コメント：deltafosbが依存症からの回復からずっと後に痕跡を残しているという証拠。 特に中毒はエピジェネティックな変化を引き起こします、そしてそれは再発が起こるときdeltafosbのはるかに速い誘導をもたらします。 これは、何年も経った後でさえ、再発が急速に本格的な病みつき状態になる可能性があることを説明します。
J Neurosci。 作者原稿 PMC 2013 January 25で利用可能です。
抽象
ΔFosB、a フォス 遺伝子産物は、コカインなどの乱用薬物への反復暴露によって側坐核（NAc）および尾状被殻（CPu）に誘導される。 この誘発は、反復薬物暴露で見られる異常な遺伝子発現パターンおよび行動異常に寄与する.
ここでは、ラットでの薬物曝露の遠隔歴が フォス その後のコカイン曝露によって誘発された遺伝子。 我々は、以前の慢性的なコカイン投与とそれに続く長期の離脱により、の誘発性が増加することを示した。 フォス コカインの再曝露を繰り返した後のΔFosBmRNAのより急激な誘導およびΔFosBタンパク質のより速い蓄積によって証明されるように、NAcの変化。 そのようなプライミングはありません フォス ＣＰｕにおいて誘導が観察され、実際、その後のΔＦｏｓＢ ｍＲＮＡの急性誘導はＣＰｕにおいて抑制された。
これらの異常なパターン フォス 発現は、クロマチン修飾と関連している。 フォス 遺伝子プロモーター。 以前の慢性的なコカイン投与では、RNAポリメラーゼII（Pol II）結合の長期にわたる増加が誘発される。 フォス NAcのみのプロモーターであり、Pol IIが「失速」していることを示唆する フォス コカインへの再暴露によるこの地域の誘発のため。 コカインチャレンジは、遺伝子プロモーターからのPol IIの放出を引き起こし、より迅速になります。 フォス 転写。 コカインチャレンジはまた、その時点での抑制的なヒストン修飾を減少させます。 フォス しかし、CPuではそのような抑制マークを増加させ、活性化マークを減少させる。
これらの結果は、クロマチンダイナミクスへの新たな洞察を提供します。 フォス 促進され、感作されるための新しいメカニズムを明らかにする フォス コカインへの再暴露によるNAcの誘発。
概要
薬物中毒は、重篤な有害な結果にもかかわらず、強制的な薬物探索および服用を特徴としています（Kalivasら、2005; Hymanら、2006). 長期の薬物曝露は、腹側線条体（または側坐核; NAc）および背側線条体（または尾状被殻; CPu）、薬物の報酬および依存症に関与する線条体構造における遺伝子発現の持続的変化を引き起こす (Freemanら、2001; ロビンソンとコルブ、2004; Shaham and Hope、2005; 迷路とネスラー、2011). 前初期遺伝子によってコードされる短縮型で安定なタンパク質であるΔＦｏｓＢ、 フォスは、事実上すべての乱用薬物への慢性的曝露によってNAcおよびCPuに誘導されるよく特徴付けられた転写因子であり、ここでそれは反復薬物投与に対する感作行動反応を媒介する。 (ネスラー、2008） しかしながら、乱用薬物への以前の慢性的な曝露がその後のΔFosBの誘導を変化させるかどうかは不明のままである。
我々は最近、慢性的な薬物曝露に反応してクロマチンが修飾されると、標的となる脳領域の特定の遺伝子の誘導性が変わる可能性があると仮定しました。Robison and Nestler、2011） 慢性投与後の乱用薬物が、リン酸化、アセチル化、およびヒストンテールのメチル化を含む多くの種類の修飾を通してクロマチンの構造および転写アクセシビリティを変化させることを示す証拠が増えている。 細胞培養系における最近の研究は、その発現前の「誘導性」遺伝子のプロモーターへのＲＮＡポリメラーゼＩＩ（Ｐｏｌ ＩＩ）の動員に焦点を合わせており、Ｐｏｌ ＩＩは近位プロモーター領域および転写開始部位（ＴＳＳ）の周囲に持続的に結合した。 ）「失速」状態（コアとリス、2008; NechaevとAdelman、2008） 停止したPol IIの活性化は、プロモーターとTSS領域からの脱出とこれらの「プライムされた」遺伝子の転写に関与すると考えられています。Zeitlingerら、2007; Sahaら、2011; Batailleら、2012).
ここでは、コカインへの以前の慢性的な曝露とそれに続く長期の離脱期間が、コカインの誘発性を変化させることを示しています。 フォス CPuはそうではないが、NAcは誘導のためにプライミングされている。 それから、我々は、異なるクロマチンシグネチャを同定する フォス そのような異常な誘導性に関連するNAcおよびCPuにおける遺伝子プロモーター。 フォス で停止したPol IIの動員を含む遺伝子 フォス NAcのみの近位プロモーター、ならびに両方の脳領域におけるいくつかの活性化または抑制性ヒストン修飾の変化。 これらの結果は、クロマチンダイナミクスへの新しい洞察を提供します。 フォス 遺伝子プロモーターであり、初めてPol IIの失速がプライムするメカニズムを示す フォス コカインへの再暴露時にNAcのより大きな活性化のため。
材料と方法
動物
すべての実験で使用されたオスのSprague Dawleyラット（250-275 g; Charles River Laboratories）は、飼料にアクセスしながら12時間の明/暗サイクル（7 AMで点灯）のペアで飼育した。水 アドリブで。 すべての動物に、ホームケージにコカイン（15 mg / kg、腹腔内）または食塩水（腹腔内）を10日間1日2回注射した。 動物実験は、シナイ山の施設内動物管理使用委員会（IACUC）によって承認された。
自発運動測定
動物を最初の日に自発運動室内で1時間馴化させ、次いで食塩水注射後にPhotobeam Activity System（San Diego Instruments）を用いて自発運動についてモニターした。 毎日自発運動室における1時間の慣れの後、コカイン（15 mg / kg、腹腔内）を2日間毎日投与し、動物を再び1時間の自発運動活性についてモニターした。
免疫組織化学
動物は、最後の薬物曝露から24時間後に灌流した。 記載のようにΔＦｏｓＢ ／ ＦｏｓＢ免疫反応性を検出した（Perrottiら、2004） ウエスタンブロッティングにより、コカイン注射後１時間以上経過した後に観察されたすべてのΔＦｏｓＢ ／ ＦｏｓＢ様免疫反応性がΔＦｏｓＢを反映し、ＦｏｓＢは検出不可能であることが確認された（示さず）。
RNAの単離、逆転写、およびPCR
記載されているように、ＮＡｃおよび背側／背内側ＣＰｕの両側ＸＮＵＭＸゲージパンチを得た。Perrottiら、2004ドライアイス上で凍結し、公表されているプロトコルに従って処理した。Covingtonら、2011） ΔＦｏｓＢおよびＦｏｓＢ ｍＲＮＡは、アイソフォーム特異的ΔＦｏｓＢおよびＦｏｓＢプライマー（定量的ＰＣＲ）（ｑＰＣＲ）を用いて測定した。アリバイら、2007） ΔFosBおよびFosB mRNAレベルをGAPDH mRNAレベルに対して正規化したが、これはコカイン曝露によって影響されなかった（示さず）。
ウエスタンブロッティング
ＮＡｃおよびＣＰｕパンチを上記のように集め、そして記載のようにウエスタンブロッティングのために処理した。Covingtonら、2011ERK44 / 42 [細胞外シグナル制御キナーゼ-44 / 42]およびホスホERK44 / 42（pERK）、AKT [胸腺腫ウイルス癌原遺伝子]およびp-AKT、SRF（血清応答因子）、およびpSRF、CREBに対する抗体を使用して） ［ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質］、およびｐＣＲＥＢ。 各レーンにブロットされたタンパク質の量は、コカイン曝露によって影響されなかったアクチンまたはチューブリンのレベルに対して正規化された。
クロマチン免疫沈降（ChIP）
記載されているように、新たに解剖されたNAcおよびCPuパンチをChIP用に調製した（Mazeら、2010） 各実験条件は、独立した動物群から三連で分析した。 各ＣｈＩＰサンプルについて、５匹のラット（ＸＮＵＭＸパンチ）から両側ＮＡｃパンチおよびＣＰｕパンチをプールした。 特定のヒストン修飾に使用される抗体は公表されているものと同じです。Mazeら、2010; カルボキシル末端ドメイン（ＣＴＤ）反復領域のＳｅｒＸＮＵＭＸでリン酸化されたＰｏｌ ＩＩに対する抗体（Ｐｏｌ ＩＩ − ｐＳｅｒＸＮＵＭＸ）は、ａｂｃａｍ ＸＮＵＭＸから得た。 ４組のＣｈＩＰプライマーを以下のために設計した。 フォス (Lazoら、1992; Mandelzysら、1997）：1F：GTACAGCGGAGGTCTGAAGG、1R：GAGTGGGATGAGATGCGAGT。 2F：CATCCCACTCGGCCATAG、2R：CCACCGAAGACAGGTACTGAG。 3F：GCTGCCTTTAGCCAATCAAC、3R：CCAGGTCCAAAGAAAGTCCTC; 4F：GGGTGTTTGTGTGTGAGTGG、4R：AGAGGAGGCTGGACAGAACC。 記載されているように、クロマチン修飾のレベルをインプットＤＮＡのレベルと比較する。Mazeら、2010).
統計分析
報告されたすべての値は平均±semです。自発運動と細胞数のデータは、治療と注射を要因として二元配置分散分析によって分析されました。 qPCR実験は、因子として治療を用いた一元配置分散分析によって時点ごとに分析されました。 有意な主効果が観察された場合（p <0.05）、ボンフェローニ事後検定を実施して、薬物未投与の生理食塩水処理動物（図の^）および薬物未使用のコカイン処理動物（図の*）と比較しました。 対になっていない両側スチューデントのt検定をウエスタンブロッティングとChIPデータに使用し、多重比較を修正しました。
結果
グレーター コカイン経験ラットのCPuではなくNAcにおけるFosb誘導性
コカインの以前の慢性的な経過とそれに続く長期間の離脱の影響を検討すること。 フォス その後のコカインチャレンジに応答して、ＸＮＵＭＸ日間、食塩水またはコカイン（ＸＮＵＭＸ ｍｇ ／ ｋｇ）を１日２回腹腔内注射したラットに、ＸＮＵＭＸ日の禁断日後に薬物のチャレンジ用量を与えた。イチジク1A） 我々は最初の一群の動物における自発運動反応を測定して、以前のコカイン曝露による自発運動感作の誘発を確認した。これは薬物投与の予想される持続的結果である。 コカインを経験したおよび無処置のラットは同等のベースライン運動活性を示し、薬物無処置動物へのコカインチャレンジはそれらの運動を増加させた（イチジク1B。 繰り返し測定二元配置分散分析、治療：F1,66 = 30.42、p <0.0001; コカインチャレンジ：F2,66= 58.39、p <0.0001; 治療xコカインチャレンジ：F2,66= 8.56、p = 0.0005、ボンフェローニ事後検定 ^p <0.001）。 このコカインチャレンジは、コカインを経験したラットにおいて、有意に大きな自発運動、すなわち感作を誘発しました（ボンフェローニ事後検定* p <0.001）。
NAcおよびCPuにおけるΔFosB発現に対するこのコカイン前処理レジメンの効果を評価するために、コカイン未経験およびコカイン経験動物を24、0、1、または3の毎日のコカインチャレンジで免疫組織化学的方法で6時間後にΔFosBタンパク質を測定した。注射剤（15 mg / kg;を参照 イチジク1A） 以前に確立されたように（Nye et al。、1995）、ＸＮＵＭＸコカイン注射は、薬物未投与動物のＮＡｃおよびＣＰｕにおいてΔＦｏｓＢタンパク質を有意に誘導するのに十分であり、その蓄積は、コカイン注射のＸＮＵＭＸ日後も有意なままであった。イチジク1C。 反復測定二元配置分散分析、NAcコア、治療：F1,28= 23.5、p <0.0001; コカインチャレンジ：F3,28= 49.16、p <0.0001; 治療xコカインチャレンジ：F3,28= 6.83、p = 0.0014。 NAcシェル、処理：F1,28= 18.69、p <0.0001; コカインチャレンジ：F3,28= 31.52、p <0.0001; 治療xコカインチャレンジ：F3,28= 3.21、p <0.05; CPu、治療：F1,28= 9.47、p <0.001; コカインチャレンジ：F3,28= 19.74、p <0.0001; 治療xコカインチャレンジ：F3,28= 0.94、p> 0.05。 NAcコア、シェル、およびCPuでは、ボンフェローニ事後テスト ^p <0.05）。 コカインを経験した動物では、離脱の28日後にNAcまたはCPuでΔFosB誘導が持続するという証拠はなく、ΔFosBシグナルがこの時点までに完全に消失するという以前の報告と一致しています（Nye et al。、1995）この時点がこの研究で使用された理由。 驚くべきことに、3または6コカインチャレンジ注射を受けたコカインを経験したラットは、NAcにおいて有意に大きいΔFosBタンパク質誘導を示し、これはコアおよびシェルサブ領域の両方で明らかな効果である（イチジク1C。 ボンフェローニ事後検定* p <0.05）。 対照的に、CPuではΔFosBタンパク質のそのような大きな誘導は観察されませんでした。 代わりに、同等のΔFosB誘導が、コカイン未経験および経験のあるラットにコカインチャレンジ注射を3日または6日行った後、この領域で見られました（イチジク1C).
コカインチャレンジに応答してNAcおよびCPuで起こる転写変化についての洞察を得るために、与えられた単一のコカインまたは食塩水注射でのΔFosBおよびFosB mRNA転写物の誘導性の時間経過（45、90、および180分）を調べた。 28日の離脱後のコカイン未経験および経験豊富なラットへの投与 イチジク1A） 生理食塩水チャレンジと比較して、コカインチャレンジは、コカインナイーブ動物のＮＡｃおよびＣＰｕの両方において、３つの時点すべてにおいてΔＦｏｓＢおよびＦｏｓＢ ｍＲＮＡレベルの急速な増加を誘導した（図1D。 反復測定は時点ごとに一元配置分散分析を行います。 ボンフェローニ事後テスト ^p <0.05）。 NAcでは、コカインチャレンジ後のコカイン未経験動物と比較して、コカイン経験動物でより大きなΔFosBおよびFosB mRNA誘導が観察されました。対照的に、CPuでのΔFosBおよびFosB mRNAの誘導性は、90分で有意でした。コカインを経験した動物では減少しました（図1D。 ボンフェローニ事後テスト %p = 0.08、* p <0.05）。
コカイン経験ラットのNAcとCPuにおける上流シグナル伝達経路の特性化
の変更された誘導性のための1つの可能な説明 フォス コカインの以前の慢性的な経過の後のNAcとCPuの遺伝子は、コカイン曝露の遠隔の歴史は、 フォス コカインチャレンジが次に異常な程度に遺伝子を誘導するような遺伝子誘導。 この仮説を研究するために、我々は最近これらの脳領域におけるΔFosBのコカイン誘導に必要であることが示されている2つの転写因子、SRFとCREBを分析した（Vialouら、2012）上流のプロテインキナーゼ、ERKおよびAKTと共に、コカイン作用にも関与している（Valjentら、2000; Luら、2006; Boudreau et al。、2009） 我々は、これらの様々なタンパク質の合計またはリン酸化レベルの変化を検出することに失敗した。 フォス SRF、CREB、またはAKTに変化がないことを含む図2B、C） コカインチャレンジに応答したNAc中のpSRFおよびpCREBの変化の欠如は、両方とも慢性コカインのみによって有意に誘導されることを見出した最近の報告と一致している（Vialouら、2012).
薬物を投与されていない動物のNAcおよびCPuでは、最初の薬物曝露後の20分（イチジク2A1回のコカインチャレンジはpERK42 / 44のレベルを低下させた。図2B、C。 両側スチューデントのt検定：* p <0.05）。 急性コカイン投与後にこれらの領域でpERKレベルが増加したという以前の報告があります（Valjentら、2000） これは、コカイン注射の繰り返しからの中止中にNAcのERKリン酸化を調べている他の論文と比較するのは難しいです（Boudreau et al。、2007; Shenら、2009我々の研究におけるように、ｐＥＲＫは、ＸＮＵＭＸ日の離脱後およびコカインまたは食塩水チャレンジ後に定量された。 コカインを初めて経験した薬物未投与動物と比較して、コカインを経験したラットにおけるコカインへの再曝露は、28日の禁断後に、CPuにおけるpERK28 / 42レベルの有意な増加を引き起こした（図2B、C。 両側スチューデントのt検定：* p <0.05）。
クロマチンの風景、 コカイン経験ラットのNAcとCPuにおけるFosb遺伝子プロモーター
次に変化がないかどうか調べました フォス 遺伝子誘導性はそのクロマチン構造の変化と関連している ＣｈＩＰは、３つのよく特徴付けられた形態のヒストン修飾、すなわち遺伝子活性化に関連するヒストンＨＸＮＵＭＸ（ＨＸＮＵＭＸＫＸＮＵＭＸｍｅＸＮＵＭＸ）のトリメチル化、ならびにＨＸＮＵＭＸＫＸＮＵＭＸｍｅＸＮＵＭＸおよびＨＸＮＵＭＸＫＸＮＵＭＸｍｅＸＮＵＭ ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎに関連する抗体を使用してＮＡｃおよびＣＰｕに対して実施した。 我々は、コカインのチャレンジ注射の有無にかかわらず、4日の離脱後のコカイン未経験および経験豊富なラットを分析し、動物は3時間後に調べた。イチジク3A） ＮＡｃにおいて、本発明者らはこれら３つのヒストン修飾のいずれの結合への結合においても有意な変化は見られなかった。 フォス H3K9me2のレベルが低下する傾向がありましたが、コカインチャレンジなしでの遺伝子プロモーターイチジク3B-D。 両側スチューデントt検定。 #それぞれの薬物未投与対照と比較したｐ ＝ ＸＮＵＭＸ）。 この効果はコカインチャレンジ後に顕著になり、そして遺伝子の近位プロモーター領域に特異的であった（イチジク3C。 * p <0.05）。 H3K9me2のレベルはいくつかの遺伝子で非常に低いですが、 フォス 遺伝子プロモーターは、対照条件下で、NAcにおいてかなりのレベルのこのマークを示す（Mazeら、2010、データは示されていない）。 対照的に、CPuでは、H3K4me3結合の小さいながらも有意な減少、およびH3K27me3結合の増加が見られた。 フォス コカインチャレンジがない場合のプロモーター、チャレンジ後に効果が失われる（図3D。 * p <0.05）。
我々は次に、Pol IIのへの結合を調べた。 フォス 細胞培養における最近の発見に基づいて、ＣＴＳ反復領域のＳｅｒ ＸＮＵＭＸでのそのリン酸化を特徴とするＴＳＳでのＰｏｌ ＩＩの失速は、遺伝子のプライミングと関連している（序論参照）。 我々はこうしてPol II-pSer5の結合を分析した フォス 遺伝子の4つの異なる領域（イチジク3B） この分析により、Ｐｏｌ ＩＩ － ｐＳｅｒＸＮＵＭＸの有意な濃縮が明らかになった。 フォス コカインチャレンジの非存在下で、コカイン経験動物のNAcにおけるその近位プロモーター領域およびそのTSS周辺の遺伝子を、対照と比較した。イチジク3E。 * p <0.05）。 この濃縮は、のXNUMXつの遺伝子本体領域では明らかではありませんでした。 フォスより単純な実験系で記述されたＰｏｌ ＩＩ失速と一致する。 興味深いことに、コカインチャレンジの後、Pol II-pSer5結合は、もはや有意ではないが、それでもなお濃縮の兆候を示した。 フォス 近位プロモーター領域（イチジク3E. %p = 0.1）、ただしTSSで制御レベルに戻りました。 CPuにおける所見はより多様であり、Pol II-pSer5結合の明確なパターンは観察されなかった。
議論
本研究は持続的な規制への新しい洞察を提供します。 フォス コカインへの反復暴露の中止後数週間。 我々は以前の慢性的なコカイン投与が フォス その結果、遺伝子へのNAcの誘導性が高まり、薬物への再曝露時にΔFosBの蓄積が早くなる。 ＮＡｃにおけるΔＦｏｓＢ誘導がコカインに対する感作行動反応を媒介するという証拠の優位性を考えると（ネスラー、2008）、我々の調査結果は、長期間の離脱後のそのような感作反応のより迅速な回復のための新規なメカニズムを明らかにする。
我々は、ＮＡｃにおけるΔＦｏｓＢの誘導増強が、その時点でのクロマチン変化と関連していることを証明する。 フォス より大きな誘導のためにそれをプライミングすると予想される遺伝子。 したがって、本発明者らは、ＸＮＵＭＸ週の以前の慢性コカイン投与からの中止後に存在する遺伝子の近位プロモーターおよびＴＳＳ領域へのＰｏｌ ＩＩ結合の増加を示す。 TSSでのそのようなPol II濃縮はコカイン攻撃と急速に失われます フォス Ｐｏｌ ＩＩが遺伝子活性化の際にＴＳＳから放出されるという細胞培養におけるモデルと一致する誘導。 コカインチャレンジはまた、遺伝子抑制のマークであるH3K9me2の結合への急速な減少を誘導する。 フォス プロモーター。 対照的に、我々は媒介することが知られているいくつかの転写因子、またはそれらの上流のキナーゼの持続的な誘導を検出しなかった。 フォス コカインによる誘発。 これらの結果は、ＮＡｃにおけるΔＦｏｓＢの誘導の増強は、ＮＡｃのエピジェネティックプライミングによって媒介されるという我々の仮説を支持する。 フォス 遺伝子ではなく、上流のイベントのアップレギュレーションを介して。
ＣＰｕについては非常に異なる結果が得られた。 Pol IIが失速したという証拠はなかった。 フォス コカインチャレンジ前のコカイン経験ラットにおいて、遺伝子抑制と一致する小さいながらも有意なヒストン修飾があったが：H3K27me3結合の増加およびH3K4me3結合の減少。 上流転写因子またはキナーゼにも変化は見られず、これは減少と一致していた。 フォス 誘導。 これらの所見は、慢性的なコカイン投与後、エピジェネティックな修飾が抑制するのに役立つことを示唆している フォス NAcに見られるプライミングとは対照的に、CPuにおける遺伝子誘導性。 しかしながら、これらの効果はコカインへの再曝露時にΔＦｏｓＢ ｍＲＮＡ誘導を抑制するが、ΔＦｏｓＢタンパク質の蓄積における損失はない。 このパラドックスの根底にあるメカニズムは現在さらに調査が必要です。
より一般的には、本発明者らの結果は、慢性コカイン投与に応答した特定の遺伝子におけるクロマチンランドスケープの変化が、その後の薬物への再曝露時の誘導のためにそれらの遺伝子をプライミングまたは平滑化するのに役立つモデルを支持する。 このようなクロマチンの変化は、「エピジェネティックな傷」と見なすことができ、遺伝子の定常状態のmRNAレベルの分析では見逃されるでしょう。 このように、依存症のエピゲノムの特徴付けは、障害の分子病因に関する新しい情報を明らかにすることを約束しており、それは新しい治療法の開発のために採掘することができる。
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