コメント：Eric Nestlerは、DeltaFosBと依存症に関する詳細の多くを説明しています。 （その後、さらに多くのことが発見されました。）簡単に言えば、DeltaFosBは、乱用薬物の慢性的な消費と特定の自然な報酬に応じて報酬回路で上昇します。 その進化の目的は、得が良い間（食べ物と性別）にそれを手に入れることです。つまり、報酬センターを敏感にすることです。 しかし、自然な報酬の超正常なバージョンは、DeltaFosBの過剰消費と蓄積につながる可能性があります...そして、より多くの渇望とより多くのビンビンを引き起こす脳の変化。 興味深いことに、XNUMX代の若者は大人よりもはるかに多くのDeltaFosBを生成します。これが、中毒になりやすい理由のXNUMXつです。
10.1098 / rstb.2008.0067 Phil。 トランス Ｒ．Ｓｏｃ。 B 12 10月号2008 vol。1 363番号 1507 3245-3255
+ 著者アフィリエイト シナイ山医学部神経科学科
New York、NY 10029、USA
抽象
中毒状態を定義する行動異常の安定性を考えると、遺伝子発現の調節は薬物中毒のもっともらしいメカニズムと考えられています。 依存症プロセスに影響を与えることが知られている多くの転写因子の中で、最も特徴的なもののXNUMXつはΔFosBです。これは、事実上すべての乱用薬物への慢性曝露によって脳の報酬領域に誘導され、薬物曝露に対する感作反応を仲介します。 ΔＦｏｓＢは非常に安定なタンパク質であるので、それは薬物が薬物使用の中止後ずっとずっと遺伝子発現において持続的変化を生じるメカニズムを表す。 ΔFosBが標的遺伝子を制御し、その行動効果を生み出す詳細な分子メカニズムを調査するための研究が進行中です。。 DNA発現アレイとクロマチンリモデリングの分析 - 薬物調節遺伝子プロモーターにおけるヒストンの翻訳後修飾の変化 - を組み合わせて、この問題に取り組み、ΔFosBの誘導を介して薬物乱用によって調節される遺伝子を同定し、洞察を得ます。関与する詳細な分子メカニズムに。 我々の調査結果はクロマチンリモデリング薬物誘発行動可塑性の根底にある重要な調節メカニズムとして確立し、ΔFosB脳内報酬経路における特定の標的遺伝子の発現を調節することによって中毒に貢献する方法に根本的に新しい洞察を明らかにすることを約束します。
はじめに
嗜癖の転写メカニズムの研究は、遺伝子発現の調節が、乱用薬物への慢性的な暴露が脳の長期にわたる変化を引き起こし、それが嗜癖の状態を定義する行動異常の根底にある1つの重要なメカニズムであるという仮説に基づいています（ネスラー2001). この仮説の推論は、中毒状態と相関している、ドーパミン作動性およびグルタミン酸作動性伝達における、ならびに脳内の特定の神経細胞型の形態における薬物誘発性変化は、部分的には遺伝子発現の変化によって媒介されるということである。
いくつかの転写因子（標的遺伝子のプロモーター領域の特定の応答要素に結合し、それらの遺伝子の発現を調節するタンパク質）が関与しているため、過去15年間の研究により、薬物中毒における遺伝子発現の役割についての証拠が増えています。薬物作用。 顕著な例としては、ΔＦｏｓＢ（Ｆｏｓファミリータンパク質）、ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）、誘導性ｃＡＭＰ早期抑制因子（ＩＣＥＲ）、活性化転写因子（ＡＴＦ）、早期成長応答タンパク質（ＥＧＲ）、側坐核ＸＮＵＭＸ（ＮＡＣＸＮＵＭＸ）が挙げられる。 ）、核内因子κB（NFκB）およびグルココルチコイド受容体 (O'Donovan etal。 1999年; マックラー等。 2000; Ａｎｇ ｅｔ ａｌ。 2001; Deroche-Gamonet等。 2003; Ｃａｒｌｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ。 2005; Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ。 2006, 2008） このレビューは、依存症の転写メカニズムを調査するために使用されている実験的アプローチの種類を説明する方法として、依存症の過程で独自の役割を果たすと思われるΔFosBに焦点を当てています。
2 乱用薬物による側坐核におけるΔFosBの誘導
ΔFosBはfosB遺伝子によってコードされている（図１c-Fos、FosB、Fra1およびFra2を含む他のFosファミリー転写因子との相同性モーガン＆カラン1995） これらのFosファミリータンパク質は、Junファミリータンパク質（c-Jun、JunBまたはJunD）とヘテロ二量体化して、その中に存在するAP-1部位（コンセンサス配列：TGAC / GTCA）に結合する活性化アクチベータータンパク質-1（AP-1）転写因子を形成する。転写を調節する特定の遺伝子のプロモーター。 これらのFosファミリータンパク質は、多くの乱用薬物の急性投与後に特定の脳領域で急速かつ一過性に誘発されます（図１; グレイビールら。 1990; ヤングら 1991; ホープ等。 1992） これらの反応は、側坐核および背側線条体において最も顕著に見られ、これらは薬物のやりがいのある行動および自発運動の重要な媒介物質である。 しかしながら、これらのFosファミリータンパク質の全ては非常に不安定でありそして薬物投与の数時間以内に基礎レベルに戻る。
図1
ΔFosBのユニークな安定性の生化学的基礎： （a）FosB（338 aa、Mr 約 38 kD）と（b）ΔFosB（237 aa、M）r 約26 kD）はfosB遺伝子によってコードされています。 ΔFosBは選択的スプライシングによって生成され、FosBに存在するC末端の101アミノ酸を欠いています。 ΔFosBの安定性を説明する2つのメカニズムが知られています。 まず、ΔFosBは完全長FosBのC末端に存在する2つのデグロンドメインを欠いています（そして他のすべてのFosファミリータンパク質にも見られます）。 これらのデグロンドメインのXNUMXつは、プロテアソームのユビキチン化と分解のためにFosBをターゲットとしています。 他のデグロンドメインは、ユビキチンおよびプロテアソームに依存しないメカニズムによるFosB分解を標的としています。 第二に、ΔFosBはカゼインキナーゼXNUMX（CKXNUMX）によって、そしておそらくそのN末端で他のプロテインキナーゼ（？）によってリン酸化され、タンパク質をさらに安定化します。
図2
乱用薬物に反応してのΔFosBの漸進的蓄積対他のFosファミリータンパク質の迅速かつ一過性の誘導を示すスキーム。 （a）オートラジオグラムは、急性刺激（1回のコカイン曝露後1〜2時間）と慢性刺激（コカイン反復曝露後の1日）による側坐核におけるFosファミリータンパク質の異なる誘導を示しています。 （ｂ）（ｉ）ａｃの急性投与により、（ｃ − Ｆｏｓ、ＦｏｓＢ、ΔＦｏｓＢ（ＸＮＵＭＸ ｋＤアイソフォームを含む）、そしておそらく（？）ＦｒａＸＮＵＭＸ、ＦｒａＸＮＵＭＸを含む）Ｆｏｓファミリータンパク質のいくつかの波が誘発される。虐待の薬。 ΔFosBの生化学的に修飾されたアイソフォーム（33〜1 kD）も誘導される。 それらは急性薬物投与によって低レベルで誘導されるが、それらの安定性のために長期間脳内に持続する。 （ｉｉ）反復（例えば１日２回）薬物投与により、各急性刺激は低レベルの安定なΔＦｏｓＢアイソフォームを誘導する。 これは、各急性刺激によって誘導されたΔＦｏｓＢを示す下側の重なり合う線の組によって示される。 その結果、慢性治療の過程で刺激が繰り返されると、ΔFosBの総レベルが徐々に増加します。 これはグラフの増加する階段状の線で示されます。
乱用薬物の長期投与後には、非常に異なる反応が見られます（図１） ΔFosB（Mの生化学的に修飾されたアイソフォームr 35 – 37 kD）は反復薬物曝露後に同じ脳領域内に蓄積するが、他のすべてのFosファミリーメンバーは耐性を示す（すなわち初期薬物曝露と比較して誘導の減少）; チェン他。 1995, 1997; Hiroiら。 1997） そのようなΔFosBの蓄積は、事実上すべての乱用薬物について観察されている（テーブル1; ホープ等。 1994; Nyeら。 1995; Moratalla等。 1996; Nye＆Nestler 1996; Ｐｉｃｈ ｅｔ ａｌ。 1997; Muller＆Unterwald 2005; McDaidら。 2006bただし、異なる薬物では、側坐核のコアと殻および背側の線条体に見られる相対的な誘導度が多少異なります（Ｐｅｒｒｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ。 2008） 少なくともいくつかの乱用薬物については、ΔFosBの誘導は、これらの脳領域に位置する中型有棘ニューロンのダイノルフィン含有サブセットに対して選択的であると思われる（Nyeら。 1995; Moratalla等。 1996; Muller＆Unterwald 2005; Leeら。 2006確かにこれを確立するにはもっと多くの作業が必要です。 ΔFosBの35 – 37 kDアイソフォームは、主にJunDと二量体化し、これらの脳領域内で活性で持続性のあるAP-1複合体を形成します（チェン他。 1997; Hiroiら。 1998; Pérez-Otao等。 1998） 側坐核におけるΔFosBの薬物誘導は、それ自体薬物の薬理学的性質に対する応答であり、自発的な薬物摂取とは無関係であるように思われる。コカインを自己投与する動物またはヨーク薬物注射を受ける動物はこの転写因子の等価誘導を示すためこの脳の領域でＰｅｒｒｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ。 2008).
テーブル1
慢性投与後に側坐核にΔFosBを誘発することが知られている乱用薬物。
| アヘンa |
| コカインa |
| アンフェタミン |
| メタンフェタミン |
| ニコチンa |
| エタノールa |
| フェンシクリジン |
| カンナビノイド |
· ↵研究者が投与した薬物に加えて、自己投与した薬物についても誘発が報告された。 以下を除いて、ΔＦｏｓＢの薬物誘導はラットおよびマウスの両方で実証されている：マウスのみ、カンナビノイド。 ラットのみ、メタンフェタミン、フェンシクリジン。
T彼の35 – 37 kDΔFosBアイソフォームは、それらの異常に長い半減期のために慢性的な薬物曝露と共に蓄積する (チェン他。 1997; アリバイら。 2007） 対照的に、ΔＦｏｓＢのスプライシングまたはそのｍＲＮＡの安定性が薬物投与によって調節されるという証拠はない。 それ故、その安定性の結果として、ΔＦｏｓＢタンパク質は薬物曝露の停止後少なくとも数週間はニューロン中に存続する。 この安定性は、次の2つの要因によるものであることがわかりました。図１）：（ｉ）完全長ＦｏｓＢおよび他のすべてのＦｏｓファミリータンパク質のＣ末端に存在し、それらのタンパク質を急速な分解に標的化すること、および（ｉｉ）その時点でのΔＦｏｓＢのリン酸化。カゼインキナーゼ2およびおそらく他のタンパク質キナーゼによるN末端Ｕｌｅｒｙ ｅｔ ａｌ。 2006; Ｃａｒｌｅ ｅｔ ａｌ。 2007). TΔＦｏｓＢアイソフォームの安定性は、比較的長期間の薬物中止にもかかわらず、遺伝子発現における薬物誘導性変化が持続し得る新規な分子機構を提供する。 したがって、我々はΔFosBが中毒状態の開始とその後の維持を助ける持続的な「分子スイッチ」として機能することを提案した。Ｎｅｓｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ。 2001; McClung等。 2004).
3 乱用薬物に対する行動反応の調節における側坐核におけるΔFosBの役割
薬物依存症におけるΔＦｏｓＢの役割への洞察は、ΔＦｏｓＢが成体動物の側坐核および背側線条体内で選択的に誘導され得る二形質転換マウスの研究から主にもたらされた（Ｋｅｌｚ ｅｔ ａｌ。 1999). 重要なのは、これらのマウス 薬物がタンパク質を誘導すると考えられているダイノルフィン含有中型有棘ニューロンにおいて選択的にΔＦｏｓＢを過剰発現する。 ある意味で慢性的な薬物曝露後の動物に似ているΔFosB過剰発現マウスの行動表現型は、 テーブル2. マウスは急性および慢性投与後にコカインに対する自発運動反応の増強を示す（Ｋｅｌｚ ｅｔ ａｌ。 1999） それらはまた、プレースコンディショニングアッセイにおけるコカインとモルヒネのやりがいのある効果に対する感度の向上を示しています（Ｋｅｌｚ ｅｔ ａｌ。 1999; Zachariouら。 2006そして、ΔFosBを過剰発現しない同腹仔よりも低用量のコカインを自己投与する（コルビー等。 2003） 同様に、側坐核におけるΔFosBの過剰発現は、アヘン剤の身体依存の発達を誇張し、そしてアヘン剤の鎮痛耐性を促進する（Zachariouら。 2006） 対照的に、ΔＦｏｓＢ発現マウスは、モリス水迷路において評価されるような空間学習を含む、いくつかの他の行動ドメインにおいて正常である（Ｋｅｌｚ ｅｔ ａｌ。 1999).
中毒の転写メカニズム：ΔFosBの役割
テーブル2
側坐核および背側線条体のダイノルフィン+ニューロンにおけるΔFosB誘導時の行動表現型a.
| STIMULUS | 表現型 |
| コカイン | 急性投与に対する自発運動反応の増加 |
| 反復投与に対する自発運動増感 | |
| 低線量での条件付場所の好みの増加 | |
| 低用量でのコカイン自己投与の獲得増加 | |
| プログレッシブレシオ手順におけるインセンティブ動機の向上 | |
| モルヒネ | より低い薬用量で条件付き場所の好みの増加 |
| 身体的依存および離脱の発達の増加 | |
| 初期鎮痛薬反応の減少、耐性の増強 | |
| アルコール | 抗不安反応の増加 |
| ホイールランニング | ホイールランニングの向上 |
| スクロース | プログレッシブレシオ方式でのスクロースに対するインセンティブの向上 |
| 高脂肪 | 高脂肪食の中止時の不安様反応の増加 |
| セックス | 性行動の増加 |
· ↵a この表に記載されている表現型は、ΔＦｏｓＢ発現が側坐核および背側線条体のダイノルフィン＋ニューロンを標的としている、トランスジェニックマウスにおけるΔＦｏｓＢの誘導性過剰発現により確立される。 海馬および前頭皮質において数倍低いレベルのΔＦｏｓＢが見られる。 多くの場合、表現型は、ウイルス媒介遺伝子導入の使用により、側坐核におけるΔＦｏｓＢ発現それ自体に直接関連している。
ウイルス媒介遺伝子導入の使用による、側坐核へのΔＦｏｓＢ過剰発現の特異的標的化は、同等のデータをもたらした。Zachariouら。 2006このことは、この特定の脳領域が、二重トランスジェニックマウスにおいて観察される表現型を説明し得ることを示し、ここでΔＦｏｓＢはまた、背側線条体においてそしてより少ない程度であるが他の特定の脳領域において発現される。 さらに、 これらの行動表現型のほとんどを示すことができない側坐核および背側線条体のエンケファリン含有中型有棘ニューロンを異なる系統のビットトランスジェニックマウスで標的とすることは、特にこれらの現象におけるダイノルフィン+側坐核ニューロンを意味する。
ΔＦｏｓＢの過剰発現とは対照的に、二重トランスジェニックマウスの使用またはウイルス媒介遺伝子導入による、ＡＰ － ＸＮＵＭＸ媒介転写のドミナントネガティブアンタゴニストとして機能する、変異Ｊｕｎタンパク質（ΔｃＪｕｎまたはΔＪｕｎＤ）の過剰発現は、反対のことをもたらす。行動への影響 (ピークマン等。 2003; Zachariouら。 2006). Tこれらのデータは、側坐核のダイノルフィン含有中型有棘ニューロンにおけるΔFosBの誘導が、コカインおよび他の乱用薬物に対する動物の感受性を高め、薬物に対する比較的長期の感作のメカニズムを表している可能性があることを示しています。
ΔFosBの効果は、薬物感受性それ自体の規制をはるかに超えて、依存症プロセスに関連するより複雑な行動にまで及ぶ可能性があります。. ΔFosBを過剰発現するマウスは、漸進的比率自己投与アッセイにおいてコカインを自己投与することがより困難であり、これはΔFosBが動物をコカインの刺激動機付け特性に対して感作し、それにより薬物中止後の再発傾向をもたらすことを示唆する。 (コルビー等。 2003). ΔFosB過剰発現マウスはアルコールの抗不安作用も示す (ピケッティ等。 2001), 人間のアルコール摂取量の増加に関連している表現型。 まとめると、これらの初期の発見は、乱用薬物に対する感受性を高めることに加えて、ΔFosBが薬物探索行動を促進する行動の質的変化をもたらし、ΔFosBが中毒者の持続的分子スイッチとして機能するという見解を支持することを示唆する。状態. 現在の調査における重要な問題は、薬物曝露中のΔFosB蓄積が、ΔFosBレベルが正常化した後でさえも、長期間の禁断期間後に薬物探索行動を促進するかどうかである（下記参照）。
4 自然報酬による側坐核におけるΔFosBの誘導
側坐核は、食べ物、飲み物、性別、社会的相互作用などの自然な報酬に対する反応を調節することによって正常に機能すると考えられています。 結果として、いわゆる自然嗜癖（例えば、病的過食、ギャンブル、運動など）におけるこの脳領域の可能な役割にかなりの関心が寄せられている。 そのような状態の動物モデルは限られています。 それにもかかわらず、我々と他の人々は、いくつかのタイプの自然な報酬の高レベルの消費が側坐核におけるΔFosBの安定な35 – 37 kDアイソフォームの蓄積をもたらすことを発見しました. これは高レベルのホイールランニングの後に見られました (Ｗｅｒｍｅ ｅｔ ａｌ。 2002) スクロース、高脂肪食品または性別の慢性的な摂取後 (Teegarden＆Bale 2007; Ｗａｌｌａｃｅ ｅｔ ａｌ。 2007; ティーガーデン他。 報道中). いくつかの場合では、この誘導は中型有棘ニューロンのダイノルフィン+サブセットに選択的である (Ｗｅｒｍｅ ｅｔ ａｌ。 2002). 誘導性、トランスジェニックマウスおよびウイルス媒介遺伝子導入の研究は、側坐核におけるΔＦｏｓＢの過剰発現がこれらの自然な報酬に対する動機および消費を増大させる一方、ドミナントネガティブＪｕｎタンパク質の過剰発現は反対の効果を発揮することを実証した。t (テーブル2; Ｗｅｒｍｅ ｅｔ ａｌ。 2002; Olausson等。 2006; Ｗａｌｌａｃｅ ｅｔ ａｌ。 2007). これらの知見は、この脳領域のΔFosBが動物を薬物報酬だけでなく自然の報酬に対しても敏感にし、そして自然嗜癖の状態の一因となり得ることを示唆している。
5 慢性ストレスによる側坐核におけるΔFosBの誘導
ΔＦｏｓＢが薬物への慢性的な曝露および自然な報酬によって側坐核に誘発されるという実質的な証拠を考えると、ΔＦｏｓＢが拘束ストレス、慢性予測不可能ストレスおよび慢性ストレスを含むいくつかの形態の慢性ストレス後にこの脳領域においても高度に誘発されることを観察することは興味深い。社会的敗北（Ｐｅｒｒｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ。 2004; Vialouら。 2007). しかし、薬や自然の見返りとは異なり、この誘導はダイノルフィン+と中型有棘ニューロンのエンケファリン+の両方のサブセットで顕著に見られるという点で、この脳領域でより広く見られます。。 初期の証拠は、このΔＦｏｓＢの誘導が個人がストレスに順応するのを助ける積極的な対処反応を表すことを示唆している。 この仮説は、側坐核におけるΔＦｏｓＢの過剰発現が、誘導性の、トランスジェニックマウスまたはウイルス媒介遺伝子導入の使用によって、いくつかの行動アッセイ（例えば、社会的敗北、強制水泳試験）において抗うつ様反応を示すという予備的発見によって支持される。 ΔｃＪｕｎ発現は鬱病促進効果を引き起こす（Vialouら。 2007） さらに、標準的な抗うつ薬の慢性投与はストレスと同様の効果を発揮し、この脳領域にΔFosBを誘発します。 これらの所見を検証するためにさらなる研究が必要であるが、そのような役割は以下の所見と一致するだろう。 ΔFosBは脳の報酬回路の感度を高め、それによって動物がストレスの期間に対処するのを助けるかもしれません。 興味深いことに、側坐核におけるΔFosBのこの仮定の役割は、転写因子も慢性ストレスによっても誘導される中脳水道周囲灰白質について最近示されたものと同様である（Ｂｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ。 2007).
6 側坐核におけるΔFosBの標的遺伝子
ΔＦｏｓＢは転写因子であるので、それはおそらく他の遺伝子の発現を増強または抑制することにより側坐核においてこの興味深い行動表現型を生じる。. に示すように 図１ΔＦｏｓＢは、全長ＦｏｓＢに存在するＣ末端トランス活性化ドメインの大部分を欠いているが、二量体化およびＤＮＡ結合ドメインを保持しているｆｏｓＢ遺伝子の切断産物である。 ΔＦｏｓＢはＪｕｎファミリーメンバーに結合し、そして得られる二量体はＤＮＡ中のＡＰ － ＸＮＵＭＸ部位に結合する。 いくつかの他の研究はΔFosBがAP-1部位で転写を活性化できることを示すが、いくつかの他のin vitro研究はΔFosBがそのトランス活性化ドメインの多くを欠いているのでそれがAP-1活性の負の調節因子として機能することを示唆するDobrazanskiら。 1991; ナカベップ＆ネイサンズ1991; Yenら。 1991; チェン他。 1997).
ΔFosBまたはそのドミナントネガティブΔcJunを過剰発現する本発明者らの誘導性二重トランスジェニックマウスを用いて、そしてAffymetrixチップ上での遺伝子発現を分析することにより、我々はインビボで側坐核において、 ΔFosBは主に転写アクチベーターとして機能し、一方それはより小さなサブセットの遺伝子のリプレッサーとして機能する (McClung＆Nestler 2003） 私興味深いことに、このΔＦｏｓＢの示差的活性はΔＦｏｓＢ発現の持続時間および程度の関数であり、短期間の低いレベルはより多くの遺伝子抑制をもたらし、長期間のより高いレベルはより多くの遺伝子活性化をもたらす。 これは短期および長期のΔＦｏｓＢ発現が行動に反対の効果をもたらすという知見と一致する：ΔｃＪｕｎの発現のように短期のΔＦｏｓＢ発現はコカインの嗜好性を低下させ、一方長期のΔＦｏｓＢ発現はコカインの嗜好性を増加させる。 (McClung＆Nestler 2003） この変化の原因となっているメカニズムは現在調査中です。 推測的なままである１つの新規な可能性は、より高いレベルで、ΔＦｏｓＢがＡＰ － ＸＮＵＭＸ転写を活性化するホモ二量体を形成し得ることである（Jorissenら。 2007).
候補遺伝子アプローチを用いてΔＦｏｓＢのいくつかの標的遺伝子が確立されている（テーブル3). 一つの候補遺伝子はGluR2である, α−アミノ−ＸＮＵＭＸ−ヒドロキシ−ＸＮＵＭＸ−メチル−ＸＮＵＭＸ−イソオキサゾールプロピオン酸 （AMPA）グルタミン酸受容体サブユニット (Ｋｅｌｚ ｅｔ ａｌ。 1999） 誘導性トランスジェニックマウスにおけるΔFosBの過剰発現 側坐核のGluR2発現を選択的に増加させるが、分析された他のいくつかのAMPAグルタミン酸受容体サブユニットには影響が見られない一方、ΔｃＪｕｎ発現はコカインがＧｌｕＲＸＮＵＭＸを上方制御する能力を遮断する（ピークマン等。 2003） ΔＦｏｓＢ（そしておそらくＪｕｎＤ）を含むＡＰ － ＸＮＵＭＸ複合体は、ＧｌｕＲＸＮＵＭＸプロモーター中に存在するコンセンサスＡＰ － ＸＮＵＭＸ部位に結合する。 さらに、ウイルス媒介遺伝子導入を介したGluR2の過剰発現は、長期のΔFosBの過剰発現と非常によく似た、コカインの有益な効果を増加させる (Ｋｅｌｚ ｅｔ ａｌ。 1999） GluR2含有AMPAチャネルは、このサブユニットを含まないAMPAチャネルと比較して全体のコンダクタンスが低いため、側坐核におけるGluR2のコカインおよびΔFosBを介したアップレギュレーションは、少なくとも部分的には、図3に見られるグルタミン酸作動性応答の低下の原因となり得る。慢性的な薬物曝露後のこれらのニューロン（カウアー＆マレンカ2007; テーブル3).
側坐核におけるΔFosBの検証済みターゲットの例a.
| ターゲット | 脳領域 |
| ↑GluR2 | グルタミン酸に対する感受性の低下 |
| ↓ダイノルフィンb | κ-オピオイドフィードバックループの下方制御 |
| ↑Cdk5 | 樹状突起の拡大 |
| ↑NFκB | 樹状突起の拡大 細胞生存経路の調節 |
| ↓c-Fos | 急性に誘導された短命のFosファミリータンパク質から慢性的に誘導されたΔFosBへの分子スイッチ |
· ↵aΔFosBは脳内の多数の遺伝子の発現を調節しますが（例：McClung＆Nestler 2003）、表には次の基準の少なくとも1つを満たす遺伝子のみがリストされています：（i）ΔFosBでの発現の増加（↑）または減少（↓）過剰発現、（ii）AP-1を介した転写のドミナントネガティブ阻害剤であるΔcJunによる相互または同等の調節、（iii）ΔFosBを含むAP-1複合体は遺伝子のプロモーター領域のAP-XNUMX部位に結合し、（ iv）ΔFosBは、invivoで見られるのと同様の効果をinvitroで遺伝子プロモーター活性に引き起こします。
· ↵bΔFosBが薬物乱用モデルにおいてダイノルフィン遺伝子を抑制するという証拠にもかかわらず（Zachariou et al。2006）、それが異なる状況下で遺伝子を活性化するように作用するかもしれないという他の証拠がある（Cenci 2002参照）。
テーブル3
側坐核におけるΔFosBの検証済み標的の例。
側坐核におけるΔＦｏｓＢの別の候補標的遺伝子は、 オピオイドペプチド、ダイノルフィン。 ΔFosBは、この脳領域のダイノルフィン産生細胞において、乱用薬物によって特異的に誘導されるように思われることを思い出してください。 乱用薬物はダイノルフィン発現に複雑な影響を及ぼし、使用される治療条件に応じて増減が見られます。 ダイノルフィン遺伝子はAP-1様部位を含み、これはΔFosB含有AP-1複合体に結合することができる。 さらに、我々は、ΔＦｏｓＢの誘導が側坐核におけるダイノルフィン遺伝子発現を抑制することを示した。Zachariouら。 2006). ダイノルフィンはVTAドーパミンニューロン上のκ-オピオイド受容体を活性化し、ドーパミン作動性伝達を阻害し、それによって報酬メカニズムを下方制御すると考えられている (Shippenberg＆Rea 1997). Hしたがって、ダイノルフィン発現のΔFosB抑制は、この転写因子によって媒介される報酬メカニズムの強化に寄与する可能性があります。 現在、ΔFosBの行動表現型におけるダイノルフィン遺伝子抑制の関与を支持する直接的な証拠があります。 (Zachariouら。 2006).
最近の証拠は、ΔFosBが急性薬物曝露後のいくつかの短命のFosファミリータンパク質の誘導から慢性薬物曝露後のΔFosBの優勢な蓄積までの分子スイッチを作り出すのを助けるc-fos遺伝子も抑制することを示した- 先に引用（Renthalら。 報道中） ｃ － ｆｏｓ発現のΔＦｏｓＢ抑制の原因となるメカニズムは複雑であり、以下に網羅されている。
ΔＦｏｓＢの標的遺伝子を同定するために使用される別のアプローチは、前述のように、ＤＮＡ発現アレイを使用して側坐核におけるΔＦｏｓＢ（またはΔｃＪｕｎ）の誘導性過剰発現の際に生じる遺伝子発現変化を測定した。 このアプローチは、この脳領域におけるΔFosB発現によってアップレギュレートまたはダウンレギュレートされる多くの遺伝子の同定をもたらした（Chen et al。 2000, 2003; Ａｎｇ ｅｔ ａｌ。 2001; McClung＆Nestler 2003） T転写活性化因子としてのΔFosBの作用によって誘導されると思われる5つの遺伝子は、サイクリン依存性キナーゼ-5（Cdk35）とその補因子PXNUMXです。 (Ｂｉｂｂ ｅｔ ａｌ。 2001; McClung＆Nestler 2003） Cdk5は側坐核の慢性コカインによっても誘発され、その効果はΔcJun発現で阻止され、ΔFosBはそのプロモーター内のAP-5部位を介してCdk1遺伝子に結合し活性化する（チェン他。 2000; ピークマン等。 2003). Cdk5は、その発現がグルタミン酸受容体サブユニットを含む多数のシナプスタンパク質のリン酸化状態の変化に直接関連しているため、ΔFosBの重要な標的である。 (Ｂｉｂｂ ｅｔ ａｌ。 2001), 樹状突起棘密度の増加と同様に (Ｎｏｒｒｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ。 2003; Leeら。 2006）、側坐核では、慢性的なコカイン投与と関連している。ロビンソン＆コルブ2004） 最近、側坐核におけるCdk5活性の調節は、コカインの行動への影響の変化と直接関連しています（テイラー等。 2007).
マイクロアレイの使用によって同定された別のΔFosB標的はNFκBである。 この転写因子は、ΔＦｏｓＢ過剰発現および慢性コカインによって側坐核に誘導され、その効果はΔｃＪｕｎ発現によって阻止される（Ａｎｇ ｅｔ ａｌ。 2001; ピークマン等。 2003）。 最近の証拠は、NFκBの誘導が側坐核ニューロンの樹状突起棘を誘導するコカインの能力にも寄与する可能性があることを示唆しています（ルッソら。 2007） さらに、NFκBは線条体領域におけるメタンフェタミンの神経毒性作用のいくつかに関係しています（浅沼＆カデット1998） ＮＦκＢがΔＦｏｓＢの標的遺伝子であるという観察は、ΔＦｏｓＢが遺伝子発現に対するコカインの効果を媒介するメカニズムの複雑さを強調している。 したがって、遺伝子プロモーター上のAP-1部位を介して直接ΔFosBによって調節される遺伝子に加えて、ΔFosBはNFκBおよびおそらく他の転写調節タンパク質の発現の変化を介して多くのさらなる遺伝子を調節すると予想される。s.
ＤＮＡ発現アレイは、ΔＦｏｓＢによって直接的または間接的に標的とされ得る多くのさらなる遺伝子の豊富なリストを提供する。 これらの遺伝子には、追加の神経伝達物質受容体、シナプス前機能およびシナプス後機能に関与するタンパク質、多くの種類のイオンチャネルおよび細胞内シグナル伝達タンパク質、ならびに神経細胞骨格および細胞増殖を調節するタンパク質がある（McClung＆Nestler 2003） ΔＦｏｓＢを介して作用するコカインの真の標的としてこれらの多数のタンパク質のそれぞれを確認し、そして各タンパク質がコカイン作用の複雑な神経的および行動的側面を媒介する際に果たす正確な役割を確立するためにさらなる研究が必要である。 最終的には、もちろん、個々の標的遺伝子の分析を超えて、その協調的調節がおそらく中毒状態を仲介するのに必要とされる遺伝子群の調節へと移行することが重要になるだろう。
7 他の脳領域におけるΔFosBの誘導
これまでの議論は、側坐核にのみ焦点を当ててきました。 これは重要な脳内報酬領域であり、コカインや他の乱用薬物の嗜癖行動にとって重要ですが、他の多くの脳領域も中毒状態の発生と維持に重要です。 したがって、重要な問題は、側坐核を超えた他の脳領域で作用するΔFosBも薬物中毒に影響を与える可能性があるかどうかです。 私実際には、中毒の多様な側面に関与するいくつかの脳領域で覚醒剤とオピエート薬の乱用がΔFosBを誘発するという証拠が増えています。n（Nyeら。 1995; Ｐｅｒｒｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ。 2005, 2008; McDaidら。 2006a,b; Liuら。 2007).
最近の研究では、4つの異なる薬物乱用にわたって、これらのさまざまな脳領域におけるΔFosB誘導を系統的に比較しています。 モルヒネ; カンナビノイド。 そしてエタノール（テーブル4; Ｐｅｒｒｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ。 2008). すべての4つの薬剤は、側坐核と背側線条体、ならびに前頭前野、扁桃体、海馬、終末膜の基底核、および前部交連の後肢の間質核において転写因子を様々な程度で誘導する。。 コカインおよびエタノール単独で外側中隔にΔFosBを誘導し、カンナビノイドを除くすべての薬物は中脳水道周囲灰白質にΔFosBを誘導し、コカインは後腹側被蓋野にγ-アミノ酪酸（GABA）作動性細胞にΔFosBを誘導することにおいて独特である（Perrotti et al） al。 2005, 2008). さらに、モルヒネは、腹側淡蒼球においてΔFosBを誘導することが示されている。 (McDaidら。 2006a） これらの各領域では、慢性的な薬物暴露で蓄積し、離脱中比較的長期間持続するのは、ΔFosBの35〜37 kDアイソフォームです。
テーブル4
代表的な乱用薬物への長期曝露後にΔFosB誘導を示す脳領域の比較a.
| コカイン | モルヒネ | エタノール | カンナビノイド | |
| 側坐核 | ||||
| + | + | + | + | |
| shell | + | + | + | + |
| 背側線条体 | + | + | + | + |
| 腹側淡蒼球b | NA | + | NA | NA |
| 前頭前皮質c | + | + | + | + |
| 外側中隔 | + | - | + | - |
| 内側中隔 | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| 海馬 | ||||
| 歯状回 | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| へんとう | ||||
| 側底 | + | + | + | + |
| 中央の | + | + | + | + |
| 内側 | + | + | + | + |
| 中水道周囲グレー | + | + | + | - |
| 腹側被蓋領域 | + | - | - | - |
| 黒質 | - | - | - | - |
· ↵表は、様々な薬物によるΔＦｏｓＢ誘導の相対レベルを示していない。 Ｐｅｒｒｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ。 この情報については（2008）
· ↵ｂ腹側淡蒼球におけるΔＦｏｓＢ誘導に対するコカイン、エタノールおよびカンナビノイドの効果はまだ研究されていないが、そのような誘導はメタンフェタミンに応答して観察されている（ＭｃＤａｉｄら、ＸＮＵＭＸｂ）。
· ↵△ＦｏｓＢ誘導は、内側下縁（内側前頭前野）および眼窩前頭皮質を含む前頭前皮質のいくつかの小領域で見られる。
将来の研究の主な目的は、これらの各脳領域についてΔＦｏｓＢによって媒介される神経および行動の表現型を描写するために、側坐核について上述したものと類似の研究を実施することである。 これは大変な作業ですが、中毒プロセスに対するΔFosBの世界的な影響を理解するためには非常に重要です。
我々は最近、前頭前野皮質、すなわち眼窩前頭皮質の小領域におけるΔＦｏｓＢの作用を特徴づけるためにウイルス媒介遺伝子導入を使用することによってこの点に関して重要な一歩を踏み出した。 この領域は中毒に強く関係しており、特に中毒状態を特徴付ける衝動性と強迫性に貢献することに強く関係しています。Kalivas＆Volkow 2005） 興味深いことに、先に述べたように自己投与されたコカインおよびヨークドコカインが同程度のレベルのΔFosBを誘発する側坐核とは異なり、 コカイン自己投与は眼窩前頭皮質においてΔFosBの数倍の誘導を引き起こすことを観察し、この反応は薬物投与の意志的側面に関連している可能性があることを示唆している。 (Winstanleyら。 2007） 次に、眼窩前頭皮質内のΔFosBが薬物誘発性の認知の変化に寄与するかどうかを決定するために、注意および意思決定のげっ歯類テスト（例えば、5選択連続反応時間および遅延割引テスト）を使用した。 我々は、慢性的なコカイン治療が急性コカインによって引き起こされる認知障害に対する耐性を生み出すことを発見しました。 この領域内のΔＦｏｓＢのウイルス媒介性過剰発現は、慢性コカインの効果を模倣したが、一方、ドミナントネガティブアンタゴニスト、ΔＪｕｎＤの過剰発現は、この行動適応を妨げる。 DNA発現マイクロアレイ分析は、代謝的グルタミン酸受容体mGluR5およびGABAの転写におけるコカインおよびΔFosBを介した増加を含む、この行動変化の根底にあるいくつかの潜在的な分子メカニズムを同定した。A 受容体およびサブスタンスP（Winstanleyら。 2007） これらおよび他の多くの推定ΔFosB標的の影響はさらなる調査を必要とする。
これらの知見は、ΔFosBがコカインの認知障害作用に対する耐性を媒介するのを助けることを示している。 コカインの有害な影響に対する耐性を経験しているユーザーはコカイン依存症になる可能性が高くなりますが、仕事や学校で薬物をより破壊的に感じるユーザーは中毒になる可能性が低くなります (Shaffer＆Eber 2002） したがって、コカインを経験した個人の急性コカインによって引き起こされる認知障害に対する寛容性は、中毒の維持を促進するかもしれません。 このようにして、眼窩前頭皮質におけるΔＦｏｓＢ誘導は、ΔＦｏｓＢが薬物の報酬と動機付けとなる動機付け効果を増強することによって嗜癖を促進する側坐核におけるその作用と同様に嗜癖状態を促進し得る。
8 ΔFosB作用のエピジェネティックなメカニズム
最近まで、脳における転写調節のすべての研究は、定常状態のmRNAレベルの測定に依存してきました。 たとえば、前述のように、ΔFosBターゲット遺伝子の検索には、ΔFosBまたはΔcJunの過剰発現時にアップレギュレートまたはダウンレギュレートされるmRNAの特定が含まれます。 このレベルの分析は、ΔFosBの推定ターゲットを特定するのに非常に役立ちました。 ただし、関連する根本的なメカニズムへの洞察を提供することには本質的に制限があります。 むしろ、メカニズムのすべての研究は、ゲルシフトアッセイにおける遺伝子のプロモーター配列へのΔFosB結合または細胞培養における遺伝子のプロモーター活性のΔFosB調節などのインビトロ測定に依存してきた。 転写調節のメカニズムは細胞型ごとに劇的な変化を示し、乱用薬物またはΔFosBがinvivoで脳内の特定の遺伝子をどのように調節するかは事実上完全に不明であるため、これは満足のいくものではありません。
エピジェネティックなメカニズムの研究は、エンベロープをさらに一歩進めて行動動物の脳内の転写調節を直接調べることを初めて可能にします。Tsankovaら。 2007） 歴史的に、エピジェネティックスという用語は、DNA配列を変えずに細胞形質を遺伝させることができるメカニズムを表しています。 我々は、より広範にこの用語を使用して、「変化した活性状態を記録、シグナル伝達または永続化するための染色体領域の構造的適応」を包含している。バード2007）。 したがって、遺伝子の活性は、遺伝子近傍のヒストンの共有結合修飾（アセチル化、メチル化など）と、転写の多様なタイプのコアクチベーターまたはコリプレッサーの動員によって制御されることがわかりました。 クロマチン免疫沈降（ChIP）アッセイは、クロマチン生物学のこの成長する知識を利用して、乱用薬物で治療された動物の特定の脳領域における遺伝子の活性化状態を決定することを可能にします。
クロマチン調節の研究がコカインとΔFosBの作用の詳細な分子メカニズムを理解するのにどのように役立つかの例は、 図１。 上記のように、ΔＦｏｓＢは関与する標的遺伝子に応じて転写アクチベーターまたはリプレッサーとして機能することができる。 これらの作用についての洞察を得るために、我々は、ΔＦｏｓＢ、ΔＦｏｓＢによって誘導されるｃｄｋＸＮＵＭＸ、および側坐核において抑制されるｃ − ｆｏｓについての２つの代表的な遺伝子標的のクロマチン状態を分析した。 クロマチン免疫沈降試験は、コカインがこの脳領域のcdk5遺伝子を次のカスケードを通して活性化することを証明しました：ΔFosBはcdk5遺伝子に結合し、次にヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT；近くのヒストンをアセチル化する）およびSWI-SNF因子を補充します。 両方の作用が遺伝子転写を促進する（Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ。 2005; Ｌｅｖｉｎｅ ｅｔ ａｌ。 2005） 慢性コカインはさらに、リン酸化およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ；通常は遺伝子を脱アセチル化し抑制する）の阻害を介してヒストンアセチル化を増強する。 Renthalら。 2007） 対照的に、コカインはc-fos遺伝子を抑制します：ΔFosBがこの遺伝子に結合すると、HDACとおそらくヒストンメチルトランスフェラーゼ（HMT；近くのヒストンをメチル化する）を動員し、それによってc-fos転写を阻害します（図１; Renthalら。 報道中）。 中心的な質問は、ΔFosBが遺伝子のプロモーターに結合したときに、その遺伝子を活性化するか抑制するかを決定するものは何かということです。
図3
ΔFosB作用のエピジェネティックなメカニズム 図は、ΔＦｏｓＢがそれが活性化する遺伝子（例えばｃｄｋＸＮＵＭＸ）に対して抑制する（例えばｃ − ｆｏｓ）と結合するときに非常に異なる結果を示す。 （a）cdk5プロモーターにおいて、ΔFosBは遺伝子活性化を促進するHATおよびSWI-SNF因子を補充する。 HDACの排除の証拠もあります（本文参照）。 （b）対照的に、c-fosプロモーターでは、ΔFosBはHDAC5ならびにおそらく遺伝子発現を抑制するHMTを動員する。 Ａ、ＰおよびＭは、それぞれヒストンアセチル化、リン酸化およびメチル化を表す。
薬物中毒のエピジェネティックなメカニズムに関するこれらの初期の研究は、乱用薬物が側坐核や他の脳領域における遺伝子発現を調節する分子メカニズムに関する根本的に新しい情報を明らかにすることを約束するので、刺激的です。 ＤＮＡ発現アレイをいわゆるＣｈＩＰオンチップアッセイ（クロマチン構造または転写因子結合の変化をゲノムワイドに分析することができる場合）と組み合わせると、はるかに高いレベルの信頼性および完全性で薬物およびΔＦｏｓＢ標的遺伝子を同定することになる。 さらに、エピジェネティックなメカニズムは中毒の状態の中心にある非常に長命の現象を仲介するための特に魅力的な候補です。 このように、ヒストン修飾および関連するエピジェネティックな変化における薬物およびΔＦｏｓＢ誘導性の変化は、薬物曝露が停止した後、そしておそらくΔＦｏｓＢが正常レベルに分解した後でさえも、転写変化が持続し得る潜在的メカニズムを提供する。
結論
自然の報酬、ストレス、または乱用薬物への慢性的な曝露による側坐核におけるΔFosBの誘導のパターンは、この脳領域におけるタンパク質の正常な機能に関する興味深い仮説を提起します。 に描かれているように 図１、通常の条件下では側坐核にかなりのレベルのΔFosBがあります。 ΔFosBはベースラインで脳全体の他の場所では事実上検出できないため、これは線条体領域に固有のものです。 側坐核のΔFosBのレベルは、タンパク質の時間的特性を考慮して、比較的長期間にわたって統合された、ポジティブとネガティブの両方の感情的刺激への個人の曝露の読み取りを表すと仮定します。 報酬対嫌悪刺激によるΔFosB誘導の細胞特異性の部分的な違いはよくわかっておらず、これらの違いの機能的結果を解明するためにさらなる研究が必要です。 さらに、高レベルの感情的刺激が側坐核ニューロンでより多くのΔFosBを誘発すると、ニューロンの機能が変化して、報酬刺激に対してより敏感になると仮定します。 このように、ΔFosBの誘導は、側坐核の求心性プロジェクトを通じて報酬関連の（すなわち感情的な）記憶を促進します。 通常の状況下では、報酬または嫌悪刺激による中程度のレベルのΔFosBの誘導は、環境の課題に対する動物の適応を強化することによって適応します。 しかし、病的状態（例えば、乱用薬物への慢性的な曝露）で見られるΔFosBの過剰な誘導は、側坐核回路の過度の感作につながり、最終的には薬物中毒に関連する病理学的行動（例えば、強迫的な薬物探索および服用）に寄与する。 他の脳領域でのΔFosB誘導は、眼窩前頭皮質でのΔFosB作用の最近の発見によって示唆されているように、おそらく中毒状態の異なる側面に寄与するでしょう。
この仮説が正しければ、側坐核またはおそらく他の脳領域のΔFosBのレベルが、個人の報酬回路の活性化の状態、および個人の程度を評価するためのバイオマーカーとして使用できるという興味深い可能性が高まります。中毒の発症中および長期の離脱または治療中のその漸進的な衰退の両方の間、「中毒」である。 中毒状態のマーカーとしてのΔFosBの使用は、動物モデルで実証されています。 青年期の動物は、老年の動物と比較してはるかに大きいΔFosBの誘導を示し、これは依存症に対するそれらのより大きい脆弱性と一致する。 (Ehrlichら。 2002） さらに、GABAによるニコチンのやりがいのある効果の減弱B 受容体陽性アロステリックモジュレーターは、側坐核におけるニコチンによるΔFosBの誘導の遮断と関連している（Mombereauら。 2007). 非常に推測的ではあるが、ΔＦｏｓＢに対して高い親和性を有する小分子ＰＥＴリガンドを使用して、中毒性障害の診断を助け、そして治療中の進行をモニターすることができると考えられる。
最後に、ΔFosB自体またはそれが調節する多数の遺伝子のいずれか（DNA発現アレイまたはChIPオンチップアッセイによって特定される）は、薬物中毒の根本的に新しい治療法の開発の潜在的なターゲットを表しています。 依存症の潜在的な治療薬については、従来の創薬ターゲット（神経伝達物質受容体やトランスポーターなど）を超えて検討することが不可欠であると考えています。 今日の高度な技術が可能なゲノムワイドな転写マップは、中毒性のある障害をよりよく治療し、最終的に治療するための取り組みにおいて、そのような新しい標的の有望な情報源を提供します。
謝辞
開示。 著者はこのレビューを準備することに利害の衝突がないことを報告しています。
脚注
・ディスカッションミーティングの問題「依存症の神経生物学：新しい展望」への17の貢献のXNUMXつ。
・©2008王立学会
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