気分障害における報酬ネットワーク即時遺伝子発現（2017）

。 2017; 11：77

オンライン公開2017 4月28。 土井：  10.3389 / fnbeh.2017.00077

PMCID：PMC5408019

抽象

過去30年にわたり、報酬処理と動機付け行動に関与する相互に関連する脳領域のネットワークの異常な機能が、鬱病および不安を含む様々な気分障害の根底にあることが明らかになってきた。 正常行動と病理学的行動の両方の基礎となる報酬ネットワーク活性のストレス誘発性変化もまた遺伝子発現の変化を引き起こすことも明らかである。 ここでは、報酬回路を定義し、気分障害に関連する行動のストレス誘発性変化に対するこの回路内の活性に依存した遺伝子発現の変化の既知および潜在的な寄与を探究し、これらの影響のいくつかを曝露によって誘発されるものと対比する乱用薬物に。 我々は、この回路内のストレスによって制御される一連の即時型初期遺伝子と、それらの回路機能およびその後の報酬関連行動への、よく研究された、そして比較的新しい両方の関係に焦点を合わせる。 私たちは、IEGが報酬回路のストレス依存性のリモデリングにおいて重要な役割を果たすこと、そしてそれらが気分障害の病因と治療の分子レベル、細胞レベル、および回路レベルのメカニズムへの侵入としての役割を果たすかもしれないと結論する。

キーワード： うつ病、報酬システム、即時型初期遺伝子（IEG）、FosB /ΔFosB、CREB、側坐、海馬、気分障害

イントロダクション

神経回路は、喜びの感情で進化のフィットネスに貢献する行動に報酬を与えるように進化してきました。そして、個々の有機体を評価するように動機づけ、そして遺伝物質を伝播する可能性を高める行動を繰り返します。 これらはセックスをすること、ある食物を食べること、子孫を世話すること、または社会的活動に従事することを含むかもしれません。 しかしながら、豊富なリソースと楽しい刺激へのアクセスに満ちた現代の人間の環境は、過食や薬物やセックスへの嗜癖などの不適応な追求を誘発するための報酬処理の増加を可能にするかもしれません（Berridge and Kringelbach、 ） 逆に、報酬処理の欠乏は、うつ病のような気分障害の無快楽症状の一因となります（Nestler、 ; Lukingら、 そして気分障害における現在の治療および研究は、報酬の根底にある回路および不完全な報酬処理に寄与し得るメカニズムに焦点を合わせている。

やりがいのある行動は強化されているので好まれるようになります。 この過程では、（1）肯定的な感情を生み出し（喜び）、（2）学習を促し、（3）追加の完ぺきな行動（すなわち、食事、交尾、相互作用など）を生み出すことが必要です。 したがって、報酬回路は、喜びの感情、記憶の形成および記憶、ならびに意思決定および行動の出力を促進する脳構造からの情報を統合しなければならない。 この報酬回路内の遺伝子転写の変化が気分障害の発症に寄与することが過去20年間にわたってますます明らかになってきている（Nestler、 ） これらの疾患に関連した変化は、ヒストンおよびＤＮＡ修飾、非コードＲＮＡ発現、ならびに転写因子誘導および活性と同じくらい多様なメカニズムを含み得る（Ｄａｌｔｏｎら、。 ; ゲーガンとケアンズ、 ; ネストラー、 ） これらのプロセスに関与する多くの転写因子の発現は神経活動によって厳密に調節されており、そのような転写因子は即時型初期遺伝子（ＩＥＧ）と呼ばれるクラスの分子に属する。 報酬回路の神経活動は多くのうつ病モデルで変化するため、これらのIEGは無快感症を伴う疾患にとって特に魅力的なメカニズムを表している（Russo and Nestler、 ; Lammelら、 したがって、多くのIEGの発現は同じモデルでは調節不全である（Reul、 ; ネストラー、 ） したがって、人間の気分障害の病因を完全に解明するためには、基底状態と疾患状態の両方の下で報酬回路におけるIEGの調節を明らかにすることが重要です。 このレビューでは、報酬回路を構成する脳領域内のIEGの規制と下流のターゲットの特定における進歩、および報酬回路のIEGをストレス反応や気分障害に結び付ける現在の証拠について説明します。

皮質 - 基底核神経節ネットワーク

報酬回路の中心的な特徴は、腹側被蓋野（VTA）ニューロンから辺縁脳領域へのドーパミン（DA）の放出であり、これが報酬刺激の予測、知覚、および処理を制御します。 ＶＴＡ ＤＡニューロンは、前頭前皮質（ＰＦＣ；中皮質経路）および側坐核（ＮＡｃ；中脳辺縁系経路）への主要な投射を有するが、海馬、扁桃体、および他のいくつかの前脳領域にも投射する。 中皮質DAは感情的反応と認知の制御に関与していると考えられている（Nestler et al。、 一方、中辺縁系DAは伝統的に報酬ややる気のある行動に関連しています。 中辺縁DA放出は、NAc中型有棘ニューロン（MSN）上のドーパミン受容体（DR）、主にD1またはD2 DRのいずれかを発現する2つの大きく異なる集団からなるGABA作動性細胞を活性化する（Surmeier et al。 ; ロボ、 ） ＤＸＮＵＭＸ ＭＳＮは、最終的に視床皮質駆動を増加させる「直接」経路を含み、一方ＤＸＮＵＭＸ ＭＳＮは、視床皮質駆動の減少をもたらす「間接」経路を構成する。 ＤＸＮＵＭＸ ＤＲはグルタミン酸作動性興奮性を低下させる一方、ＤＸＮＵＭＸ ＤＲはグルタミン酸作動性興奮に対する反応性を増加させるので、ＶＴＡ ＤＡ放出は直接経路を促進し、一方間接経路を制動し、皮質駆動の増加の複合効果をもたらす。

ＮＡｃ ＭＳＮは、ＰＦＣの内側および外側分裂、腹側海馬（ｖＨＰＣ）、基底外側扁桃体（ＢＬＡ）、ならびに内側視床（ＳｅｓａｃｋおよびＧｒａｃｅ）を含むいくつかの皮質および辺縁構造からグルタミン酸作動性入力を受け取る。 ; フロレスコ、 ） NAcへのPFCインプットは、食物、性別、薬物、社会的相互作用を含む、報酬に関連する物質/活動の探求および消費などの目標指向の行動を規制します（Kalivas et al。、 ; Ｇｒｕｂｅｒら、 ）、報酬を得るための行動の計画と実行に必要な「執行管理」を提供する NAcへのvHPCの入力は、おそらく、空間内の場所の感情的な価数と感情的な学習から得られた以前の経験に関する情報を提供します。 これは、状況に依存した恐怖条件付け、摂食行動、乱用薬物に対する反応を含む、ポジティブおよびネガティブな感情状態、すなわち、報酬ベースおよび嫌悪ベースの学習の両方に当てはまる（Vezina et al。、 ; ファンスロー、 ; Kanoski and Grill、 ） 一般的なBLA活性および他の多くの脳領域へのBLA投射は恐怖関連の学習および行動を調節するが、BLAからNAc MSNへのグルタミン酸作動性入力は報酬探索を高め、積極的な強化を支持する（Ambroggi et al。、 ; Stuberら、 ; Janak and Tye、 ).

これらのNAcグルタミン酸作動性入力領域の多くもまた互いに突き出ており、NAc MSNも同様にVTAとの間でGABA作動性予測を送受信します。 これは複雑な皮質基底核神経節報酬ネットワークをもたらす（Sesack and Grace、 ; フロレスコ、 その簡略版をここに示します（図）。 （図1A）.1A） このネットワークの究極の機能は、実行を制御する視床皮質出力を制御するために、実行制御、記憶、および感情を表す皮質/辺縁系グルタミン酸作動性シグナルを調節し統合することです。 重要なことに、この回路に関与する領域の多くは、しばしばストレスばく露の結果として遺伝子発現および細胞機能の長期的変化を受け、それは気分関連障害を促進する可能性があり、これらの変化は部分的に異常発現から生じるそしてIEGの機能。 これは、報酬ネットワークニューロンの構造におけるストレス誘発性変化において特に明白である。

図1  

皮質 - 基底核神経節ネットワーク （A） 側坐核（NAc）は、空間的（腹側海馬、vHPC）、感情的（側底側扁桃体、BLA）、および実行（前頭前野、PFC）行動を調節するグルタミン酸作動性入力（赤）を統合します。 ...

うつ病のげっ歯類モデルである慢性的な社会的敗北ストレスは、NAc MSNにおける樹状突起棘密度の増加を引き起こす（図）。 （図1B）.1B） MSN樹状突起棘はグルタミン酸作動性入力の構造的な相関関係であり、そして棘の数と形状はそれらの個々の入力の数と強さを表します。 慢性社会的敗北ストレス（CSDS）後にNAcで観察された増加した棘密度は主に未熟である半身棘の数の増加によるものであり、成熟したきのこ型棘の変化はない（Christoffel et al。、 ） スタビースパインは、シナプス後密度（PSD）が小さく、グルタミン酸に対する反応が弱いことに関連していますが、ストレス後の密度の増加は、NAcへのグルタミン酸作動性シグナル伝達の増加を表す可能性があります。微小興奮性シナプス後電位（mEPSP）の振幅）; Christoffel et al。、 ） CSDSのようなストレスパラダイムに加えて、コカインのような精神刺激薬の投与はまた、主に細い棘の数の増加により樹状突起棘密度を増加させる（Robinson and Kolb、 ; ルッソら、 ）、形も未熟と見なされます。 しかしながら、ストレスとは対照的に、覚醒剤投与はNAc MSNにおける樹状突起棘の複雑さを増し、多くの棘は複数の頭部で分岐を示す（Robinson and Kolb、 ; 図 図1B）.1B） この複雑さの増大は、シナプスシグナル伝達の再編成および増大を表している可能性があり、薬物経験後の回路機能の変化を示している。 下記で議論されるいくつかのＩＥＧを含む、多くの遺伝子産物が、ストレスを受けた状態および薬物に曝された状態で樹状突起棘の調節に関与し得る（例えば、ΔＦｏｓＢ、ＣＲＥＢ； Ｍａｚｅら、Ｊ。 ; ルッソら、 ） IEGの発現と報酬ネットワークの構造的および機能的可塑性との関連性をより深く理解することは、気分および依存症の病理学に関する私たちの理解を深めるために不可欠です。

cAMP応答配列結合タンパク質（CREB）

ＣＲＥＢは、ｃＡＭＰ、Ｃａを含むシグナル伝達経路の活性化に応答してＤＮＡ中の標準ｃＡＭＰ応答エレメント（ＣＲＥ）に結合する転写因子である。2+／カルモジュリン、または様々な成長因子および／またはサイトカイン。 標的遺伝子転写のCREB活性化（図） （図2）2）プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ、ｃＡＭＰの下流）によるセリンＸＮＵＭＸでのリン酸化によって制御される、Ｃａ2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIV（CaMKIV、Caの下流）2+）および／またはＭＡＰキナーゼシグナル伝達（増殖因子およびサイトカインの下流； ＫｉｄａおよびＳｅｒｉｔａ、 ） Ser133リン酸化は、転写活性化の重要な段階であるCREB結合タンパク質（CBP）との相互作用を促進する（Chrivia et al。、 ）。 神経機能におけるCREBの役割に関する最も初期の最も広範な研究は、シナプスと記憶形成の長期増強の根底にある遺伝子転写の制御に集中していました。 CREBは、無脊椎動物のウミウシの記憶とシナプス可塑性にとって重要です。 Aplysia （Dashら、 ; カンデル、 ）とショウジョウバエ（Yin et al。、 長期記憶はCREB機能喪失マウスでは損なわれるが、CREB機能喪失マウスでは主に海馬におけるその役割のために増強される（KidaおよびSeritaに要約されている、 ).

図2  

CREB活性化に至るシグナル伝達経路。 細胞外シグナルおよび膜電位の変化は、以下を含む受容体およびチャネルを活性化する：Gタンパク質共役型受容体（GPCR）、NMDA型グルタミン酸受容体（NMDAR）、電位依存性Ca2+ チャネル（VGCC） ...

CREBは様々なストレッサーにさらされることでNAcで刺激され、NAcでのCREBの活性化は様々な感情的反応に関連しており、NAcでのCREBの慢性的な活性化は無快感症につながる（Barrotら、 ; Carlezonら、 ） さらに、NAcにおけるCREB活性の低下は、複数のストレスモデルにおいて抗うつ剤様効果を有するように思われる（Pliakas et al。、 ; Contiら、 ; Newtonら、 ; Covingtonら、 ）、ＮＡｃにおけるストレス誘発性ＣＲＥＢ活性化が鬱病の病因に寄与し得ることを示唆する。 しかしながら、NAc CREB活性の増加は不安緩解性を示すが、NAc CREBの阻害は不安を促進するので、不安様行動に関しては反対のことが当てはまるようである（Barrot et al。、 , ; Wallaceら、 ）、ＮＡｃ ＣＲＥＢ活性の操作は、気分障害の治療に対して内向きの単純な治療法ではないかもしれないことを示している。

NAcにおけるその機能とは対照的に、海馬におけるCREB活性化は抗うつ効果を生み出す（Chen et al。、 そしてそれは実際に様々な抗鬱剤治療によって海馬に誘発される（Nibuya et al。、 ; Ｔｈｏｍｅら、 ） ＣＲＥＢの多くの同定された標的遺伝子のうちの１つは脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）であり、そしてＢＤＮＦは抗うつ剤によって海馬においても誘導される（Ｎｉｂｕｙａら、。 そしてそれは抗うつ効果の重要なトランスデューサーである（Björkholmand Monteggia、 ） このＣＲＥＢ − ＢＤＮＦ経路は、抗うつ作用における重要なステップとして海馬神経新生を誘導すると仮定されている（Ｄｕｍａｎ、 ; Carlezonら、 ） したがって、海馬におけるCREBの機能不全は、うつ病と、気分障害を伴うことが多い慢性的なストレスに関連する認知機能障害の両方の根底にある可能性があることになります（Bortolato et al。、 ） また、CREBはFosB、c-fos、およびArcを含むストレス反応および鬱病に関連する他の多くのIEGの発現を調節しており、したがって活性依存性転写の主な調節因子として作用する可能性があることに注目することも重要です。報酬回路全体のストレスに対する反応。

AP-1タンパク質 - c-fos、FosB /ΔFosB、6月

アクチベータータンパク質ＸＮＵＭＸ（ＡＰＸＮＵＭＸ）は、Ｆｏｓファミリータンパク質、Ｊｕｎファミリータンパク質、Ｊｕｎ二量体化タンパク質、および／または活性化転写因子（ＡＴＦ）タンパク質の間のヘテロダイマーから構成される複合体である。 典型的なAP1複合体は、二量体化のために両方のタンパク質中に存在するロイシンジッパーおよびDNAと相互作用する塩基性領域を利用するFos-Junヘテロダイマーからなる。 転写因子のFosファミリーは、c-fos、FosB（およびそのスプライスバリアント、ΔFosBおよびΔ1ΔFosB）、Fra1、およびFra2から構成され、これらはすべて神経活動によって誘導される。 ｃ − ｆｏｓは、数分から数時間までの範囲の半減期で、一過性かつ頑強に誘導される（ＳｈｅｎｇおよびＧｒｅｅｎｂｅｒｇ、 ; コヴァーチ、 ; Ferraraら、 細胞分化、細胞およびシナプスの発達、シナプス可塑性、および学習に関連する多種多様な遺伝子を標的とすると仮定されている（Alberini、 ; ウェストとグリーンバーグ、 ） その細胞活性との明確な関連は、行動および生理学的条件の範囲における脳領域活性化のマーカーとしての使用につながっているが、c-fos特異的遺伝子標的に対する決定的な証拠はまだ提供されておらず、ニューロンにおける直接的役割機能はあいまいなままです。 それは、事実上すべての感情的に際立った刺激によって報酬回路を通して誘発されます（Kovács、 ; Cruzら、 ; ネストラー、 しかし、気分障害および抗鬱反応におけるその機能的役割はよく理解されていない。

FosBは FosB FosBは基底発現が低く、神経活動によって一過性かつ確実に誘導される（Nestler et al。、 細胞における半減期はc-fosと同様である（Dobrazanski et al。、 ; Ferraraら、 ; Uleryら、 ） のスプライスバリエーション FosB 遺伝子転写物は時期尚早の終止コドンを産生し、その結果、安定性の向上をもたらす2つのC末端デグロンドメインを欠く短縮型ΔFosBタンパク質が生じる（Carle et al。 ） 他のほとんどのIEGの半減期は数時間ですが、ΔFosBの異常に長い半減期は7日までです インビボの （Hopeら、 ; Anderssonら、 ; Ulery-Reynoldsら、 ）、それをマーカーにする 慢性的 神経活動。 ΔFosBは、慢性的なストレスによって報酬回路全体にわたって誘導される（Perrotti et al。、 ）および慢性の抗うつ薬曝露（Vialouら、 ）、およびＣＲＥＢ（ΔＦｏｓＢ誘導に必須である）のように、Ｖｉａｌｏｕ ｅｔ ａｌ。 ）、その発現の行動効果は脳領域によって異なります。 NAcでは、ΔFosBは慢性的な社会的敗北ストレスによって誘発され、その誘発は鬱病のような表現型に感受性の動物よりもストレスの行動的影響に対して回復力のある動物の方が大きい（Vialou et al。、 ） さらに、ＮＡｃにおけるΔＦｏｓＢ誘導は慢性ストレスに対する回復力を促進し、フルオキセチンのようなＳＳＲＩの抗うつ効果に必要である（Ｖｉａｌｏｕ ｅｔ ａｌ。 明らかに、AMPA受容体サブユニット発現の調節およびCaMKIIα発現のエピジェネティックな調節を介して（Vialou et al。、 ; Robison他、 ） 回復力のあるマウスにおけるストレスによるその誘導は、NAc中のD1型MSNに特異的であるように思われるが、より低いレベルの誘導は、感受性マウスのD2型MSNにおいて見られる（Lobo et al。、 ） 実際、ＤＸＮＵＭＸ ＭＳＮにおけるΔＦｏｓＢの特異的過剰発現は抗うつ効果を有するように思われる（Ｖｉａｌｏｕ ｅｔ ａｌ。 ; Muschampら、 ; Donahueら、 そして、それはこれらの特定のニューロンのグルタミン酸作動性シナプスの構造を変えます。 ΔＦｏｓＢは、ＤＸＮＵＭＸにおいて未成熟の細くて太い樹状突起棘の発現、および付随するサイレントシナプスの増加を促進するが、ＤＸＮＵＭＸ ＭＳＮでは促進しない（Ｇｒｕｅｔｅｒら、。 これは、グルタミン酸作動性入力をNAc直接経路出力ニューロンに選択的に変更し、報酬処理を直接調節することを示唆している。

内側PFCでは、ΔFosBは慢性的な社会的敗北ストレスにかかりやすいマウスにおいて選択的に誘導される（Vialou et al。、 ） さらに、ＮＡｃ ＤＸＮＵＭＸ ＭＳＮにおけるその効果とは正反対に、ｍＰＦＣニューロンにおけるΔＦｏｓＢ阻害は慢性ストレスに対する回復力を促進し、一方ΔＦｏｓＢ過剰発現は少なくとも部分的にコレシストキニン−Ｂ受容体の誘導を通じて感受性を促進する（Ｖｉａｌｏｕら、。 ） その効果は、報酬の回路内の活性依存性遺伝子発現の重要な性質を強調して、NAcに投射するmPFCニューロンにおけるΔFosB発現によって媒介されるように思われる。 我々は最近、海馬におけるΔFosBの発現が複数の形態の学習にとって重要であることを報告した（Eagle et al。、 しかし、ストレス応答および気分障害における海馬ΔFosBの役割は、局所的にもNAcまたはPFCへの予測においても、未知のままである。

血清反応因子（SRF）

ＳＲＦは、他の多くのＩＥＧのプロモーターおよびいくつかの心臓特異的遺伝子に見られる血清応答要素に特異的に結合する転写因子である（ＫｎｅｌｌおよびＮｏｒｄｈｅｉｍ、 ） 成体の脳では、SRFは活性による遺伝子発現とシナプス可塑性に必要ですが、ニューロンの生存には必要ありません（Ramanan et al。、 ） 細胞骨格関連タンパク質の発現および機能の仲介を通して、SRFはシナプス活性を神経回路における可塑性関連構造変化に変換するのに役立つように思われる（KnöllおよびNordheim、 それは、報酬回路におけるストレス誘発性変化の根底にある活性依存性遺伝子発現における潜在的な役割を果たしている。 確かに、SRFは慢性的な社会的敗北ストレスの後に回復力のあるマウスのNAcにおいて誘導され、そしてそれに結合する。 FosB 遺伝子の転写を促進しそして転写を増加させる（Vialou et al。、 ） その後のＳＲＦ依存性のΔＦｏｓＢのストレス誘導は回復力のある表現型にとって重要であり、そしてコカイン依存性のΔＦｏｓＢの誘導とは違って、ＣＲＥＢの作用とは無関係に現れる。 FosB プロモーター（Vialouら、 , ).

初期成長応答タンパク質-1（Egr-1）

ジンクフィンガータンパク質ＸＮＵＭＸとしても知られるＥｇｒ − ＸＮＵＭＸは、３つの異なるジンクフィンガードメインを介してＤＮＡに結合する活性依存性ニューロン転写因子である。 それは神経可塑性において役割を果たすように思われる（KnapskaとKaczmarek、 ）おそらく、シナプトブレビンIIの発現の調節を通して（Petersohn and Thiel、 ） Egr-1は、海馬グルココルチコイド受容体（GR）活性化に起因する複雑な後成的機構の活性化を介して、ラットの強制水泳のような急性ストレスによって海馬に誘導される（Reulに要約されている、 ） GRの下流のMAPKシグナル伝達はMSK1およびElk-1活性を駆動し、これもCREBおよびc-fos誘導の上流の経路である。 これは、Erg-10遺伝子プロモーターでのヒストン14のSer3リン酸化およびLys1アセチル化を促進し、緩やかなクロマチン圧縮、DNAメチル化の変化、およびErg-1発現をもたらす（Gutièrrez-Mecinas et al。、 ; Saundersonら、 ） この効果は脳内で少なくとも数日続き、おそらく長期的なストレス誘発性絶望、気分障害の顕著な特徴の根底にある強制水泳に対するその後の変化した反応の原因となる可能性があります。 実際、Egr-1の発現は、社会的隔離によって海馬とPFCの両方で低下する（Ieraci et al。、 ）、それが長期的なストレスによる気分の長期的な変化に寄与する可能性があることを示します。 将来的には、海馬におけるEgr-1発現の効果が、海馬投影の変更がNAcなどの他の報酬回路構成要素への、またはそれからの変更によって生じるかどうかを判断することが重要になるだろう。

Egr-3と共局在し、活動依存的に誘導されるEgr-1は、最近、複数の気分障害に関与しているとされています。 Egr-3の多くのターゲットにはArcが含まれます（Li et al。、 以下に論じられる）、ならびにＮＭＤＡおよびＧＡＢＡ受容体サブユニット（Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ。 ; Kimら、 ）、それが報酬回路における興奮性／抑制性バランスに寄与し得ることを示唆する。 Egr-3遺伝子のSNPを用いた最初の研究では、小児双極性障害との関連性が見いだされた（Gallitano et al。、 ） より最近の研究は大規模マイクロアレイデータを使用し、そして双極性鬱病患者におけるＰｒｃ転写ネットワークの調節異常においてＥｒｇ − ＸＮＵＭＸが重要な役割を果たし得ることを見出した（Ｐｆａｆｆｅｎｓｅｌｌｅｒら、。 ） さらに、げっ歯類の研究は、Egr-3が精神病および双極性症状の両方の治療におけるクロザピンの効果のいくつかの根底にあり得ることを示唆している（Gallitano-Mendel et al。、 ; Williamsら、 ）、Egr-3のさらなる研究が気分障害の病因に重大な洞察をもたらすかもしれないことを示唆して

NPAS4

ニューロンのPASドメインタンパク質4、またはNPAS4は、ニューロンで独占的に発現される活性依存性転写因子です。 経験に応じて抑制性介在ニューロンの正常な発達とニューロンの可塑性が必要です（Lin et al。、 ; Ploskiら、 ; Ramamoorthiら、 ; Simら、 ） NPAS4は興奮性ニューロンと抑制性ニューロンの両方で誘導され、各細胞型で異なるカスケードを開始するので（Spiegel et al。、 ）、それは回路内の興奮性と抑制性のバランスを調整すると考えられている（Bloodgood et al。、 ） ＮＰＡＳＸＮＵＭＸの同定された下流標的は興奮性ニューロンにおける脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、および抑制性ニューロンにおけるＦＥＲＭおよびＰＤＺドメイン含有タンパク質ＸＮＵＭＸ（ＦｒｍｐｄＸＮＵＭＸ）を含む（Ｓｐｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ。 ).

HPCでは、シナプス増強および鬱病プロトコルの両方によるNPAS4誘導は、MAPKおよびPI3K経路を必要とする（Coba et al。、 ）、CREBのような他のIEGの活性化へのリンクを示唆している。 アゴニスト結合グルココルチコイド受容体がNPAS4プロモーターに結合して急性ストレス中のその発現を下方制御するので、ストレスはNPAS4活性化を直接媒介する（Furukawa-Hibi et al。、 ） 慢性ストレスの後、NPAS4 mRNAは、幼若マウスの海馬において有意に減少し、そしてこれらのNPAS4欠損幼児は、成人期に認知障害を発症した（Ibi et al。、 ; Yunら、 ; Coutellierら、 ） NPAS4プロモーターにはいくつかのCpGアイランドがあり、ストレスがこれらの部位でのメチル化を増加させるので、これらの長期的な変化はエピジェネティックな調節を通して起こるかもしれない（Furukawa-Hibi et al。、 ） SERTノックアウトラットおよびFlinders Sensitive Lineを含むいくつかの動物系統は、低いNPAS4発現、鬱病様行動、および抗鬱剤耐性の間の相関関係を示した（Guidotti et al。、 ; Bigioら、 ） この研究の多くはHPCで行われており、同じうつ病モデルの文脈でNAcおよび他の報酬回路分野におけるNPAS4の役割を特徴付けるには、さらなる研究が必要です。 さらに、NPAS4は乱用薬物への曝露後にNAcにおいてアップレギュレートされる（Guo et al。、 しかし、中毒の根底にある薬物反応や行動における役割は不明のままです。

活性調節細胞骨格関連タンパク質（Arc）

Arcは、多くのパートナーと相互作用する柔軟でモジュラー型のマルチドメインタンパク質です（Myrum et al。、 ; Zhangら、 ） これらの相互作用を通じて、Arcはアクチン解重合因子コフィリンのリン酸化を維持し、その不活性型を維持するように働き、したがってアクチンの重合を促進する（Messaoudi et al。、 ） このようにして、Arcは、細くて未成熟の樹状突起棘の誘導、ΔFosBと共有される機能を促進する（上記参照）。 重要なことに、アークはシナプス後密度にも局在し、そこでAMPA受容体の内在化に重要な役割を果たす（Chowdhuryら、 そして未成熟樹状突起棘の形成を促進する（Peebles et al。、 ）および長期うつ病（ＬＴＤ； Ｂｒａｍｈａｍ ｅｔ ａｌ。 ).

最近の証拠によると、Arcの発現と機能はうつ病のさまざまな側面に関連している可能性があります。 様々なラットおよびマウスのパラダイムにおいて、Arcは皮質および海馬の至る所で急性ストレスによって一貫して誘導されるが、パラダイムに応じて慢性ストレッサーによって上方または下方制御される可能性がある（Elizalde et al。、 ; Molteniら、 ; Boulleら、 ） さらに、大多数の研究は、慢性の抗うつ薬治療がげっ歯類皮質および海馬の至る所でArc発現を誘導し、特定の脳領域におけるストレス誘導性Arc発現が認知機能に対するストレスのその後の影響を予測するように思われる（Li et al。 、 ） したがって、ストレスや抗うつ剤によるArcは、おそらくNAcへのグルタミン酸作動性入力や他の皮質神経節領域と大脳基底核領域との接続部分において、報酬回路シナプスのリモデリングにとって重要である可能性があるが、正確なストレス反応および気分障害に対するArc発現の寄与。

Homer1a

Homer1タンパク質は主に、代謝型グルタミン酸受容体（例：mGluR1およびmGluR5）を含む他のニューロンタンパク質の相互作用および位置を媒介する足場として作用します。3 受容体、シャンクなど。 Homer1の短いスプライス変異体、Homer1aは、ニューロン活性によって誘導され、EVH1結合部位に対する競合を介して、長くて恒常的に活性なスプライス変異体（Homer1bおよびHomer1c）とそれらの通常のリガンドとの相互作用を遮断するドミナントネガティブとして作用する。 例えば、ＨｏｍｅｒＸＮＵＭＸａは、下流のシグナル伝達からｍＧｌｕＲ受容体を切り離すことが示されている（Ｔｕ ｅｔ ａｌ。 樹状突起棘の大きさと密度を減少させる（Sala et al。、 ）シナプスへのシャンクターゲティングの阻害を介して。 の Homer1 遺伝子はゲノムワイド関連と神経画像研究を通して大うつ病の病因に関係している（Rietschel et al。、 ） うつ病の反復強制水泳マウスモデルでは、Homer1aは皮質で減少し、これは抗うつ薬の曝露によって逆転します（Sun et al。、 ） 興味深いことに、Homer1bと1cは、社会的敗北ストレスによってHPCに誘発される（Wagner et al。、 そして、ＨｏｍｅｒＸＮＵＭＸａに比例してそれらのレベルを増加させることは、回復力のメカニズムとして作用し得る。 これは、マウスＨＰＣにおけるＨｏｍｅｒＸＮＵＭＸａの過剰発現が社会的敗北ストレスに対する感受性を促進し、過剰発現動物は行動的絶望の増大および活発な対処行動の低下を示すからである（Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ。 ） 側坐帯では、Homer1aはドーパミン受容体に作用する抗精神病薬によって誘発されます（Iasevoli et al。、に概説されています。 しかし、ストレスや虐待の薬物に対する側坐を介した行動反応におけるHomer1aの役割は明らかにされていないままです。

未解決の質問と今後の方向

げっ歯類モデルおよび気分障害のある患者の報酬回路内にIEG誘導の証拠が蓄積されているにもかかわらず、報酬回路の機能および病理学的行動に対するIEGの寄与を完全には理解していません。 重要な次のステップは、特定の神経回路のIEGをターゲットにすることです。 このようなアプローチは、古典的な手法を使用することは困難でしたが、細胞標識および細胞および回路固有の操作における最近の進歩は、いくつかの重要な未解決の質問に対処するための刺激的な手段を提供します。

特定の神経細胞亜型におけるIEGの異なる役割はありますか？

IEGはすべての神経細胞タイプで同じ機能を果たしますか？ いくつかのＩＥＧは他のもの（例えばＮＰＡＳＸＮＵＭＸ）と比較してよりまばらに誘導されるので、気分障害に対するＩＥＧ発現の関連性は特定の細胞集団におけるそれらの誘導と結び付けられているかもしれない。 特定の神経伝達物質（すなわちDAT-CreまたはGAD-Cre）を産生するかまたは特定の受容体（すなわちD4-CreまたはD1-Cre）を発現するニューロンにおけるIEGの選択的過剰発現またはノックアウトを可能にするトランスジェニックマウス系統は将来の研究における重要なツールとなる。 さらに、これらの系統をＣｒｅ依存性ウイルスベクターと結合させることは、空間的特異性および時間的特異性の両方を有する個々のニューロンサブタイプにおけるＩＥＧの役割に取り組むであろう。

特定の脳回路におけるIEGの役割は何ですか？

IEGはストレスや薬物に反応して多くの脳領域で活性化されるかもしれませんが、中毒や鬱病行動の根底にある回路におけるそれらの関連性は完全には理解されていません。 細胞機能および動物行動に対する中辺縁系および皮質回路内の活性化ＩＥＧスイートの寄与を評価するために、新規の逆行性ウイルスベクターアプローチが重要となるであろう。 例えば、ＮＡｃのような標的領域に注入されたＣｒｅを発現する逆行性ウイルスと腹側ＨＰＣに注入されたＣｒｅ依存的様式で目的のＩＥＧを過剰発現する局所発現ウイルスとを組み合わせることによって、機能に対するＩＥＧの効果を測定することができる。 NAcに特異的に投射しているHPCニューロン、ならびにその後の動物の行動 （図3A）.3A） あるいは、Cas9酵素の逆行性発現をガイドRNAの局所的発現と組み合わせることによって、IEGのCRISPR媒介編集を使用してその回路特異的役割を決定することができた（図1）。 （図3B）、3B）、私たちのグループや他の人々によって現在試験運用されているアプローチ。 もちろん、これらの技術は、細胞型を可能にするために上記のトランスジェニックCreドライバラインと組み合わせることができる。 (NAIST) と IEGの回路固有の操作、精神疾患の病態生理学におけるそれらの役割の理解のための重要なステップ。

図3  

回路特有のIEG機能の調査のための可能な方法 （A） NAcのような標的領域に注射された逆行性Creウイルス（緑色）と、注射されたCre依存的な方法でIEGを発現する局所ウイルスとの組み合わせを示す概略図 ...

特定の細胞型および回路におけるIEGの遺伝子標的は何ですか？

特定の細胞型、神経細胞集団、および特定の回路におけるIEGの役割を理解することが重要ですが、多くのIEGは、疾患に関連しない脳領域などで重要な役割を果たすため、精神疾患の治療にはありそうもない薬理学的標的となります。組織。 しかしながら、Fosファミリータンパク質またはNPAS4のようなIEG転写因子の遺伝子標的を明らかにすることは、薬理学的操作により適している病態生理学の重要なメディエーターを明らかにするかもしれない。 翻訳リボソームアフィニティー精製（ＴＲＡＰ； Ｈｅｉｍａｎ ｅｔ ａｌ。 ）は、上述したＣｒｅ依存のセルおよび回路固有の手法に適用するのに十分に柔軟で頑強である（ロボ、 ; McCulloughら、 そして、Creに依存したアンサンブル特有のアプローチでの使用のために準備されました（Sakurai et al。、 ） 逆行性Creウイルスと組み合わせてGFPタグ付きリボソームを発現するCre依存性レポーターマウス系統を利用すると、遺伝子発現の回路特異的TRAPプロファイリングが可能になります（図1）。 （図3C）.3C） そのようなアプローチを特定のIEG用に固定されたマウスと組み合わせることで、ストレスや薬物の文脈における回路特異的遺伝子発現に対するそのIEGの寄与を評価することが可能になります。 我々は、そのような技術が気分または物質使用障害の根底にある新規遺伝子産物を発見し、それが新規治療のための薬理学的にアクセス可能な標的となり得ると予測する。

結論

人生のストレスの多い出来事にさらされると気分障害のリスクが高まることは明らかであり、ここに要約されている多くの前臨床研究と少数の死後研究は、これが部分的にIEG発現によって引き起こされる報酬回路のストレス誘導リモデリングから生じることを示唆する。 CREB、Homer1a、ΔFosBなど、これらのIEGの一部については、ストレス反応、気分障害のさまざまな側面、薬物中毒、さらには抗うつ治療での役割についての証拠が豊富にあり、現在の課題は脳領域全体の機能の統合にあります。そして、潜在的な新規薬物標的を発見するために、関与する細胞型およびそれらの下流標的を決定する。 Egr-1、NPAS4、およびArcなどの他のIEGについては、それらのストレスによる誘導が気分障害研究に興味のある分子にしていますが、うつ病関連行動への因果関係はまだ明らかにされていません。報酬回路機能が必要です。 すべての場合において、報酬回路のストレス依存性リモデリング、特にNAcへのグルタミン酸作動性入力のリモデリングは、うつ病および中毒に関連する表現型の発生において重要な要素であり、IEGが重要な役割を果たすことが明らかになった。このプロセスは、気分障害の病因と治療の分子、細胞、そして回路レベルのメカニズムへの道を提供するかもしれない。

投稿者の投稿

CM、EW、ARは原稿の調査、執筆、編集を行いました。

資金調達

この作品は、国立精神衛生研究所（1R01MH111604-01）とホワイトホール財団（2013-08-43）からのA​​Rへの賞によって資金を供給されました。

利益相反の声明

著者らは、潜在的な利益相反として解釈される可能性がある商業的または金銭的関係がない状態で研究が行われたと宣言しています。

Notes

この論文は、以下の助成金によって支持された。

米国国立精神保健研究所10.13039/100000025 1R01MH111604-01。
ホワイトホール財団10.13039/100001391 2013-08-43。

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