コメント：deltafosbが依存症からの回復からずっと後に痕跡を残しているという証拠。 特に中毒はエピジェネティックな変化を引き起こします、そしてそれは再発が起こるときdeltafosbのはるかに速い誘導をもたらします。 これは、何年も経った後でさえ、再発が急速に本格的な病みつき状態になる可能性があることを説明します。
J Neurosci。 作者原稿 PMC 2013 January 25で利用可能です。
抽象
Fosb遺伝子産物であるΔFosBは、コカインなどの乱用薬物への反復曝露によって側坐核（NAc）および尾状核・被殻（CPu）で誘導される。この誘導は、反復薬物曝露に伴って見られる異常な遺伝子発現パターンや行動異常の一因となる。
本研究では、ラットにおける過去の薬物曝露歴が、その後のコカイン曝露によって誘発されるFosb遺伝子の誘導性を変化させるかどうかを評価した。その結果、慢性的なコカイン投与とその後の長期離脱によって、コカイン再曝露後のΔFosB mRNAの急性誘導の増加とΔFosBタンパク質の蓄積の加速が認められ、NAcにおけるFosbの誘導性が高まることが示された。CPuではこのようなプライミングされたFosb誘導は観察されず、実際、CPuではその後のΔFosB mRNAの急性誘導が抑制された。
これらの異常なFosb発現パターンは、Fosb遺伝子プロモーターにおけるクロマチン修飾と関連している。慢性的なコカイン投与は、NAcのみのFosbプロモーターにおけるRNAポリメラーゼII（Pol II）結合の長期的な増加を誘導し、Pol IIの「停止」が、コカイン再曝露時にこの領域でのFosb誘導の準備を整えることを示唆している。その後、コカイン投与によってPol IIが遺伝子プロモーターから解放され、Fosbの転写がより迅速に行われるようになる。コカイン投与はまた、NAcのFosbプロモーターにおける抑制性ヒストン修飾を減少させるが、CPuではそのような抑制性修飾を増加させ、活性化修飾を減少させる。
これらの結果は、 Fosbプロモーターにおけるクロマチンダイナミクスに関する新たな知見を提供し、コカインへの再曝露時に側坐核でプライミングされたFosb誘導が起こる新たなメカニズムを明らかにしている。
イントロダクション
薬物依存は、深刻な悪影響にもかかわらず、強迫的に薬物を求め、摂取することを特徴とする（Kalivas et al., 2005 ; Hyman et al., 2006）。慢性的な薬物曝露は、薬物報酬と依存に関与する線条体構造である腹側線条体（または側坐核; NAc）および背側線条体（または尾状核被殻; CPu）の遺伝子発現に持続的な変化を引き起こす（Freeman et al., 2001 ; Robinson and Kolb, 2004 ; Shaham and Hope, 2005 ; Maze and Nestler, 2011）。ΔFosBは、即時初期遺伝子Fosbによってコードされる切断された安定タンパク質であり、ほぼすべての乱用薬物への慢性的な曝露によってNAcおよびCPuで誘導されるよく特徴づけられた転写因子であり、反復薬物投与に対する感作された行動反応を媒介する（Nestler、2008）。しかし、乱用薬物への以前の慢性的な曝露がその後のΔFosBの誘導を変化させるかどうかは不明である。
我々は最近、慢性的な薬物曝露に対するクロマチン修飾が標的脳領域における特定の遺伝子の誘導性を変化させる可能性があるという仮説を立てた（Robison and Nestler、2011）。薬物乱用が慢性的に投与されると、ヒストン尾部のリン酸化、アセチル化、メチル化など、多数の種類の修飾によってクロマチンの構造と転写アクセス性を変化させるという証拠が増えている。細胞培養系における最近の研究では、発現前に「誘導性」遺伝子のプロモーターにRNAポリメラーゼII（Pol II）がリクルートされ、Pol IIが「停止」状態で近位プロモーター領域および転写開始部位（TSS）周辺に持続的に結合することに焦点を当てている（Core and Lis、2008；Nechaev and Adelman、2008）。停止したPol IIの活性化は、プロモーター領域とTSS領域からの脱出と、これらの「プライミングされた」遺伝子の転写に関与していると考えられている（Zeitlinger et al., 2007 ; Saha et al., 2011 ; Bataille et al., 2012）。
本研究では、コカインへの慢性的な曝露とその後の長期離脱期間が、その後のコカイン投与に対するFosb遺伝子の誘導性を変化させ、NAcでは誘導準備が整う一方、CPuでは整わないことを示す。次に、NAcとCPuにおけるFosb遺伝子プロモーターの特異的なクロマチンシグネチャーを特定し、これがFosb遺伝子の異常な誘導性に関連していることを明らかにした。これには、NAcのみにおけるFosb近位プロモーターへの停止したPol IIのリクルートメント、および両脳領域におけるいくつかの活性化または抑制性ヒストン修飾の変化が含まれる。これらの結果は、 Fosb遺伝子プロモーターにおけるクロマチンダイナミクスに関する新たな知見を提供し、Pol IIの停止がコカイン再曝露時にNAcにおけるFosbの活性化を促進するメカニズムを初めて示唆するものである。
材料と方法
動物
すべての実験で使用した雄のスプラーグ・ドーリーラット（体重250～275g、チャールズ・リバー・ラボラトリーズ社製）は、温度管理された部屋で12時間明暗サイクル（午前7時に点灯）でペア飼育され、餌と水は自由に摂取できるようにした。すべての動物は、飼育ケージ内で1日2回、10日間、コカイン（15mg/kg、腹腔内投与）または生理食塩水（腹腔内投与）を注射された。動物実験は、マウントサイナイ病院の動物実験倫理委員会（IACUC）の承認を得た。
自発運動測定
動物を最初の日に自発運動室内で1時間馴化させ、次いで食塩水注射後にPhotobeam Activity System（San Diego Instruments）を用いて自発運動についてモニターした。 毎日自発運動室における1時間の慣れの後、コカイン（15 mg / kg、腹腔内）を2日間毎日投与し、動物を再び1時間の自発運動活性についてモニターした。
免疫組織化学
動物は最後の薬物投与から24時間後に灌流された。ΔFosB/FosB免疫反応性は、記載されているように検出された（Perrotti et al., 2004）。ウェスタンブロッティングにより、コカイン注射後24時間以上経過して観察されたΔFosB/FosB様免疫反応性はすべてΔFosBを反映しており、FosBは検出されなかったことが確認された（図示せず）。
RNAの単離、逆転写、およびPCR
NAcと背外側/背内側CPuの両側12ゲージパンチは、記載されている方法（Perrotti et al., 2004 ）に従って採取し、ドライアイスで凍結し、公開されているプロトコル（ Covington et al., 2011 ）に従って処理した。ΔFosBおよびFosB mRNAは、アイソフォーム特異的なΔFosBおよびFosBプライマー（ Alibhai et al., 2007 ）を用いた定量的PCR（qPCR）で測定した。ΔFosBおよびFosB mRNAレベルは、コカイン曝露の影響を受けないGAPDH mRNAレベルで正規化した（図示せず）。
ウエスタンブロッティング
NAcとCPuのパンチサンプルは上記のように採取し、記載されているように（Covington et al., 2011）ウェスタンブロッティング処理を行った。使用した抗体は、ERK44/42 [細胞外シグナル調節キナーゼ-44/42]およびリン酸化ERK44/42（pERK）、AKT [胸腺腫ウイルスプロトオンコジーン]およびp-AKT、SRF（血清応答因子）およびpSRF、CREB [cAMP応答エレメント結合タンパク質]およびpCREBに対するものである。各レーンにブロッティングされたタンパク質の量は、コカイン曝露の影響を受けないアクチンまたはチューブリンのレベルに対して正規化した。
クロマチン免疫沈降（ChIP）
新鮮に解剖した NAc および CPu パンチは、記載されているように ChIP 用に準備されました ( Maze et al., 2010 )。各実験条件は、独立した動物群から 3 回ずつ分析されました。各 ChIP サンプルについて、5 匹のラットから両側の NAc および CPu パンチ (10 パンチ) をプールしました。特定のヒストン修飾に使用される抗体は、既報のものと同じです ( Maze et al., 2010 )。カルボキシル末端ドメイン (CTD) リピート領域の Ser5 でリン酸化された Pol II (Pol II-pSer5) に対する抗体は、abcam 5131 から入手しました。Fosb 用に 4 セットの ChIP プライマーが設計されました( Lazo et al., 1992 ; Mandelzys et al., 1997 ): 1F: GTACAGCGGAGGTCTGAAGG、1R: GAGTGGGATGAGATGCGAGT; 2F: CATCCCACTCGGCCATAG、2R: CCACCGAAGACAGGTACTGAG、3F: GCTGCCTTTAGCCAATCAAC、3R: CCAGGTCCAAAGAAAGTCCTC、4F: GGGTGTTTGTGTGTGAGTGG、4R: AGAGGAGGCTGGACAGAACC。クロマチン修飾のレベルは、記載されているように入力DNAのレベルと比較されます（Maze et al., 2010）。
統計分析
報告されたすべての値は平均±semです。自発運動と細胞数のデータは、治療と注射を要因として二元配置分散分析によって分析されました。 qPCR実験は、因子として治療を用いた一元配置分散分析によって時点ごとに分析されました。 有意な主効果が観察された場合（p <0.05）、ボンフェローニ事後検定を実施して、薬物未投与の生理食塩水処理動物（図の^）および薬物未使用のコカイン処理動物（図の*）と比較しました。 対になっていない両側スチューデントのt検定をウエスタンブロッティングとChIPデータに使用し、多重比較を修正しました。
結果
グレーター コカイン経験ラットのCPuではなくNAcにおけるFosb誘導性
以前の慢性的なコカイン投与とその後の長期離脱が、その後のコカイン投与に対するFosb遺伝子の誘導性に及ぼす影響を調べるため、10 日間生理食塩水またはコカイン (15 mg/kg) を 1 日 2 回腹腔内投与したラットに、28 日間の離脱後に薬物のチャレンジ投与を行った (図 1A )。まず、動物の 1 群で運動反応を測定し、以前のコカイン曝露による運動感作の誘導を確認した。これは薬物投与の予想される持続的な結果である。コカイン経験のあるラットと経験のないラットは、ベースラインの運動活動が同等であったが、薬物未経験の動物にコカインを投与すると運動が増加した（図1B。反復測定二元配置分散分析、治療：F 1,66 =30.42、p<0.0001；コカイン投与： F 2,66 =58.39、p<0.0001；治療×コカイン投与：F 2,66 =8.56、p=0.0005、ボンフェローニ事後検定^ p<0.001）。このコカイン投与により、コカイン経験のあるラットでは有意に大きな運動活動、すなわち感作が誘発された（ボンフェローニ事後検定*p<0.001）。
NAcおよびCPuにおけるΔFosB発現に対するこのコカイン前処理レジメンの効果を評価するために、コカイン未経験およびコカイン経験動物を24、0、1、または3の毎日のコカインチャレンジで免疫組織化学的方法で6時間後にΔFosBタンパク質を測定した。注射剤（15 mg / kg;を参照 イチジク1A） 以前に確立されたように（Nye et al。、1995）、ＸＮＵＭＸコカイン注射は、薬物未投与動物のＮＡｃおよびＣＰｕにおいてΔＦｏｓＢタンパク質を有意に誘導するのに十分であり、その蓄積は、コカイン注射のＸＮＵＭＸ日後も有意なままであった。イチジク1C。 反復測定二元配置分散分析、NAcコア、治療：F1,28= 23.5、p <0.0001; コカインチャレンジ：F3,28= 49.16、p <0.0001; 治療xコカインチャレンジ：F3,28= 6.83、p = 0.0014。 NAcシェル、処理：F1,28= 18.69、p <0.0001; コカインチャレンジ：F3,28= 31.52、p <0.0001; 治療xコカインチャレンジ：F3,28= 3.21、p <0.05; CPu、治療：F1,28= 9.47、p <0.001; コカインチャレンジ：F3,28= 19.74、p <0.0001; 治療xコカインチャレンジ：F3,28= 0.94、p> 0.05。 NAcコア、シェル、およびCPuでは、ボンフェローニ事後テスト ^p <0.05）。 コカインを経験した動物では、離脱の28日後にNAcまたはCPuでΔFosB誘導が持続するという証拠はなく、ΔFosBシグナルがこの時点までに完全に消失するという以前の報告と一致しています（Nye et al。、1995）この時点がこの研究で使用された理由。 驚くべきことに、3または6コカインチャレンジ注射を受けたコカインを経験したラットは、NAcにおいて有意に大きいΔFosBタンパク質誘導を示し、これはコアおよびシェルサブ領域の両方で明らかな効果である（イチジク1C。 ボンフェローニ事後検定* p <0.05）。 対照的に、CPuではΔFosBタンパク質のそのような大きな誘導は観察されませんでした。 代わりに、同等のΔFosB誘導が、コカイン未経験および経験のあるラットにコカインチャレンジ注射を3日または6日行った後、この領域で見られました（イチジク1C).
コカイン投与に対するNAcおよびCPuにおける転写変化を理解するために、28日間の離脱後、コカイン未投与およびコカイン投与経験のあるラットにコカインまたは生理食塩水を1回注射し、ΔFosBおよびFosB mRNA転写産物の誘導性の経過（45分、90分、180分）を調べた（図1A参照）。生理食塩水投与と比較して、コカイン投与は、コカイン未投与動物のNAcおよびCPuの両方において、3つの時点すべてでΔFosBおよびFosB mRNAレベルの急速な増加を誘導した（図1D。各時点における反復測定一元配置分散分析、ボンフェローニ事後検定^ p<0.05）。 NAcでは、コカイン投与後、コカイン未投与動物と比較してコカイン経験動物でΔFosBおよびFosB mRNAの誘導が大きくなり、90分後に有意な効果が認められた。一方、CPuでは、コカイン経験動物でΔFosBおよびFosB mRNAの誘導が有意に減少した（図1D。ボンフェローニ事後検定% p=0.08、*p<0.05）。
コカイン経験ラットのNAcとCPuにおける上流シグナル伝達経路の特性化
過去の慢性的なコカイン曝露後にNAcとCPuでFosb遺伝子の誘導性が変化する理由として考えられるのは、過去のコカイン曝露歴がFosb遺伝子誘導の上流にあるシグナル伝達経路に持続的な変化を引き起こし、その結果コカイン投与によって遺伝子が異常な程度に誘導されるという可能性である。この仮説を検証するために、我々は最近これらの脳領域におけるΔFosBのコカイン誘導に必要であることが示されている2つの転写因子SRFとCREB（Vialou et al., 2012）と、コカイン作用にも関与している上流のタンパク質キナーゼERKとAKT（Valjent et al., 2000 ; Lu et al., 2006 ; Boudreau et al., 2009）を解析した。我々は、観察されたFosbの誘導性の変化を説明できるような、これらの様々なタンパク質の総量またはリン酸化レベルの変化を検出できなかった。これには、SRF、CREB、または AKT の変化も含まれない（図 2B、C）。コカイン投与に対する NAc における pSRF および pCREB の変化がないことは、慢性コカインによってのみ両方とも有意に誘導されることを発見した最近の報告と一致している（Vialou et al., 2012）。
薬物未投与動物の NAc および CPu では、最初の薬物曝露から 20 分後 (図 2A )、1 回のコカイン投与により pERK42/44 レベルが低下した (図 2B、C。両側スチューデント t 検定: *p<0.05)。急性コカイン投与後にこれらの領域で pERK レベルが上昇するという以前の報告がある ( Valjent et al., 2000 )。本研究では、コカインまたは生理食塩水投与後 28 日経過してから pERK を定量したため、反復コカイン注射からの離脱中の NAc における ERK リン酸化を調べた他の論文 ( Boudreau et al., 2007 ; Shen et al., 2009 ) と比較することは難しい。薬物未経験の動物が初めてコカインを経験するのと比較して、コカイン経験のあるラットが28日間の離脱後にコカインに再曝露されると、CPuにおけるpERK42/44レベルが有意に増加した（図2B、C。両側t検定：*p<0.05）。
クロマチンの風景、 コカイン経験ラットのNAcとCPuにおけるFosb遺伝子プロモーター
次に、 Fosb遺伝子の誘導性の変化がそのクロマチン構造の変化と関連しているかどうかを調べた。NAcとCPuで、よく特徴づけられた3つのヒストン修飾（遺伝子活性化に関連するヒストンH3のLys4のトリメチル化（H3K4me3）、および遺伝子抑制に関連するH3K27me3とH3K9me2）に対する抗体を用いてChIPを行った。コカイン未投与および投与経験のあるラットを、28日間の離脱後、コカインのチャレンジ注射の有無にかかわらず分析し、1時間後に動物を調べた（図3A ）。NAcでは、コカインチャレンジがない場合、これら3つのヒストン修飾のいずれもFosb遺伝子プロモーターへの結合に有意な変化は見られなかったが、H3K9me2のレベルが減少する傾向が見られた（図3B-D。両側スチューデントt検定。# p=0.2はそれぞれの薬物未投与対照群と比較）。この効果はコカイン投与後に顕著になり、遺伝子の近位プロモーター領域に特異的であった（図3C。*p<0.05）。H3K9me2のレベルは一部の遺伝子では非常に低いが、Fosb遺伝子プロモーターは対照条件下でNAcにおいてこのマークが顕著なレベルを示す（Mazeら、2010 、データは示されていない）。対照的に、CPuでは、コカイン投与がない場合、 FosbプロモーターにおいてH3K4me3結合のわずかではあるが有意な減少とH3K27me3結合の増加が見られ、投与後には効果が消失した（図3D。*p<0.05）。
次に、細胞培養における最近の知見に基づき、Fosb遺伝子へのPol II結合を調べた。この知見では、Pol IIのCTD反復領域のSer 5のリン酸化を特徴とするTSSでの停止が遺伝子のプライミングと関連していることが示されている（序論を参照）。そこで、 Fosb遺伝子の4つの異なる領域におけるPol II-pSer5結合を解析した（図3B）。この解析により、コカイン投与経験のある動物のNAcにおいて、コカイン投与をしていない状態で、長期離脱後に、Fosb遺伝子の近位プロモーター領域およびTSS周辺でPol II-pSer5が対照群と比較して有意に濃縮されていることが明らかになった（図3E 。*p<0.05）。この濃縮は、より単純な実験系で報告されているPol II停止と一致するように、 Fosb遺伝子の2つの遺伝子本体領域では認められなかった。興味深いことに、コカイン投与後、Pol II-pSer5結合はFosb近位プロモーター領域で有意ではないものの依然として濃縮の兆候を示し（図3E、% p=0.1）、TSSでは対照レベルに戻った。CPuでの所見はよりばらつきがあり、Pol II-pSer5結合の明確なパターンは観察されなかった。
議論
本研究は、コカインへの反復曝露の中止後数週間経過してもFosb遺伝子が持続的に調節されるメカニズムについて新たな知見を提供する。我々は、コカインの慢性投与によって側坐核（NAc）におけるFosb遺伝子の誘導性が高まり、薬物再曝露時にΔFosBがより速やかに蓄積されることを示した。NAcにおけるΔFosB誘導がコカインに対する感受性行動反応を媒介するという証拠が多数存在する（Nestler, 2008）ことを踏まえると、本研究の結果は、長期離脱後にこのような感受性反応がより速やかに再発する新たなメカニズムを明らかにしている。
我々は、NAcにおけるΔFosBの誘導亢進が、Fosb遺伝子のクロマチン変化と関連しており、それがより大きな誘導を準備すると考えられることを実証した。すなわち、慢性コカイン投与からの4週間の離脱後に存在する、遺伝子の近位プロモーター領域およびTSS領域へのPol II結合の増加を示した。TSSにおけるこのようなPol IIの濃縮は、コカイン投与およびFosb誘導により急速に消失し、停止したPol IIが遺伝子活性化時にTSSから解放されるという細胞培養モデルと一致する（序論を参照）。コカイン投与はまた、遺伝子抑制のマーカーであるH3K9me2のFosbプロモーターへの結合の急速な減少も誘導する。対照的に、コカインによるFosb誘導を媒介することが知られているいくつかの転写因子、またはその上流キナーゼの持続的な誘導は検出されなかった。これらの結果は、NAcにおけるΔFosBの誘導亢進は、上流の事象のアップレギュレーションではなく、Fosb遺伝子のエピジェネティックなプライミングを介して媒介されるという我々の仮説を裏付けている。
CPuでは全く異なる結果が得られた。コカイン投与前のコカイン経験ラットでは、FosbにおけるPol IIの停止を示す証拠はなかったが、遺伝子抑制と一致する小さくも有意なヒストン修飾（H3K27me3結合の増加とH3K4me3結合の減少）が認められた。また、 Fosb誘導の低下と一致する上流の転写因子やキナーゼの変化もなかった。これらの知見は、慢性的なコカイン投与後、エピジェネティック修飾がNAcで見られるプライミングとは対照的に、CPuにおけるFosb遺伝子誘導性を抑制する働きをしていることを示唆している。しかし、これらの効果はコカイン再曝露時のΔFosB mRNA誘導を抑制するものの、ΔFosBタンパク質の蓄積は減少しない。この矛盾の根底にあるメカニズムについては、さらなる研究が必要である。
より一般的には、本発明者らの結果は、慢性コカイン投与に応答した特定の遺伝子におけるクロマチンランドスケープの変化が、その後の薬物への再曝露時の誘導のためにそれらの遺伝子をプライミングまたは平滑化するのに役立つモデルを支持する。 このようなクロマチンの変化は、「エピジェネティックな傷」と見なすことができ、遺伝子の定常状態のmRNAレベルの分析では見逃されるでしょう。 このように、依存症のエピゲノムの特徴付けは、障害の分子病因に関する新しい情報を明らかにすることを約束しており、それは新しい治療法の開発のために採掘することができる。
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