小分子スクリーニングは転写因子ΔFosB（2012）の調節因子を同定する

抽象

ΔFosBタンパク質は、乱用薬物、L-DOPA、またはストレスの慢性投与に応答して線条体に蓄積し、薬物の側面の根底にある長期的な神経および行動の変化を引き起こす 中毒、異常な不随意運動（ジスキネジア）、およびうつ病。

ΔFosBは、多くの遺伝子のプロモーターに見られるAP-1 DNAコンセンサス配列に結合し、そして遺伝子転写を抑制または活性化することができる。 線条体において、ΔＦｏｓＢはＪｕｎＤと二量体化して機能的転写因子を形成すると考えられているが、驚くほどＪｕｎＤは並行して蓄積しない。

１つの説明は、ΔＦｏｓＢは、それが誘導されるニューロンの種類および慢性的な刺激に応じて、それ自体を含む異なるパートナーを動員し、遺伝子転写に対して異なる効果を有するタンパク質複合体を生成することができるということである。

ΔＦｏｓＢを研究するための化学プローブを開発するために、ΔＦｏｓＢ機能を調節する小分子を同定するためのハイスループットスクリーニングが行われた。 ＣＸＮＵＭＸおよびＣＸＮＵＭＸと呼ばれる低マイクロモル活性を有する２つの化合物は、異なる機構を介してΔＦｏｓＢのＤＮＡへの結合を破壊し、そしてインビトロアッセイにおいてΔＦｏｓＢ媒介転写を刺激する。 コカイン処理マウスでは、C2はAMPAグルタミン酸受容体GluR6サブユニットのmRNAレベルを特異的に上昇させます。これは、薬剤に関与するΔFosBの既知の標的遺伝子です。 中毒 内因性の回復力メカニズム。 ＣＸＮＵＭＸおよびＣＸＮＵＭＸは、ΔＦｏｓＢ ／ ＪｕｎＤヘテロ二量体と比較してΔＦｏｓＢホモ二量体に対して異なる活性を示し、これらの化合物は、生物系における遺伝子転写の調節に対する異なるΔＦｏｓＢ含有複合体の寄与を研究し、その有用性を評価するためのプローブとして使用できることを示唆する。治療標的としてのΔFosB。