的には6歳から9歳の間、男性では1年後に始まります[Dorn, ²⁰⁰⁶ ; Grumbach and Styne, 2003]。副腎アンドロゲン（性腺テストステロンの弱い形態）は副腎性徴の開始時に上昇し始め、20代前半にピークに達するまで増加し続けます[Worthman and Stallings, ¹⁹⁹⁷ ]。これらの副腎アンドロゲンの増加は、腋毛や陰毛などの二次性徴の発達や、汗腺/体臭の変化に寄与します。副腎性徴は、通常思春期とみなされる時期よりも前に始まる成熟効果も引き起こす可能性がありますが、これらの効果は十分に理解されていません[Dorn, ²⁰⁰⁶ ]。

思春期に起こる3番目のホルモンイベントは成長軸の活性化であり、その結果、女子では12歳頃、男子では14歳頃に直線的な成長スパートが起こり、体格や体組成にも変化が生じる[Marshall and Tanner, ^{1969 , 1970} ]。

脳と行動に対するホルモンの影響

性腺ステロイドホルモンであるエストロゲンとテストステロン、およびそれらより弱い副腎ホルモンは、身体の外見に影響を与えます。また、脳と行動にも影響を与えます。これらの影響は、組織化と活性化という比較的異なる2つのプロセスを介して発生すると仮説が立てられています[Schulz et al., ²⁰⁰⁹ ; Sisk and Foster, ²⁰⁰⁴ ]。組織化効果は出生前および周産期に発生し、テストステロンの波が男性の神経回路を男性化および女性化解除し、テストステロンの欠如は女性の神経表現型をもたらします。活性化効果は思春期に発生し、性腺ステロイドホルモンが休眠状態の神経回路に作用して、状況に応じて成人の生殖行動を引き起こします。この二分法の最近の現代化では、思春期のホルモンイベントが成人の社会的および生殖行動のための神経回路も組織化することを示唆しています[Schulz et al., ²⁰⁰⁹ ; Sisk and Foster, ²⁰⁰⁴ ]。実際、非ヒト動物研究の結果に基づくと、思春期のホルモンイベントが脳の構造的再編成と可塑性の第二期を引き起こすことが示唆されている[Sisk and Foster, ²⁰⁰⁴ ]。しかし、ヒトにおいては、思春期と青年期の脳の発達との具体的な関係についてはほとんど理解されていない。

動物実験によると、性ステロイドホルモンは特定の脳構造を介して、思春期の行動に3つの主要な影響を及ぼす。1つ目の影響は、主に視床下部を介して起こる直接的な生殖行動の促進である。2つ目の影響は、視覚野[Nunez et al., ²⁰⁰² ]、扁桃体、海馬[Hebbard et al., 2003 ; Romeo and Sisk, ^{2001 ; Shen et al., 2010}も参照]を含む、脳の感覚および連合領域の再編成によるものである。これにより、例えば潜在的な性的パートナーや競争相手の匂いや視覚に対する感覚連合が変化し[Sisk and Foster, ²⁰⁰⁴ ]、思春期の注意や動機付けの変化を促進する可能性がある。思春期ホルモンの3つ目の効果は、側坐核などの報酬関連の脳構造や、前頭前皮質へのドーパミン作動性経路を介して生じます。これらの効果は、生殖機会を求める強い動機付けを確立するために必要です。例えば、げっ歯類の側坐核では、思春期のテストステロンの増加が、性行動を含む報酬探索行動への動機付けに影響を与える神経回路を再構築します[Sato et al., ²⁰⁰⁸ ]。副腎皮質ホルモン（DHEAおよびDHEAS）は、性腺成熟開始前に脳と行動に同様の効果を発揮し始める可能性がありますが、これらの効果は十分に理解されていません。思春期および青年期の脳の発達と行動のこれらの側面についての理解を深めるためには、思春期/副腎皮質成熟の初期段階に焦点を当てた研究が明らかに必要です[議論についてはDorn, ^{2006を参照]。}

青年期脳発達の研究における思春期の測定

人間の脳の発達における思春期特有の変化については、ほとんど知られていません。 これらの分野で理解を深めるには、概念的にも方法論的にも2つのレベルで注意を払う必要があります。 概念的には、これは思春期の成熟の特定の側面（例えば特定のホルモン）に対処する思春期の脳の発達のモデルの開発と改良を必要とします。 方法論的には、これらの特定の仮説の検証を可能にするサンプルの選択と思春期の尺度で設計された研究が必要となるでしょう。 年齢と思春期の成熟はしばしば相関関係があるので（そして年齢は非常に正確かつ妥当性をもって容易に測定され、思春期はしばしば容易に検証されない大まかなカテゴリー尺度を用いて推定される）、思春期と年齢を明確に解きほぐすデザインの研究が必要です効果（例：年齢とグレードが同じで思春期の成熟度が異なるサンプルを募集し、その後縦断的に見直す）。

これらの目標は、ヒトを対象とした研究において思春期成熟の特定の側面をどのように測定するかという点に関して、多くの問題を提起する。まず、思春期は短期間の出来事でも単一の現象でもなく、むしろ数年にわたって続く、時間的に重複する複数の異なるプロセスから構成される[Dorn, ²⁰⁰⁶ ]。前述のように、これらのプロセスには、副腎、性腺、成長ホルモン系の活性化に加え、成長スパートから自己イメージの変化に至るまで、さまざまな直接的および間接的な影響が含まれる。したがって、思春期の最も適切な測定方法は、各研究における具体的な研究課題によって部分的に異なる。

思春期の一般的な指標として、タナー段階があります。タナー段階は、女性の場合は陰毛と乳房の発達、男性の場合は陰毛と生殖器の発達に基づいて、1から5までの順序尺度で個人を分類します[Tanner, ¹⁹⁷¹ ; Tanner and Whitehouse, ¹⁹⁷⁶ ]。身体診察によるタナー段階は、訓練を受けた臨床医が行う必要があります。タナー段階にはいくつかの限界があります。この尺度は単一の民族グループ（民族間で差異がある可能性があります）と、比較的小規模な200人の子供のサンプルに基づいて開発されました。肥満の女児は、乳房の発達に依存しているため、段階が不正確に分類される傾向があります。乳房の発達は、純粋に視覚的な検査では誤って過大評価される可能性があります。これらの限界にもかかわらず、タナー段階は歴史的に思春期測定のゴールドスタンダードと考えられてきた[Dorn、²⁰⁰⁶ ]。

上記の懸念事項を考慮すると、身体検査によるタナー段階は、ホルモン検査によって補完されると有用であると考えられる。ホルモン検査は、外部の身体的影響よりも上流で副腎および性腺（または副腎/性腺放出）ホルモンを測定するからである。ホルモン検査は、将来的に思春期段階の測定にますます有用になる可能性がある。しかし、現時点では、ホルモン測定をタナー段階などの他の測定とどのように組み合わせるか（または併用するか）は不明である[Shirtcliffe et al., ^{2009 を}参照]。ホルモン測定には、費用、被験者の負担、さまざまな思春期ホルモンのレベルが月周期および概日周期で変動するという事実など、他の実際的な問題もある。さまざまな生物学的サンプル（唾液、血液、尿）のホルモンレベルと臨床医が評価したタナー段階を比較した研究はほとんど行われていない[Dorn, ²⁰⁰⁶を参照] 。 Shirtcliffe et al., ²⁰⁰⁹ ]、そのためホルモンレベルにどれだけの重みを与えるべきかは不明である。概念レベルでは、例えば、思春期の神経行動の変化の中には、思春期の脳の発達中に特定の神経系でホルモンレベルが上昇することの直接的な結果であるもの（したがってホルモン測定によって最もよく定量化できる）もあれば、より複雑な影響（例えば、身体的変化や社会的役割に直接結びつき、特定のホルモン変化よりもタナー段階とより関連が深い社会的経験の変化）を反映しているものもある。

資格のある臨床医による身体診察によるタナー段階の評価は、適切性と利便性に関して実際的な問題を引き起こす可能性があります。多くの場合、これは簡単な「健康」検査の文脈で行うのが最適です。つまり、タナー段階の評価は通常の身体健康検査の一部であり、したがって（通常の身体健康チェックを超えて）いかなるスティグマや倫理的懸念とも関連付けられるべきではありません。しかし、費用（臨床医の時間、身体検査のための特別な部屋と機器、および思春期の子供と家族への手順の説明）により、これは多くの研究にとって非現実的になる可能性があります。したがって、自己報告式質問票による評価など、思春期の成熟を定量化する代替方法を検討する価値があります。比較的多くの研究が、ピーターセン発達尺度[PDS; Petersen et al., ¹⁹⁸⁸ ]を使用して、自己評価（または親評価）タナー段階を評価しています。これは、毛髪の成長、皮膚の変化、成長期を評価する項目を含む質問票であり、性別特有の項目、すなわち女性の初潮と乳房の発達、男性の生殖器の発達と顔の毛などが含まれています。このように、PDSは、副腎ホルモンと成長ホルモン、および性腺ホルモンの影響を含む複合的な思春期スコアを測定します。臨床医が評価したタナー段階との相関は特に高くありません。ある研究では、11歳から13歳の女子における自己報告式PDSの相関は0.61から0.67であることがわかりました[Brooks-Gunn et al., ¹⁹⁸⁷ ; 親が報告するPDSの相関はさらに低くなっています。Shirtcliffe et al. ^2009を参照]。これらの比較的低い相関が、不正確な自己評価によるものなのか、あるいは副腎／成長ホルモンと性腺ホルモンの異なる影響といった異なる構成概念によるものなのかを評価する必要がある。身体検査が不可能な場合、PDSはタナー段階を推定するために慎重に使用できる。しかし、研究課題がホルモンレベルやタナー段階に関するものではなく、自己イメージや自己意識、あるいは同年代の仲間との比較における思春期段階に関するものである場合は、PDSが最も適切な尺度であると言えるだろう（議論についてはDorn, ²⁰⁰⁶を参照）。要するに、研究者は思春期のどの側面が研究課題に最も関連しているかを十分に検討し、それに応じて思春期の尺度（および研究全体の設計）を選択すべきである。

MRIで測定した恥骨および構造脳の発達

非侵襲性脳画像技術、特に磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の出現は、生きている人間の脳の発達の調査を可能にした。 MRIを使用して描写されている発達上の変化には、白質と白質の量の変化、および白質の微細構造の変化が含まれます。

認知発達における思春期の役割

思春期が特定の認知プロセスに及ぼす影響に焦点を当てた実証的な行動研究はごく少数しかない。初期の研究のいくつかは顔の処理に焦点を当てていた。Carey ら [ ¹⁹⁸⁰ ] の研究では、顔の同一性認識課題の成績は生後最初の 10 年間は着実に向上するが、その後、およそ 12 歳で成績が低下することが示された。この低下は、年齢そのものよりも思春期によるものかもしれない。後の研究では、年齢を合わせた場合、思春期中期の女性は思春期前または思春期後の女性よりも成績が悪かったことが示されている。さらに最近では、顔の感情処理における思春期の「低下」の証拠が示された [McGivern ら、²⁰⁰² ]。この研究では、10 ～ 17 歳までの男女の参加者が、感情表現を示す顔と感情を表す単語を一致させるマッチング課題を行った。反応時間は、思春期開始時期（女性では10～11歳、男性では11～12歳）に約10～20%増加し、その後思春期を通して減少し、16～17歳で思春期前のレベルに戻ることが示された。しかし、本研究では思春期の段階を評価していない。これらの結果は、例えば思春期のホルモン測定をより正確に行い、縦断的に評価したコホートを用いて、今後再現されるべきである。また、これらの結果が顔処理に特有のものなのか、それとも思春期の認知発達におけるより一般的な影響なのかについても、今後の研究で検討する必要がある。

fMRIによって測定された機能的脳発達における思春期の役割

これまでに実施された非常に少数の機能的神経画像研究は思春期の尺度を含んでいた。 ただし、成人および青年期の機能的MRI（fMRI）研究の数は、認知パラダイムの範囲で神経活動の性差を示しています（これらの調査結果の全レビューは、この記事の範囲を超えています）。 いくつかの性差は、出生前の性ホルモン効果、性染色体上にコードされた遺伝子の思春期非依存性効果、または生涯にわたる性特異的環境効果に起因し得る。 しかし、これらの影響の一部は思春期に起因する可能性があります。 これらの効果は、神経反応への組織的または活性化効果、認知処理への影響、またはステレオタイプとアイデンティティを介した認知処理への思春期移行の間接的な影響を介して、神経 - 血行力学的カップリングへの影響によって媒介され得る。 これらの可能な関係を解明するためにさらなる研究が必要です。

内分泌かく乱のある集団でいくつかのfMRI研究が行われています。これらの集団は思春期開始前にホルモン異常を起こしているため、典型的な思春期や青年期に関して結果を解釈するのは困難ですが、思春期の決定要因または相関関係が脳の機能的活動に影響を与えるという収束的な証拠を提供しています。たとえば、Muellerら[ ²⁰⁰⁹ ]によるfMRI研究では、家族性高アンドロゲン症（幼少期からテストステロン過剰を引き起こす）の青年男性と、顔の感情処理課題中の脳活動を比較しました。対照群と比較して、テストステロン過剰群は恐怖処理中に海馬の活動が上昇し、恐怖の表情を示す顔に対する行動反応も速くなりました。ErnstらによるfMRI研究では、 [ ²⁰⁰⁷ ]では、先天性副腎過形成症（子宮内でテストステロン過剰を引き起こす）の男性7名と女性7名の思春期患者を、年齢と性別を一致させた対照群と比較し、同様の顔の感情処理課題を行った。Muellerらの研究とは対照的に、海馬では群間差は報告されなかった。しかし、女性臨床群では、女性対照群と比較して、恐怖と怒りの処理中に扁桃体の活動が亢進していた。女性臨床群における扁桃体の活動亢進は男性対照群と同様であり、テストステロンの媒介効果を示唆している。

結論

思春期は、ドライブ、感情、動機、心理学および社会生活の観点から、深刻な移行期を表しています。 発達上のMRI研究からの最近の予備的証拠は思春期が思春期の脳の発達において、おそらく年代学よりも重要な役割を果たすかもしれないことを示唆しています。 思春期ホルモンがどのように脳の構造と機能の発達に影響を与えるかを解明するために、思春期の正確で信頼できる尺度が取られるさらなる行動的および神経画像研究が必要です。 明らかに、脳、認識、行動、および思春期の関係の理解を深めることには大きな価値があります。 しかし、これらの目標は思春期の脳と行動の成熟の発達研究の中でどのように異なる思春期の尺度を統合するのが最善かということに焦点を合わせる概念的および方法論的進歩を必要とするでしょう。

謝辞

参考文献