マウス（2014）における社会的敗北ストレス誘発性無快感症に対する線条体ΔFosB過剰発現とケタミンの効果

バイオル精神医学。 作者原稿 PMC 2015 Oct 1で利用可能です。

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抽象

経歴

慢性社会的敗北ストレス（CSDS）はマウスにおいて持続的行動適応を生じる 多くの行動分析では、これらの適応がうつ病の中心的な兆候を反映しているかどうかを判断するのは困難な場合があります。 無快感症（報酬に対する感受性の減少）はヒトにおける鬱病性障害の決定的な特徴であるので、我々は報酬に対する感受性に対するＣＳＤＳの効果を特徴付けるために研究をデザインした。 また、CSDS誘発性の報酬機能および社会的相互作用の変化に対する、回復力を促進する線条体ΔFosB過剰発現またはN-メチル-D-アスパラギン酸拮抗薬ケタミンの効果も調べた。

メソッド

CSDS誘発報酬機能の変化を定量化するために頭蓋内自己刺激（ICSS）を使用しました。 マウスに側部視床下部（LH）電極を移植し、ICSS閾値を10の毎日のCSDSセッションのそれぞれの後、および5日の回復期間中に測定した。 また、ケタミンの急性投与（2.5〜20 mg / kg、腹腔内）が、報酬に対する、または別のマウスにおける社会的相互作用に対するCSDS誘発効果を逆転させるかどうかも調べた。

結果

ＣＳＤＳはＩＣＳＳ閾値を増加させ、これはＬＨ刺激（無快感症）のやりがいのある影響の減少を示している。 この効果は、この転写因子の回復促進作用と一致して、線条体においてΔＦｏｓＢを過剰発現しているマウスにおいて弱まった。 ＣＳＤＳレジメンの完了後に投与された高用量ではなく低用量のケタミンは、敗北マウスにおける社会的回避を軽減したが、この効果は一過性であった。 ケタミンは、ICSS試験においてCSDS誘発無快感症を阻止しなかった。

結論

本発明者らの知見は、ＣＳＤＳが持続性無快感症を誘発することを実証し、そしてΔＦｏｓＢ過剰発現がストレス回復力を生じることを確認する。 それらはまた、急性ケタミンが他の鬱病関連行動異常を減少させるにもかかわらず、ＣＳＤＳ誘発性無快感症を軽減しないことを示している。

キーワード： 敗北、ストレス、無快感症、頭蓋内自己刺激（ICSS）、社会的相互作用、ケタミン、抗うつ薬

はじめに

慢性的なストレスは、不安や鬱病の病因や病態生理学に関係しています（–） これらの疾患はますます普及していますが（）そして現在の治療に対して持続的で抵抗力がある傾向がある（,）ストレスがそれらを引き起こすメカニズムはよくわかっていないままである） うつ病モデルを検証することは、ストレスの影響をよりよく理解し、情動障害の神経生物学を解明し、そして新しい抗ストレスおよび抗うつ治療を開発するために極めて重要です。

うつ病の動物モデルは、社会的回避および無快感症（報酬に対する感受性の低下）を含む、ヒトの障害の中核症状を模倣または生成する能力に依存している（,） 慢性社会的敗北ストレス（CSDS）は、領土侵略の倫理的関連性を利用する、ますます利用されているモデルです（,）社会的相互作用とスクロースに対する嗜好性および他の自然な報酬を定量化したテストで評価されるように、これらの中核症状を生み出す。–） さらに、CSDSの効果はフルオキセチンまたはイミプラミンの慢性的な投与ではなく急性の投与で逆転します（,,）、ヒトの鬱病性障害を治療するために広く使用されている標準的な抗うつ薬。 対照的に、標準的な抗不安薬は無効です（） したがって、CSDSは構成的、面的、そして予測的妥当性を持っていると考えられます。） しかしながら、CSDS誘発行動には不安があることが示唆されています（,そして、スクロース選好試験においてしばしば無快感症として解釈されることは、実際に不安亢進性新恐怖症を反映しているかもしれない。

本研究の主な目的は、CSDSが、不安障害ではなく鬱病の中心的特徴である無快感症を引き起こす能力を調べることであった。） CSDSが報酬感受性に与える影響を直接評価するために、マウスが報酬を与える電気的脳刺激を自己管理するというオペラントのパラダイムである頭蓋内自己刺激（ICSS）を使用した（,） ICSSの行動は、薬物禁断症状を含む、ヒトで鬱病のような状態を引き起こす条件下でげっ歯類では弱まります（–）、予測不可能で慢性的な軽度のストレス（,κオピオイド受容体アゴニストの投与,） 具体的には、これらの治療法は、刺激が応答を支持する閾値周波数を高め、これは無快感症の指標である（） さらに、ICSSパラダイムは、経時的な報酬感受性の操作誘発性変化の研究を可能にし、報酬系機能を評価するために使用される他のパラダイムを混乱させる不安および満腹関連要因（例えば、スクロース嗜好、性別、虐待）（).

並行して、我々はNMDA受容体拮抗薬であるケタミンの能力を調べた。）社会的回避およびICSSの閾値に対するCSDSの影響を軽減すること。 標準的な抗うつ薬治療は治療効果を遅らせるが（多くの場合数週間）、最近の研究は単回投与のケタミンがうつ病患者に急速な（一過性ではあるが）抗うつ反応を引き起こすことを示している（–）治療抵抗性のある患者を含む（,,,） - そしてうつ病の多数のモデルにおける抗うつ剤様効果（–） ケタミンの治療に似た作用が、NMDA拮抗薬としばしば関連する記憶処理（学習および記憶破壊）効果を伴うかどうかを決定すること（,）または抗不安作用（我々は、受動的回避および高架式十字迷路（EPM）試験における成績を調べた。 ＩＣＳＳに対するＣＳＤＳの影響を軽減することが可能であるかどうかを評価する方法として、我々は、ＣＳＤＳに対する感受性がより低い（回復力がある）ΔＦｏｓＢ過剰発現マウスを用いた研究を含めた（).

材料および方法

動物と薬

オスのＣＸＮＵＭＸＢＬ ／ ＸＮＵＭＸＪマウス（ＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸ週）はＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（メイン州バーハーバー）から購入し、オスのＣＤＸＮＵＭＸマウス（マサチューセッツ州ウィルミントン）から購入した。 ΔＦｏｓＢを過剰発現する誘導性のトランスジェニック雄性マウスを、ＮＳＥ − ｔＴＡ（系統Ａ）およびＴｅｔＯＰ − ΔＦｏｓＢ（系統ＡＸＮＵＭＸ）マウスの交雑から作製し、テトラサイクリン調節遺伝子発現系を用いてＣＸＮＵＭＸＢＬ ／ ＸＮＵＭＸＪバックグラウンドと完全に戻し交配した。） ΔＦｏｓＢマウスを、導入遺伝子発現を抑制するドキシサイクリン（ＤＯＸ）（ＸＮＵＭＸ μｇ ／ ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）を含む水で飼育した。 ΔFosBの導入遺伝子発現が最大であるとき（ΔFosB– ON群）、DOX中止後〜100週後に実験を行った（ΔFosB– ON群）。） 実験の間、マウスの半分はDOXを維持し、対照として役立てた（ΔFosB-対照群）。 マウスは食物と水に自由にアクセスでき、12-h明/暗サイクルで維持された。 すべての手順は、国立衛生研究所およびマクリーン病院の方針に従って行われた。 ケタミンはSigma-Aldrich（ミズーリ州セントルイス）から入手し、0.9％食塩水（Vehicle）に溶解し、10 ml / kgで腹腔内（IP）投与した。 対照マウスは敗北マウスと同じ処置を受けた。

行動操作とテスト

CSDSは前述のように実行されました（,）。 CD1マウス（居住者）は、一貫した攻撃的行動についてスクリーニングされました（30回の連続したスクリーニングテストで攻撃潜時<3秒）。 連続する10日間のそれぞれで、侵入者（敗北した）マウスを常駐マウスのホームケージに入れ、10分間の社会的敗北ストレスにさらしました。 敗北セッションに続いて、マウスは、継続的な保護された感覚曝露を可能にする穴あきプレキシグラス仕切りでケージ内で分離されました。 敗北したマウスは、毎日新しい居住者とケージにさらされました。 対照マウスは毎日取り扱われ、敗北したマウスと同じケージ設定で飼育されたが、同種のマウスとは反対であった。 ICSSと社会的相互作用（SI）の実験には、別々のコホートが使用されました。

ＩＣＳＳは以前に記載されたように実施した（,） 手短に言えば、マウス（25〜30 g）に、外側視床下部（LH）を目的とした単極電極を移植した。 マウスを降順（または「合格」）の15刺激頻度試験（0.05 log）で訓練した。10 最小有効電流における、1日あたりの4。 ＣＳＤＳおよび対照群は同等の最小電流（〜Ｘ ＮＵＭＸμＡ）を有した。 ICSS閾値（Theta-75）は、最小二乗法による最良適合分析を用いて計算した。,） 安定したベースライン閾値を確立した後（ＸＮＵＭＸ連続日数に対して＋／− ＸＮＵＭＸ％； ＢＬＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸ）、マウスをＸＮＵＭＸ日数の間ＣＳＤＳに供した（ＤＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸ）。 ＩＣＳＳ閾値に対するＣＳＤＳの効果が敗北セッションとＩＣＳＳ試験との間の時間間隔に依存するかどうかを試験するためにマウスを最初に２つの群に分けた：長期間隔（ＬＩｎｔ）群のマウスを敗北後ＩＣＳＳ〜ＸＮＵＭＸで試験した。一方、短間隔（ShInt）群のマウスは敗北後のICSS〜15で試験した（図1A） CSDSの後、マウスを彼らのホームケージに戻し、5日間ICSSで敗北後テストした（P1-5）。 ケタミン実験のために、最後の敗北セッションのX時間後に、マウスにビヒクルまたはケタミン（20 mg / kg）のいずれかを投与した。

図1 

慢性社会的敗北ストレス（CSDS）は頭蓋内自己刺激（ICSS）試験における報酬閾値を増加させる （） 実験計画; LInt =敗北試合とICSSテストの間の長い間隔（16時間）、ShInt =短い間隔（6時間）。 （B） CSDSが増加 ...

SIに対するケタミンの影響を評価するために、CSDSの最初の日（2.5日）または最終の20時間後に、マウスにビヒクル、低（24 mg / kg）、または高（0 mg / kg）用量のケタミン1を投与した。セッションを破る（日10）。 マウスは、CSDSの15-8日に、10 minの間、赤色光の中で相互作用アリーナに慣れた。 最後の敗北セッション（11日）の24時間後に、ワイヤーケージに封入されたなじみのないCD-1の存在下での社会的接近行動を前述のように評価した（, ）、マイナーな変更を加えました。 SIスコアは、ターゲットエンクロージャーが空の場合と比較して、マウスがCD-1（ソーシャルターゲット）を含むエンクロージャーの近くで2.5分間過ごした時間として定義されました。 対照マウスは存在する社会的標的との相互作用により多くの時間を費やすため、SIスコア1（社会的標的に近い時間と空の囲いの等しい時間）をカットオフとして使用しました。SIスコア> 1は「ストレス耐性」と見なされ、スコア< 1は「ストレスに弱い」と見なされました（） 敗北したマウスの感受性および回復力のある亜集団への分離は、広範な行動分析、神経生物学的分析、および電気生理学的分析によって裏付けられている（,).

受動回避条件付けは、前述のようにジェミニ回避システム装置（サンディエゴインスツルメンツ、サンディエゴ、カリフォルニア州）で実施した。）細かい修正を加えた。 訓練中、マウスには、暗い区画室にアクセスする前に明るい区画室に1 minの順応を与えた。 暗区画への交差が行われると、マウスを2回連続した2 sec（避けられない）フットショック（0.2 mA）でコンディショニングし、続いて1 minタイムアウトさせた。 条件付け後、マウスにビヒクルまたはケタミン（20 mg / kg）のいずれかを投与した。 ステップスルー潜時は、1時間後に測定した。 不安様行動に対する本発明者らのケタミンの効果を評価するために、EPM試験の前に、マウスの別のコホートにビヒクルまたはケタミン（24 mg / kg）のいずれかを投与した（20 mg / kg）。 マウスを高架式十字迷路（各腕の長さ24 cm、幅33 cm、反対側の腕の5 cm高さ、床からの2 cmの迷路）の中心に赤色光で置き、16.5 minで探索した。 。

統計分析

CSDS、ICSS、および受動的回避データについて、2方向および3方向の反復測定ANOVAを実施した。 有意なＡＮＯＶＡをボンフェローニ事後検定でさらに分析した。 SIに対するケタミンの効果を、特定の試験に基づいて、各処置群内の対照マウスと敗北マウスとの間の予め計画された対比（Bonferroni検定）で分析した。 アプリオリ ケタミン治療は敗北マウスにおける鬱病様行動を軽減するという仮説 EPM行動への影響はスチューデントのt検定を用いて分析した。 SIおよびEPMテストはビデオテープに記録され、治療条件を知らない評価者によって採点された。

結果

ICSS閾値に対する社会的敗北の影響は敗北の各エピソードの後に​​評価され、CSDSレジメン全体にわたる反応性の変化を追跡することを可能にしました。図1A、B） ICSSしきい値に対する間隔継続時間の効果の並列比較を容易にするために、LIntデータとShIntデータが一緒に表示されます（図1B、C） ICSS閾値に対するCSDSの効果は、グループ[F（2,22）= 13.53に依存した。 p<0.001]および日[F（15,330）= 2.98、 p<0.001]、限界グループX日相互作用（p= 0.054） CSDSは、敗北の2日目までに、対照と比較して、LIntおよびShInt敗北マウスの両方において平均ICSS閾値（％ベースラインとして表される）を有意に増加させた（LInt： p<0.05、ShInt： p<0.001）。 ShIntマウスは、P1のみのLIntマウスと比較して高いしきい値を持っていました（p<0.05）（図1B） 他の試験での所見と一致して、ごく一部のマウスは、ICSSの無快感症に対するCSDSの効果に対して回復力があった（示されていない）。） ＬＩｎｔ群とＳｈＩｎｔ群の対照マウス間でＩＣＳＳ閾値に全体的な差はなかったので（データは示さず）、これらのデータを統合した。 各グループについてBL1-5、D1-10、およびP1-5のデータが単一の平均として表される場合、ICSSしきい値に対するCSDSの効果は敗北に依存します[F（2,22）= 9.68、 p<0.01]、日[F（2,44）= 21.57、 p<0.001]、およびX日の相互作用を打ち負かす[F（4,44）= 5.09、 p<0.01]（図1C） グループ内比較は、BL1-10と比較して、D1-5およびP1-5上のLIntマウスおよびShInt敗北マウスの両方においてICSS閾値が増加したことを明らかにした。p<0.001）。 グループ間の比較により、ICSSしきい値がD1-10のLIntおよびShInt敗北マウスで有意に増加したことが明らかになりました（p<0.001）、およびP1-5で敗北したShIntマウス（p<0.01）、コントロールと比較して（図1C） 個々の代表的な対照および敗北（LInt）マウスからの生データは、BL1-10と比較してCSDSがD1-5上のICSS速度 - 頻度関数においてどのように右シフトを引き起こすことができるかを示す（図1D).

線条体領域でΔFosBを誘導的に過剰発現するマウスはCSDSに対して回復力があるので）とストレスのような条件（我々は、ΔＦｏｓＢ − ＣｏｎｔｒｏｌマウスではなくΔＦｏｓＢ − ＯＮマウスがＩＣＳＳ閾値に対するＣＳＤＳの影響に対して回復力があると仮定した。 各群についてＢＬＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸ、ＤＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸ、およびＰＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸについてデータが単一の平均として表される場合、ＩＣＳＳ閾値におけるＣＳＤＳ媒介変化に対するΔＦｏｓＢ過剰発現の効果は、ＤＯＸ治療に依存した［Ｆ（ＸＮＵＭＸ）＝ ＸＮＵＭＸ、 p<0.05]、日[F（2,8）= 23.89、 p<0.001]、およびDOX治療X日相互作用[F（2,8）= 16.40、 p<0.01]（図2） CSDSは、BL1-10と比較して、D1-5およびP1-5のΔFosB-コントロールマウスにおいてICSS閾値を増加させた（p<0.001）およびΔFosB-ONマウスと比較したD1-10およびP1-5（p<0.05）、一方、ΔFosB-ONマウスはCSDSの快感消失効果に対して回復力がありました。 ΔFosBの過剰発現は最小電流に影響を与えず、ΔFosB自体の増加がLH刺激に対する感受性に影響を与えないことを確認しました（).

図2  

線条体における誘導性ΔＦｏｓＢ過剰発現は、ＩＣＳＳ試験におけるＣＳＤＳの無快感効果を遮断する。 DOX中止の3週後に試験されたΔFosB-ONマウス（n = 3）ではなくΔFosB-Controlマウス（n = 8）は、ICSS閾値の増加を示す。 ...

CSDSは、ビヒクルまたは低用量のケタミン（2.5 mg / kg）で治療された敗北マウスにおいて社会的回避をもたらした（p's<0.05）しかし、高用量のケタミン（20 mg / kg）で治療された敗北したマウスではそうではありません（図3A; グループ[F（1,60）= 15.75の主な効果がありました、 p<0.001]が、用量または用量Xグループの相互作用の主な影響はありません。 敗北したマウスの個々のSIスコアのプロットは、ビヒクル（n = 3/12）または低用量のケタミン（n = 2/10）で治療された少数のマウスが回復力を示したのに対し、高用量のケタミン（n = 8/11）は弾力性を示しました（図3A, はめ込み） ＳＩ試験中の移動距離または速度のいずれにも有意な差はなかった（図3B、C） ＳＩ試験で測定されるように、マウスをＸＮＵＭＸ週に再試験して、高用量のケタミンの抗うつ剤様効果が持続的であるかどうかを決定した。 ビヒクルを投与された敗北マウスおよびケタミン（1 kg / kg）を投与された敗北マウスの両方が、1週間後に20を再試験したときに社会的回避を示した（ビヒクル： p<0.001、ケタミン： p<0.05）（図3D; グループ[F（1,36）= 21.10の主な効果がありました、 p<0.0001]が、用量または用量Xグループの相互作用の主な影響はありません。 CSDSの初日の20時間前にケタミン（24 mg / kg）を単回投与しても、社会的回避は減弱しませんでした。 CSDSは、以前にビヒクルまたは高用量のケタミン（20 mg / kg）で治療された敗北したマウスで社会的回避をもたらしました（p's<0.05）（図3E; グループ[F（1,21）= 1.57の主な効果がありました、 p<0.001]が、用量または用量Xグループの相互作用の主な影響はありません。

図3  

ケタミンはCSDS誘発の社会的回避を弱める。 （） 最後の敗北期（20日）から2.5時間後に与えられた高用量（1 mg / kg）ではなく低用量（10 mg / kg）のケタミンは、敗北マウスにおける社会的回避を軽減する。 挿入図：敗北したマウスにおける個々のSIスコア ...

ＣＳＤＳ誘発性社会的回避に対するケタミン効果がこの投薬量の健忘効果によるものであり得るかどうかを決定するために、本発明者らは、ビヒクルマウスおよびケタミン治療マウスの別のコホートにおける受動的回避記憶保持を比較した。 全てのマウスは、記憶保持試験日に増加したステップスルー潜時を示した［Ｆ（ＸＮＵＭＸ）＝ ＸＮＵＭＸ、 p<0.0001]（図4A） 恐怖記憶の保持[F（1,28）= 0.14、ns]またはX日の治療相互作用[F（1,28）= 0.24、ns]に対する治療の主な影響はなかった。 EPMでは、オープンアーム時間（t（t（t（t））においてビヒクルマウスとケタミン処置マウスの間に差はなかった。）= 0.61、ns）（図4Bまたはオープンアームエントリの数（t（）＝ ＸＮＵＭＸ、ｎｓ）（図示せず）。

図4  

（） SI試験で使用される有効量（20 mg / kg）のケタミンは、受動回避試験での恐怖記憶保持を妨げません。 すべてのマウスは、訓練日の数時間後のビヒクルまたはケタミン1による治療にかかわらず、入院を避ける。 ...

最後の敗北セッションの後にマウスにケタミンまたはビヒクルを投与し、治療後のICSS試験を続けた（D10、P1-5）。 処置前の日に得られたＩＣＳＳ閾値（ＤＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸ）を各群についてまとめた。 ケタミンの一時的影響を評価するために、ＤＸＮＵＭＸおよびＰＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸに対する閾値を分析した。 SI試験で敗北したマウスの社会的回避を減弱させたケタミンの同じ用量（1 mg / kg）は、ICSS試験で無快感症を減弱させなかった（図5; グループ[F（1,45）= 48.65の主な効果がありました、 p<0.0001]、しかし有意なグループX治療X日の相互作用はありません。 ICSS電極の配置は、以前に示したものと区別できませんでした（).

図5  

最終的な敗北試合後の20時間に投与されたケタミン（1 mg / kg）は、D10またはP1-5に対するICSS試験におけるCSDSの無快楽効果を妨げない。 灰色の背景は治療後に得られた閾値を表す。 マウスは10日間敗北した（LIntスケジュール） ...

考察

CSDSはマウスのICSSパラダイムで無快感症を引き起こす 具体的には、ICSS閾値の上昇によって測定されるように、CSDSがLH刺激のやりがいのある影響を減少させることを示しています。）、効果はCSDS後5日まで持続する。 これらの結果は、ラットにおける以前の研究の結果と広く一致している（）とハムスター（他の方法論を利用して脳刺激の報酬の強さを定量化した。 前回の作業に基づいて予想されたとおり（これは、ΔFosBを過剰発現するマウスは社会的回避およびスクロース嗜好性障害の発生に対して回復力があることを実証し、マウスはまた、ICSS試験においてCSDSの無快感症誘発効果に対して回復力があることを見出した。。 さらに、CSDSパラダイムでケタミンの抗うつ薬のような特性を調べた。 敗北したマウスにおける急性ケタミン治療は、SI試験における社会的回避を弱めた。 同様の効果がフルオキセチンまたはイミプラミンによる長期治療の後にのみ観察されることを考えると、この急性効果は注目に値する（,） しかし、急性ケタミンはICSS試験で無快感症に影響を及ぼさなかった。 私達の調査結果はCSDSが自然な報酬のための好みを減らすことを示す前の仕事を補足する（,,そして、ＩＣＳＳがマウスにおける経時的なＣＳＤＳの無快感効果を検出するための高感度で信頼性があり定量化可能な方法であることを示している。 結果はまた、ケタミンがいくつかのCSDS誘発行動異常（すべてではない）に対して急速な抗うつ薬様作用を有することを証明している。

CSDSのパラダイムでは、感受性の高いマウスは、しばしば無快感症と解釈されるスクロースの嗜好性に欠陥を示します。 しかしながら、無快感症の尺度としてのスクロース試験の使用は多くの要因によって複雑になっている。 第一に、彼らは信頼性に欠けています：–）、 増加する （,）または効果がありません（,）ショ糖の嗜好性について、慢性的な軽度のストレスパラダイムを用いて同様の矛盾が報告されている（,） 第二に、慢性のストレッサーが新恐怖症を引き起こす可能性があるため、スクロース試験はスクロース溶液の新規性によって混乱する可能性がある（,） 最後に、大うつ病性障害のある人と健常者との間には、甘い解決法に対する好みに違いがないため、それらの翻訳の関連性は不明瞭です。,）そしてうつ病や慢性的なストレスは、体重の減少または増加の両方を引き起こす可能性があります（,–） これらの要因は、スクロースの嗜好性試験および消費試験だけでは、快感消失を評価するための有効なアプローチではないことを示唆している。 私たちのICSS研究はこれらのスクロース関連テストが報酬機能を反映するかどうかを扱っていませんが、彼らはCSDSが確かに快感消失を引き起こすことを確認します。

ICSSテストの1つの利点は、それが報酬機能の日々の測定を可能にし、快感消失を引き起こすのに必要なCSDSの量の正確な分析を可能にするということです。 経験が結果に影響を与える可能性があるので、反復テストはSIまたはスクロース選好テストでは実行不可能です。 ここでは、CSDSが2回目の敗北セッションまでにICSSしきい値を大幅に引き上げ始めたことを示します。 閾値はCSDS期間中および終了後1週間まで上昇し続け、持続性無快感症を示した。 これらの閾値の上昇は、慢性的な予測不可能なストレスを含む他の向うつ病治療の効果と一致しています（,）薬物離脱（–）、およびκオピオイド受容体アゴニスト（,） 対照マウスにおける閾値はＤＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸの間安定したままであったが、ＰＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸの間の名目上の上昇は実験計画の特異性によるものであり得る。 具体的には、対照マウスは、ＤＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸの間は同種のものからの仕切りにまたがって収容されたが、（全ての対象と同様に）ＰＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸの間は社会的に隔離された。 成体のげっ歯類を社会的に孤立させると無快感症関連の徴候が生じることが立証されています（).

重要なことに、我々は、ＩＣＳＳ試験においてＣＳＤＳ誘発無快感症を軽減することが可能であることを実証する。 線条体のD1型中型有棘ニューロンにおいてΔFosBを過剰発現するマウス（ICSS閾値のCSDS誘発増加に対する感受性が低い。 これは、CSDSによる社会的回避にも敏感ではないという以前の報告と一致しています（）およびしきい値への影響の増加効果 U50488不快感を引き起こすことが知られているカッパオピオイド受容体作動薬（). ΔFosB過剰発現がCSDSおよびKORアゴニストの両方の無快感効果を遮断する能力は、以前に提案されたように、分子メカニズムにおける潜在的な重複を示唆している（,） ΔFosBがストレス耐性を媒介する可能性がある1つの可能なメカニズムは、側坐核（NAc）におけるGluR2の誘導によるものであり、これはグルタミン酸作動性緊張を抑制する (） ΔFosB-コントロールマウスはC57BL / 6Jマウスで見られるものと比較してICSS閾値のより大きな増加を示すが、これは創始者系統の異なるバックグラウンドによるものであり得る。 実際、ΔFosB-コントロールマウスはまた、CSDS誘発性の社会的回避に対してより敏感である（).

急性疼痛がICSS閾値を上昇させる可能性があることを考慮すると、CSDSの急性疼痛性効果がICSS閾値の上昇に寄与している可能性がある（） しかし、いくつかの理由から、観察されたICSS閾値の増加が疼痛のみによるものであるとは考えにくい。 第一に、CSDSを含むストレスの多い刺激への曝露はしばしばストレス誘発性鎮痛を引き起こす（,） 第二に、ICSS閾値は敗北の終了後も上昇したままであり、これはCSDSの効果が長期的であり急性疼痛と無関係であることを示している。 第三に、社会的敗北セッションを「目撃する」マウスは、身体的な接触がないにもかかわらず、憂鬱な行動を示す（） 最後に、CSDSは線条体においてΔFosBを過剰発現するマウスにおいて無快感症を起こすことができず、そこでそれはストレス回復力を媒介する（） 本結果は、CSDSが脳内報酬経路内で順応を生み出すことを示唆している（,,,それは無快楽表現型をもたらす。

標準的な抗うつ薬はCSDSの行動への影響を覆すことができますが、慢性的な治療が必要です（,） 急性ケタミンはヒトに急速な抗うつ作用を及ぼすので（–我々は、急性ケタミン処置がマウスにおけるＣＳＤＳの効果を逆転させるかどうかを評価した。 我々は、ケタミンの単回投与（20 mg / kg、IP）が、CSDSへの曝露後のSI試験において急速な（約24時間）抗鬱剤様効果を引き起こすことを見出した。 これは、ヒトにおけるケタミンの麻酔下投与の急速な影響（数時間以内）を記述している多くの研究と一致しています（–）、治療抵抗性うつ病の患者でも（）,,,） ケタミンはまた、強制水泳試験（FST）やテールサスペンション試験（TST）を含む他の動物モデルにおいて急速な抗うつ剤様効果を示します（,,,,,,、無力感のパラダイムを学んだ（）,,）、および慢性的な軽度のストレスパラダイム（,,） CSDSも急性ケタミンも自発運動に影響を及ぼさなかった。これは、データ解釈を複雑にする可能性がある総運動量に対する非特異的な影響を除外するための重要な要素である。 ケタミンがげっ歯類に健忘効果をもたらすことを考えると（,我々は、ケタミンがストレス関連の学習および記憶を妨害する可能性を評価した。 以前の研究と一致（我々は、20 mg / kgケタミンは受動的回避試験における成績を妨害しないことを見出し、これは我々の研究における薬物の抗うつ剤様効果が記憶障害によるものではないことを示唆している。 我々はさらに、社会的回避を減らす急性ケタミン治療はEPMの行動に影響を及ぼさないことを示している。,） まとめると、我々の調査結果は、SI試験におけるケタミンの効果が学習および記憶または不安に対する効果と区別できることを示唆している。

興味深いことに、CSDSの1日前の20 mg / kgケタミン24の単回注射は社会的回避に影響を及ぼさず、少なくともこの単回投与ではストレス誘発性適応の繰り返しの発生を予防できないことを示唆している。 さらに、SI試験におけるケタミンの抗うつ剤様効果は持続的ではなかった：1週後にマウスを再試験したマウスはCSDS誘発性社会的回避の継続的な減弱を示さなかった。 この所見は、急性ケタミンに反応した患者が数日以内に再発することが多いという臨床試験と広く一致しています（,,）およびマウスのFSTおよびTSTにおけるケタミンの急性だが持続的ではない抗うつ薬様作用の前臨床報告（）,,持続効果の報告もあるが（,,,） これらの違いは、ストレスの強さや種類（例：社会的ストレス対FSTまたはTST）またはひずみの違い（） 確実な持続的効果を誘発するためには、繰り返しケタミン治療が必要となるかもしれません。 最近、ラットのケタミン治療を繰り返すことは、慢性的な予測不可能なストレスパラダイムにおいて長期にわたる回復力のある表現型を生み出すために必要であることが報告されました。） さらに、慢性的なケタミン投与は、急性に有効ではない用量で抗うつ剤様効果を誘発するという証拠があります（） 治療抵抗性鬱病患者に繰り返し注入すると、単回注入と比較してより持続的な抗鬱反応が得られることが報告されています（–） しかしながら、治療薬としてのケタミンの広範な使用は、乱用の責任および他の副作用によって制限されるかもしれません（–） 動物モデルにおけるケタミン効果の時間経過を特徴付けることは、臨床治療計画を最適化するのを助け得る。

社会的回避への影響にもかかわらず、急性ケタミンはICSSテストでCSDSの快楽鎮静効果を阻止することができませんでした。 ケタミンがストレスに関連したスクロース嗜好性の低下を元に戻すという以前の報告を考慮すると、これは予想外であった,）、およびＮＡｃ中のドーパミン流出を増加させる（）。）、気分の上昇に関連することが多い効果（） 私たちの知る限りでは、ICSSに対するCSDSの効果を逆転させる標準的な抗うつ薬の能力に関する報告はありません。 可能性のある数を考慮してこのような研究はこの報告の範囲を超えているが、ケタミン治療が他の治療計画（例えば、異なる用量、反復投与）またはマウス系統を用いたICSS試験においてCSDS誘発無快感を逆転させる可能性実験計画法における順列 しかしながら、ケタミンの反復投与を含む動物実験は、なぜこの薬物が人々に急性投与後に臨床的に有効であるのかを理解する上で限られた価値があるかもしれない).

CSDSはまた、高架式十字迷路やオープンフィールドなどの探索的アッセイで測定されるように、強い不安様行動を誘発します（,） しかしながら、CSDSパラダイムの重要な特徴は、それが社会的回避またはスクロース選好の赤字のようなより憂鬱なような徴候からこれらの不安のような措置を区別することができるということです。 具体的には、社会的回避およびしょ糖嗜好の赤字は、抗不安薬ではなく標準的な抗うつ薬で効果的に治療される（） さらに、回復力のある表現型を示すマウス（すなわち、社会的回避およびスクロース選好の欠陥を欠くマウス）は、同等レベルの不安様行動を示す（ΔＦｏｓＢを過剰発現するマウスにおいて見られるように）。 (） 同様に、急性ケタミン（20 mg / kg）は鬱病行動の一次元（社会的回避）に影響を与えたが、他の次元（無快感症、不安、学習および記憶）には影響しなかったことを示した。脳内の回路（） ケタミンがこれらの抗うつ薬のような効果を生み出す分子メカニズムはよく理解されていませんが、海馬や前頭皮質を含む脳領域内のグルタミン酸機能やタンパク質合成の変化を含むかもしれません。,,,).

謝辞

この研究は国立衛生研究所からの助成金（MH063266からWCまで; R01MH51399とP50MH096890からEJNまで; MH090264からSJRまで）によって資金を供給された。 RJDは国立衛生研究所からのトレーニング助成金（T32MH020017）によってサポートされていました。

脚注

 

財務上の開示

著者らは、生物医学的な経済的利益または利益相反の可能性を報告していません。

 

 

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