コメント：Delta FosBは、依存症の主要な分子のXNUMXつです。 それは中毒の過程で上昇または蓄積し、中毒性のある行動を強化し、脳を再配線します。 中毒が化学的であるか行動的であるかにかかわらず、それは上昇します。 この研究は、それが性的活動と砂糖の消費の間に蓄積することを示しています。 研究者はまた、性的活動が砂糖の消費を増加させることを発見しました。 Delta FosBは、ある依存症に関与して別の依存症を強化している可能性があります。 問題は、ポルノの「過剰消費」がDeltaFosBにどのように影響するかということです。 DeltaFosBでキックするのはドーパミンなので、それはすべてあなたの脳に依存します。
フルスタディ： 側坐核におけるΔFosBの自然な報酬関連行動への影響
J Neurosci。 2008 10月8。 28（41）：10272 - 10277。
doi：10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008。
Deanna L Wallace1,2、Vincent Vialou1,2、Loretta Rios1,2、Tiffany L. Carle-Florence1,2、Sumvan Chakravarty1,2、Arvind Kumar1,2、Danielle L. Graham1,2、Thomas A. GreenXXXUMXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXUM1,2とします。 J. DiLeone1,2、Eric J. Nestler3、およびCarlos A.Bolaños-Guzmán1,2,4+
+著者ノート
DLウォレスの現在の住所：カリフォルニア大学バークレー校、ヘレンウィリス神経科学研究所、バークレー、CA94720。
TL Carle-Florenceの現在の住所：Mary Kay Research Laboratories、テキサス州ダラス75379。
DL Grahamの現在の住所：Merck Laboratories、マサチューセッツ州ボストン02115。
TAグリーンの現在の住所：バージニアコモンウェルス大学、バージニア州リッチモンド23284。
EJネスラーの現在の住所：ニューヨーク州マウントサイナイ医科大学神経科学科10029。
抽象
乱用薬物への慢性的な曝露により側坐核（NAc）に誘導される転写因子deltaFosB（ΔFosB）は、これらの薬物に対する感作反応を媒介することが示されている。 しかしながら、自然の報酬に対する反応を調節することにおけるΔＦｏｓＢの役割についてはあまり知られていない。 ここでは、2つの強力な自然な報酬行動、スクロース飲酒と性行動が、NAc中のΔFosBのレベルを増加させることを証明します。 我々はその後、このようなΔFosB誘導がこれらの自然な報酬に対する行動反応にどのように影響するかを研究するためにウイルス媒介遺伝子導入を使用する。 本発明者らは、ＮＡｃにおけるΔＦｏｓＢの過剰発現がスクロース摂取量を増加させそして性行動の側面を促進することを証明する。 加えて、我々は、増加したΔＦｏｓＢレベルを示す以前の性的経験を有する動物もまたスクロース消費の増加を示すことを示す。 この研究は、ΔＦｏｓＢがＮＡｃにおいて乱用薬物によって誘導されるだけでなく、自然のやりがいのある刺激によっても誘導されることを示唆する。 さらに、我々の調査結果は、NAcでΔFosBを誘発する刺激への慢性的な曝露が他の自然な報酬の消費を増加させる可能性があることを示しています。
概要
Ｆｏｓファミリー転写因子であるΔＦｏｓＢは、ｆｏｓＢ遺伝子のトランケート産物である（Nakabeppu and Nathans、1991）。 それは急性刺激に反応して他のFosファミリータンパク質と比較して比較的低レベルで発現されるが、その独特の安定性のために慢性刺激後に脳内で高レベルに蓄積する（Nestler、2008）。 この蓄積は、乱用薬物、てんかん薬、抗うつ薬、抗精神病薬、神経障害、および数種類のストレスの慢性投与を含む、多くの種類の慢性的な刺激に反応して領域特異的に起こる[概説についてはCenci（2002） ）とNestler（2008）]。
ΔFosB誘導の機能的結果は、側坐核（NAc）で最も顕著にタンパク質を誘導する乱用薬物で最もよく理解されます。これは、事実上すべてのタイプの乱用薬物で報告された反応です（Muller and Unterwald、2005; McDaid etal。 、2006; Nestler、2008; Perrotti et al。、2008）。 NAcは腹側線条体の一部であり、乱用された薬物のやりがいのある行動のための重要な神経基質です。 したがって、証拠の増加は、この領域でのΔFosB誘導が、乱用薬物の報酬効果に対する動物の感受性を高め、それらを入手する動機を高める可能性があることを示唆しています。 したがって、NAcでのΔFosBの過剰発現により、動物はコカインまたはモルヒネ、あるいはコカインをより低い薬物用量で自己投与する場所の好みを発達させ、漸進的な比率のパラダイムでコカインのレバー押しを強化します（Kelz et al。、1999 ; Colby et al。、2003; Zachariou et al。、2006）。
薬物報酬の仲介におけるその役割に加えて、NAcは自然の報酬に対する反応を調節することに関与しており、そして最近の研究は同様に自然の報酬とΔFosBとの間の関係を示唆している。 自発的なホイールランニングはNAc中のΔFosBレベルを増加させることが示されており、そしてこの脳領域内でのΔFosBの過剰発現はランニングの着実な増加を引き起こす。 、ＸＮＵＭＸ）。 同様に、高脂肪食はＮＡｃ中にΔＦｏｓＢを誘発するが（Ｔｅｅｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｅ、ＸＮＵＭＸ）、一方この領域におけるΔＦｏｓＢ過剰発現は食物報酬に対する器械的応答を増加させる（Ｏｌａｕｓｓｏｎら、ＸＮＵＭＸ）。 さらに、ｆｏｓＢ遺伝子は母性行動に関係している（Ｂｒｏｗｎら、ＸＮＵＭＸ）。 しかし、ΔFosBと性的行動、最も強い自然な報酬の1つとの関係に関する情報はほとんどありません。 さらに、より強迫的な、さらには「中毒性の」自然な報酬行動のモデルにおいても、ΔFosBが関与している可能性がまだ明らかにされていません。 例えば、いくつかの報告は、スクロース摂取パラダイムにおける中毒様様相を実証している（Avena et al。、2）。
自然の報酬行動におけるΔFosB作用についての我々の知識を拡張するために、我々はスクロース飲酒および性行動モデルにおけるNAc中のΔFosBの誘導を調べた。 我々はまた、ＮＡｃにおけるΔＦｏｓＢの過剰発現がこれらの自然な報酬に対する行動反応をどのように修正するか、そして１つの自然な報酬に対する以前の曝露が他の自然な報酬行動を高めることができるかどうかを決定した。
材料と方法
すべての動物の処置は、テキサス大学サウスウエスト医学センターの施設内動物管理使用委員会によって承認された。
性行為
性的に経験のある雄のSprague Dawleyラット（Charles River）は、射精までの間、受容的な雌と交尾させることによって生成され、1-2週について合計8-10週、合計14セッション。 性行動は、以前に記載されたように評価した（Barrot et al。、2005）。 対照の男性は、経験のある男性と同じ期間、同じアリーナおよび寝具に曝露することによって生成された。 女性はこれらのコントロール男性と一緒にアリーナに紹介されることはありませんでした。 別の実験では、追加の実験グループが作成されました：男性はまだ発情期に入っていないホルモン治療を受けた女性に紹介されました。 これらの男性は騎乗と侵入を試みた。 しかし、女性は非受容性であったため、このグループでは性行動は達成されませんでした。 最後のセッションの18時間後、動物を灌流または断頭し、そして脳を組織処理のために採取した。 ＸＮＵＭＸ回目のセッションの後の〜ＸＮＵＭＸ ｄの動物の別の群について、スクロースの嗜好性を下記のように試験した。 さらなる詳細については、補足的方法（補足資料としてwww.jneurosci.orgで入手可能）を参照のこと。
しょ糖の消費
最初の実験では（図1a）、2 dの場合は2本の水に無制限にアクセスし、続いて2 dの場合は各1本の水とスクロースをスクロース濃度を増やしながら投与しました（0.125 - 50％）。 2ボトルの水だけの6 d期間が続き、次に1ボトルの水および2％スクロースのボトルの0.125 dが続いた。 第２の実験（図ＸＮＵＭＸｂ、ｃ、ＸＮＵＭＸ）では、ラットに、ＸＮＵＭＸ ｄについて、それぞれ１本の水およびＸＮＵＭＸ％スクロースへの無制限アクセスを与えた。 対照動物には2本の水だけを与えた。 動物を灌流するかまたは迅速に断頭し、そして脳を組織処理のために集めた。
二瓶選択テスト。
以前に記載されたように（Ｂａｒｒｏｔら、ＸＮＵＭＸ）、２ボトル選択パラダイムを実施した。 手術前に、個体差の可能性を制御するために、水と2002％スクロースとの間の2ボトル選択手順のために、動物を暗期の最初の30分の間に予備試験した。 ウイルス媒介遺伝子移入（下記参照）の３週間後およびさらなる行動試験の前に、水のみを与えた動物を次に水とＸＮＵＭＸ％スクロース溶液との間のＸＮＵＭＸ ｍｉｎ ２瓶選択手順について試験した。
性的に経験を積んだ対照動物は、性行動の前に試験前の処置を受けていなかった。 性行動（または対照）行動の14回目のセッションの5日後、動物は、暗黒期の最初の1分の間に、水と30％ショ糖溶液の間で2ボトルの選択テストを受けました。 性的経験のある動物と対照動物の別々の群を、性行動後のΔFosBレベルを測定するため、および性行動がショ糖嗜好性に及ぼす影響を研究するために使用した。
ウエスタンブロッティング
パンチ解剖によって得られたＮＡｃ解剖を、ウサギポリクローナル抗ＦｏｓＢ抗体を用いて、以前に記載されているように（Ｐｅｒｒｏｔｔｉら、ＸＮＵＭＸ）ウエスタンブロッティングによって分析した［抗体の特徴付けについては、Ｐｅｒｒｏｔｔｉらを参照のこと。 （ＸＮＵＭＸ）］およびグリセルアルデヒド−ＸＮＵＭＸ−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）に対するモノクローナル抗体（ＲＤＩ − ＴＲＫＸＮＵＭＸＧＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸＣＸＮＵＭＸ； Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を対照タンパク質として用いた。 ΔＦｏｓＢタンパク質レベルをＧＡＰＤＨに対して正規化し、そして実験および対照試料を比較した。 さらなる詳細については、補足的方法（補足資料としてwww.jneurosci.orgで入手可能）を参照のこと。
免疫組織化学
動物を灌流し、脳組織を公表されている免疫組織化学法（Perrottiら、2005）を用いて治療した。 やりがいのある刺激への最後の曝露は分析の前に18〜24時間であったので、我々は、pan-FosB抗体（SC-48; Santa Cruz Biotechnology）で検出されるすべてのFosB様免疫反応性をΔFosBを反映すると考えた（Perrottiら、2004）。 、2005）。 さらなる詳細については、補足的方法（補足資料としてwww.jneurosci.orgで入手可能）を参照のこと。
ウイルス媒介遺伝子導入
手術はオスのSprague Dawleyラットで行った。 アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターを、以前に記載されているように（Ｂａｒｒｏｔら、ＸＮＵＭＸ）、両側にＸＮＵＭＸ １μｌずつ、両側から注射した。 1.5μmクレシルバイオレット染色切片での実験後に正しい配置が確認された。 ベクターは、緑色蛍光タンパク質（GFP）のみを発現する対照（AAV-GFP）、または野生型ΔFosBおよびGFPを発現するAAV（AAV-ΔFosB）を含んだ（Zachariouら、2005）。 NAc内の導入遺伝子発現の時間経過に基づいて、導入遺伝子発現が最大であるとき、動物をAAVベクターの注射後40〜2006週の挙動について試験した（Zachariou et al。、3）。 さらなる詳細については、補足的方法（補足資料としてwww.jneurosci.orgで入手可能）を参照のこと。
統計分析。
有意性は、0.05因子反復測定ANOVAとスチューデントのt検定を使用して測定されました。これらは、多重比較のために注記されている場合は修正されました。 データは平均±SEMとして表されます。 統計的有意性はp <XNUMXと定義されました。
結果
スクロースへの慢性曝露はスクロース摂取量の増加と感作様行動を誘導する
我々は、2本のボトルの水の2 dの後に2 dごとにスクロースの濃度が約2倍になる2本ボトルの選択パラダイムを実施した。 スクロース濃度はＸＮＵＭＸ％で始まり、ＸＮＵＭＸ％まで増加した。 動物は、ＸＮＵＭＸ％スクロースまでスクロース選択性を示さず、次いで全てのより高い濃度で水よりも多くのスクロースを飲んだ。 ＸＮＵＭＸ％濃度から始めて、最大スクロース体積がＸＮＵＭＸおよびＸＮＵＭＸ％で達成されるまで、動物は増加する体積のスクロースを飲んだ。 0.125％以上で、彼らは安定したレベルの総スクロース消費を維持するために彼らのスクロース量を減らし始めました（図50a、挿入図）。 このパラダイムの後、動物は2本の水だけで0.25 dを過ごし、次に0.25％ショ糖ボトルまたは5 dのための水の選択を提示された。 動物はこの濃度で水よりも多くのスクロースを飲み、そしてＸＮＵＭＸ日にこのスクロース濃度への最初の暴露後に観察された好みの欠如と比較して有意なスクロース好みを示した。
図1。
2ボトルのショ糖選択パラダイムは、ショ糖消費量の増加を示しています。 a、ショ糖濃度の増加は、離脱期間後の再発様および感作様行動とともに、「逆U字型」摂取行動につながります[0.25％の各濃度での30日あたりの水とショ糖摂取量の有意差その後のショ糖曝露（t（4.81）= 0.001; p <8; n = 2、多重比較のために修正）]。 挿入図、摂取量は、10日間にわたって各濃度で摂取されたスクロースの総グラム数として表され、より高い濃度で安定した摂取量を示しています。 b、1ボトル選択パラダイムの3,27日間の動物は、42.3日目でショ糖摂取量の増加を示しています（摂取量は0.001日のみ表示されます）。 1,9因子反復測定ANOVAは、日（F（927.2）= 0.001; p <3,27）、ショ糖（F（44.8）= 0.001; p <10）、およびショ糖×日（F （5,70）= 600; p <0.001; n = 5,70 /グループ）。 c、ショ糖に曝露された対照（水のみ）動物と比較して体重増加が増加した。 17.1因子反復測定ANOVAは、日中の有意な主効果（F（0.001）= 10; p <XNUMX）を示し、両方のグループが時間の経過とともに体重を増やし、ショ糖と日の間の有意な交互作用（F（XNUMX） ）= XNUMX; p <XNUMX; n = XNUMX / group）、これは、ショ糖グループが時間の経過とともにより多くの重みを増すことを示唆しています。
最大摂取量はＸＮＵＭＸ％濃度で達成されたので、ナイーブ動物は、ＸＮＵＭＸ ｄについて１本の水と１本のＸＮＵＭＸ％スクロースの間の選択を与えられ、そして２本の水のみを与えられた対照群と比較された。 スクロース動物は、ＸＮＵＭＸ日までに高レベルのスクロース摂取を築いた（図ＸＮＵＭＸｂ）。 それらはまた、コントロール動物と比較して、スクロースを継続して暴露した後に有意に多くの体重を増加させ、体重の差は経時的に増加した（図10c）。
スクロース飲酒はNAc中のΔFosBレベルを増加させる
ウェスタンブロッティング（図10a）および免疫組織化学（図2b）を用いて、NAc中のΔFosBレベルについて2％スクロースパラダイムでこれらの動物を分析した。 両方法とも、対照動物と比較して経験されたスクロースにおけるこの脳領域におけるΔＦｏｓＢタンパク質の誘導を明らかにした。 全ΔＦｏｓＢタンパク質配列は全長ＦｏｓＢのそれに含まれるので、ＦｏｓＢ様免疫反応性を検出するために使用される抗体は両方のタンパク質を認識する（Ｐｅｒｒｏｔｔｉら、ＸＮＵＭＸ、ＸＮＵＭＸ）。 しかしながら、ウエスタンブロッティングは、ΔＦｏｓＢのみがスクロース飲酒によって有意に誘導されたことを明らかにした。 これは、免疫組織化学によって観察されたシグナルの差がΔFosBを表すことを示している。 図ＸＮＵＭＸｂにおいて観察された増加は、ＮＡｃコアおよびシェルにおいて見られたが、背側線条体においては見られなかった（データ示さず）。
図2。
ショ糖の消費と性行動は、NAcのΔFosB発現を増加させます。 a、10ボトル選択パラダイムでの11％スクロースの慢性消費、および性行動は、ウエスタンブロットによるNAcでのΔFosB発現を増加させます（スクロース、t（2.685）= 0.021; * p = 5; n = 8– 12;性行動、t（2.351）= 0.037; * p = 6; n = 8–10）。 嗅覚対照の男性は、対照の性別のない男性と有意差はありません（t（0.69）= 0.50; p> 4; n = 8–10）。 NS、重要ではありません。 b、ショ糖を経験した動物の脳切片は、免疫組織化学により、NAcの対照動物と比較してΔFosB免疫反応性の増加を示しています。 写真（10倍）は、各治療グループのXNUMX匹のラットからの複数の脳切片を表しています。 AC、前交連。 c、性的に経験のある動物の脳切片は、免疫組織化学により、NAcの対照の対応物と比較してΔFosB免疫反応性の増加を示しています。 写真（XNUMX倍）は、各治療グループのXNUMX〜XNUMX匹のラットの複数の脳切片を表しています。
性行動は、NAcのΔFosBレベルを増加させる
次に、NAcにおけるΔFosBの誘導に対する慢性的性行動の影響を調べた。 性的に経験を積んだ雄ラットは、14〜8週の期間にわたって10セッションの射精まで受容性雌との無制限アクセスを許可された。 重要なことには、対照動物はホームケージ対照ではなく、代わりに試験日に同様の取扱いおよびオープンフィールドアリーナへの曝露および交尾が同じ時間であるが受容雌への曝露なしで行われた寝床で発生させた。嗅覚および取り扱い効果。 ウェスタンブロッティングを使用して、我々は、性的経験が対照群と比較して有意にΔＦｏｓＢのレベルを増加させることを見出した（図ＸＮＵＭＸａ）。検出可能なレベルの全長ＦｏｓＢは観察されなかった。 これらのデータと一致して、免疫組織化学は、ＮＡｃのコアおよびシェルの両方においてΔＦｏｓＢ染色の増加を明らかにしたが（図ＸＮＵＭＸｃ）、背側線条体ではそうではなかった（データは示さず）。
性的経験を積んだ動物で観察されたΔFosBの増加が社会的相互作用または他の何らかの非交配関連刺激に起因しないことを確実にするために、ホルモン処理雌に曝露されたが交尾を許されなかった非交配雄を生成した。 これらの男性は、別のセットの嗅覚 - アリーナ対照動物と比較してΔFosBレベルに差を示さず（図2a）、ΔFosB誘導は性行動に反応して起こり、社会的または非交際的手がかりには反応しないことを示唆する。
NAcにおけるΔFosBの過剰発現はスクロース摂取量を増加させる
数週間にわたってΔFosBの安定した発現を可能にするウイルス媒介過剰発現システムを使用して（Zachariou et al。、2006）（図3a）、特にNAcを標的とする高レベルのΔFosBがショ糖飲用に及ぼす影響を調査しました。行動（図3b）。 最初に、ショ糖摂取プレテストで手術前のベースラインのショ糖挙動に差がないことを確認しました（AAV-GFP、6.49±0.879 ml;AAV-ΔFosB、6.22±0.621 ml; n = 15 /グループ; p> 0.80）。 手術の10週間後、ΔFosBの発現が約3日間安定していたとき、動物に術後のショ糖試験を行いました。 AAV-ΔFosBグループは、AAV-GFPコントロールグループよりも有意に多くのスクロースを飲みました（図0.92b）。 0.019つのグループ間で水分摂取量に差はなく（AAV-GFP、0.95±0.007 ml;AAV-ΔFosB、15±0.15 ml; n = XNUMX /グループ; p> XNUMX）、ΔFosBの効果が示唆されましたショ糖に固有です。
図3。
ＮＡｃにおけるΔＦｏｓＢの過剰発現は、自然の報酬行動の局面を調節する。 ａ、ＡＡＶ − ΔＦｏｓＢ注射後、免疫組織化学により検出された、両側性ウイルス媒介遺伝子移入によるＮＡｃ標的部位の描写およびΔＦｏｓＢ発現の例。 ｂ、ＮＡｃへのＡＡＶ − ΔＦｏｓＢの注入は、ＡＡＶ − ＧＦＰ注入対照と比較してスクロース摂取量の増加をもたらす（ｔ（ＸＮＵＭＸ）＝ ＸＮＵＭＸ； ＊ ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ； ｎ ＝ ＸＮＵＭＸ ／群）。 同様に、性的行動の28週は、性的にナイーブなコントロールと比較して、スクロース摂取量を増加させます（t（2.208）= 0.036; * p = 15; n = 10 – 14）。 ｃ、ΔＦｏｓＢ過剰発現は、ＧＦＰ対照と比較して、性的にナイーブな動物において射精に達するのに必要とされる挿入の数を減少させ（ｔ（ＸＮＵＭＸ）＝ ＸＮＵＭＸ； ｎ ＝ ＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸ）、減少した射精間隔の傾向をもたらす（ ｔ（ＸＮＵＭＸ）＝ ＸＮＵＭＸ； ＃ｐ ＝ ＸＮＵＭＸ； ｎ ＝ ＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸ）。
NAcにおけるΔFosBの過剰発現は性行動に影響を与える
次に、本発明者らは、NAcにおけるΔFosB過剰発現がナイーブ動物および経験豊富動物の性行動を調節するかどうかを調べた。 我々は、AAV-ΔFosB-および-GFP-処置経験動物の間の性行動のパラメーターにいかなる差異も見いださなかったが（補足資料としてwww.jneurosci.orgで入手可能な補足表S1を参照のこと）、 ナイーブな動物におけるΔFosBの過剰発現は、最初の性行動経験のための射精に達するのに必要な挿入の数を有意に減少させた （図3c）。 最初の性的経験の後、ΔFosB群の射精後間隔が減少する傾向も見られた（図3c）。 これとは対照的に、ナイーブ動物でも経験豊富な動物でも、マウント、侵入、または射精の潜時に差は観察されなかった（補足資料としてwww.jneurosci.orgで入手可能な補足表S1を参照）。 同様に、挿入比率［挿入数／（挿入数＋マウント数）］について差は観察されなかったが、これは各グループにおけるマウント数の変動性が高いためであろう。
性的経験はスクロース摂取量を増加させる
スクロース飲酒および性的経験の両方の後にNAc中のΔFosBレベルの増加が見られ、ΔFosB過剰発現が両方の報酬に対する行動反応に影響を与えるので、一方の報酬への以前の曝露が他方への行動反応に有意に影響を与えたかどうかを調べることは興味深かった。 性的経験の前は、ナイーブな動物は無作為に対照または性的状態に割り当てられていました。 その後、動物は前述のように8〜10週間にわたって性的経験または対照条件にさらされた。 最後のセックスセッションの5日後、動物に1本の水と1本のスクロースとの間の30 min 2本瓶選択パラダイムを施した。 我々は、性的経験を積んだ動物が対照より有意に多いスクロースを飲むことを見出した（図3b）。 性的に経験した動物と対照動物との間に水分摂取による差は認められず（対照、1.21±0.142 ml;性別、経験、1.16±0.159 ml; n = 7 – 9; p = 0.79）、効果はスクロースに特異的であることを示唆する。
議論
この研究は、性別およびスクロースに関連した自然な報酬行動におけるΔFosBの役割を解明することにおいて、文献における以前のギャップを埋めるものである。 我々は最初に、ΔＦｏｓＢが、自然の報酬への慢性的な曝露の後に、重要な脳の報酬領域であるＮＡｃに蓄積するかどうかを決定することに着手した。 この研究の重要な特徴は、薬物の自己投与のパラダイムと同様に、動物に彼らの行動における選択を与えることでした。 これは、ΔFosBレベルへの影響が自発的な報酬の消費に関連していることを確認するためです。 スクロースモデル（図1）は、他のスクロース摂取モデルと比較して中毒様行動の側面を示しています：報酬と対照の間の選択、逆U字型用量反応曲線、離脱後の感作反応、および過剰摂取。 このモデルはまた、体重増加の増加を引き起こし、毎日の間欠的糖モデルのような他のモデルでは見られない（Avena et al。、2008）。
私たちのデータは、スクロースと性別の2つの重要な種類の自然な報酬が、NAcのΔFosBレベルを増加させることを初めて証明しています。 これらの増加は、ウエスタンブロッティングと免疫組織化学によって観察されました。 両方の方法を使用することにより、観察されたタンパク質産物は確かにΔFosBであり、完全長FosB、fosB遺伝子の別の産物ではないことが保証される。 スクロースおよび性別によるΔFosBの選択的誘導は、事実上すべての種類の乱用薬物を長期投与した後のNAcにおけるΔFosBの選択的誘導と同様である（序論参照）。 しかし、注目に値するのは、ここで観察された自然の報酬に応じたNAcのΔFosB誘導の程度は、薬物の報酬に見られるよりも小さいということです。スクロースの飲酒および性行動は対照的にΔFosBレベルの40-60％の増加をもたらしました多くの乱用薬物で見られた数倍の誘導に対して（Perrotti et al。、2008）。
本研究の第二の目的は、自然な報酬に関連した行動に対するNAcのΔFosB誘導の機能的影響を調査することであった。 薬物報酬に対するΔＦｏｓＢの影響に関する我々の以前の研究の多くは、ΔＦｏｓＢ発現がＮＡｃおよび背側線条体を標的とする誘導性二遺伝子導入マウスを利用した。 これらのΔFosB過剰発現マウスは、コカインおよびアヘン剤に対する行動反応の増強、ならびにホイールランニングの増加および食物に対する機器反応を示す（序論参照）。 この研究では、我々はより最近開発されたウイルス媒介遺伝子導入システムを用いて雄ラットの標的脳領域においてΔFosBを安定的に過剰発現させた（Zachariou et al。、2006）。 我々は、ここで、ΔＦｏｓＢ過剰発現が、対照動物と比較した場合、スクロース摂取量を増加させ、２つの群の間で水分摂取量に差がないことを見出した。
また、ΔFosBが性行動にどのように影響するかを調べた。 我々は、ＮＡｃにおけるΔＦｏｓＢの過剰発現が、性的にナイーブな動物における射精に必要な挿入の数を減少させることを証明した。 これは、マウントの変化、挿入、または射精潜伏期間を含む、素朴な性行動の他の違いとは一致しませんでした。 さらに、ΔＦｏｓＢ過剰発現は、性的経験を積んだ動物における性行動のいかなる側面にも影響を及ぼさなかった。 性的行動に影響を与えるNAcの操作の能力は、この脳の報酬領域が性的行動を調節するという証拠が増えていることを考えれば驚くべきことではない（Balfour et al。、2004; Hull and Dominguez、2007）。 ΔＦｏｓＢにより誘発された挿入数の減少は、性行動の増強を反映している可能性があり、ＮＡｃにおいてΔＦｏｓＢ過剰発現を有するナイーブな動物は、経験を積んだ動物のように振舞う。 例えば、性的経験の繰り返しの試験では、動物は射精に達するのに必要な挿入量が少なくてすむ（Lumley and Hull、1999）。 さらに、ΔFosBの過剰発現に伴う射精後の間隔の減少の傾向は、より性的にやる気のある経験豊富な男性で観察された行動も反映しています（Kippin and van der Kooy、2003）。 まとめると、これらの知見は、ナイーブな動物におけるΔＦｏｓＢの過剰発現が、ナイーブな動物をより経験のある動物または性的動機のある動物に似せることによって性行動を促進し得ることを示唆する。 一方、経験的な性行動に対するΔFosBの過剰発現の有意な影響は観察されませんでした。 性行動のより複雑な行動研究（例えば、条件付けされた場所の嗜好）は、ΔFosBの起こりうる影響をよりよく識別するかもしれません。
最後に、ある自然な報酬への以前の曝露が別の報酬に対する行動反応にどのように影響するかを調査しました。 具体的には、以前の性的経験がショ糖摂取に及ぼす影響を調べました。 対照動物と性的に経験した動物の両方がショ糖を強く好むことを示したが、性的に経験した動物は、水の消費量に変化がなく、はるかに多くのショ糖を飲んだ。 これは興味深い発見であり、報酬感度の部分的に共有された分子基盤（例えば、ΔFosB）があった場合に予想されるように、ある報酬への以前の曝露が別の報酬刺激の報酬値を高める可能性があることを示唆しています。 この研究と同様に、以前に性行動にさらされたメスのハムスターは、コカインの行動への影響に対する感受性の向上を示しました（Bradley and Meisel、2001）。 これらの発見は、現在の報酬の知覚価値が過去の報酬曝露に基づいているという点で、脳の報酬回路内の可塑性の概念をサポートしています。
要約すると、ここに提示された研究は、乱用薬物に加えて、自然の報酬がNAcのΔFosBレベルを誘発するという証拠を提供します。 同様に、この脳領域でのΔFosBの過剰発現は、薬物報酬で以前に観察されたように、自然報酬に対する動物の行動反応を調節します。 これらの発見は、ΔFosBが報酬メカニズムの調節においてより一般的な役割を果たしており、多くの種類の薬物および自然の報酬で観察される交差感作を媒介するのに役立つ可能性があることを示唆しています。 同様に、我々の結果は、NAcにおけるΔFosB誘導が薬物中毒の重要な側面だけでなく、自然の報酬の強迫的な消費を含むいわゆる自然の中毒の側面も媒介する可能性を高めています。
脚注
•この作品は、国立精神衛生研究所および国立薬物乱用研究所からの助成金、ならびに統合失調症およびうつ病の研究のための全国同盟からの助成金によって支援されました。
•対応は、上記の住所のCarlos A. Bolanosに宛ててください。 [メール保護]
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