コメント：強壮剤（ベースライン）と位相性（スパイク）ドーパミンに関する研究レビュー。
神経薬理学 2007 Oct; 53（5）：583-7。 Epub 2007 7月19。
後藤Y、大谷S、グレースAA。
ソース
カナダ、ケベック州モントリオールの1033パインアベニューウェスト、マギル大学精神医学科、教育訓練棟、H3A 1A1、カナダ。 [メール保護]
抽象
ドーパミンは、多数の神経障害および精神障害に関与していることが知られているため、広範な研究が行われてきました。 特に、病理学的状態に関する研究は、前頭前皮質および線条体などの領域における高振幅の位相的誘発ドーパミン放出の役割に焦点を当ててきた。 しかしながら、ドーパミン放出は単なる相放出よりも複雑であり得ることが研究により示されている。 したがって、持続性のバックグラウンドドーパミン放出もあり、持続性ドーパミン放出の変化は独特かつ重要な機能的役割を有する可能性が高い。 しかし残念なことに、トニックドーパミン放出は比較的ほとんど注目されていない。 この総説では、我々は最近の研究を要約し、位相活性化と緊張性ドーパミンの減衰の両方の観点から、ドーパミンシステムの調節がどのようにこのドーパミン神経支配を受ける脳領域の機能にとって重要であり統合失調症などの精神障害に重要な役割を果たす可能性があります。
キーワード：辺縁系、前頭前野、側坐核、認知機能、動物モデル、統合失調症
はじめに
Carlsonによる1957（Carlsson et al。、1957）の脳内での説明以来、ドーパミン（DA）の役割は、学習および記憶などの多次元脳機能におけるこの伝達系の関与が実証されているために広く研究されてきた（Grecksch）。そして、Matties、1981）、やる気（Everitt and Robbins、2005）、そして感情的行動（Nader and LeDoux、1999）。 さらに、ＤＡ系の破壊は、パーキンソン病および統合失調症を含む主要な神経学的および精神医学的障害に関係している（Hornykiewicz、1966）。 我々の最近の研究では、DAシステム調節の機能的関連性に関する独自の見解を提供しており、DA放出の「減少」が行動の調節におけるDA放出の「増加」と同じくらい重要である可能性がある。
2 ドーパミンスパイク発火とドーパミン放出
ＤＡニューロンは２つの異なるモードのスパイク発火を示す：トニックシングルスパイク活動およびバーストスパイク発射（Ｇｒａｃｅ ａｎｄ Ｂｕｎｎｅｙ、ＸＮＵＭＸａ； Ｇｒａｃｅ ａｎｄ Ｂｕｎｎｅｙ、ＸＮＵＭＸｂ）。 持続性発火は、自然発生的なベースラインスパイク活性を指し、DAニューロンのペースメーカー様の膜電流によって駆動される（Grace and Bunney、1984b; Grace and Onn、1984）。 しかしながら、これらのDAニューロンは非常に強力なGABA作動性阻害の影響下にあり、いくつかのDAニューロンは基礎状態で自発的に発火するのを妨げる（Grace and Bunney、1984）。 DAニューロンの持続性発火は、線条体内のDA濃度のベースライン緊張レベルの根底にあることが示されている（例えば、線条体領域内の1989-1979 nM（Keef et al。、10））。 研究は、これがシナプスからシナプス外空間へのDAの逃避によって媒介されることを示唆している（Florescoら、20； Grace、1993）。 したがって、持続性細胞外DAの濃度は、自発的持続性スパイク活性を示すDAニューロンの数に依存する（Florescoら、2003; Grace、1991）。
対照的に、バーストスパイク発火パターンによって表されるDAシステムの位相的活性化は、足蹠角部（PPTg）を含むいくつかの領域からDAニューロンへのグルタミン酸作動性興奮性シナプス駆動に依存する（Florescoら、2003; Futamiら。 、ＸＮＵＭＸ）および視床下核（Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｇｒａｃｅ、ＸＮＵＭＸ）。 バーストスパイク発火は、標的領域内でシナプス内に高振幅（例えば、数百μＭからｍＭレベル）の一過性の位相性ＤＡ放出を引き起こす（Ｆｌｏｒｅｓｃｏら、ＸＮＵＭＸ； Ｇｒａｃｅ、ＸＮＵＭＸ）。 それにもかかわらず、この高振幅DA放出は、DAトランスポーターを介してシナプス前終末への強力で即時の再取り込みを受けることが示唆されており（Cherguiら、1995; Suaud-Chagnyら、1992）、したがって、位相性DA放出は作用する。一過性にシナプス間隙内でシナプスに非常に近接している（Florescoら、2003; Grace、1991; Cherguiら、1994; Ventonら、1995）。
Schultzによる一連の電気生理学的研究（Schultzら、1993; Toblerら、2003; Waeltiら、2001）は、DAニューロンの持続性およびバストスパイク発火の行動相関を示した。 したがって、DAニューロンは、予期しない報酬またはそのような報酬を予測する感覚信号の提示によって引き起こされるバーストスパイク発火を示す（Schultz et al。、1993）。 これとは対照的に、DAニューロンにおけるトニックスパイク発火の一過性抑制は、期待される報酬の省略（Toblerら、2003）または嫌悪刺激（Grace and Bunney、1979; Unglessら、2005）によっても引き起こされることが明らかになった。 2004） シュルツは、これらのパターンのDAスパイク発火が、標的とされた脳構造における学習信号として使用され得ることを示唆している（Waelti et al。、2001）。 それにもかかわらず、標的領域におけるDAニューロンの持続性スパイク活性の抑制に対するバーストスパイク発火に応答して起こるDA放出の明確な機能的影響は不明であった。
3 側坐核への求心性入力のドーパミン調節
標的領域へのDAニューロンの持続性発火の抑制対バースト発火によって伝達されるメッセージの観点からDAシステム伝達の機能的関連性を解明するために、核への求心性入力の調節に対する持続性および位相性DA放出の影響を調べた。腹側被蓋野（VTA）からの高密度DA神経支配が存在する側坐核（NAcc）（Voorn et al。、1986）。 ＮＡｃｃは、辺縁構造およびＰＦＣ（Ｆｉｎｃｈ、ＸＮＵＭＸ； Ｆｒｅｎｃｈ ａｎｄ Ｔｏｔｔｅｒｄｅｌｌ、ＸＮＵＭＸ）から収束的シナプス入力を受け取るので、目標指向行動（Ｍｏｇｅｎｓｏｎら、ＸＮＵＭＸ）を調節すると考えられている。 したがって、NAccは、辺縁構造で処理された文脈的および感情的情報と、PFCで処理された運動計画を統合できる場所に配置されます（Grace、1980）。
NAccにおけるDA系の薬理学的操作と組み合わせたインビボ電気生理学を使用して、我々は、辺縁系およびPFC入力の選択的調節が、それぞれDA D1およびD2受容体によって媒介されることを見出した（GotoおよびGrace、2005）。 したがって、ＤＸＮＵＭＸ受容体の活性化は、ＰＦＣ入力に影響を与えることなく、ＮＡｃｃへの辺縁系入力を促進したが、ＤＸＮＵＭＸアンタゴニストによるＤＸＮＵＭＸ受容体の遮断は、辺縁系またはＰＦＣ入力に対して有意な効果をもたらさなかった。 対照的に、本発明者らは、D1受容体の活性化および不活性化が、辺縁系入力に影響を与えることなく、PFC入力によって媒介される応答をそれぞれ減弱および促進することを見出した。 これは、ＤＸＮＵＭＸ受容体刺激とは異なり、線条体ＤＸＮＵＭＸ受容体はベースライン状態でＤＡの影響下にあり、そしてこの状態から上下に調節され得ることを示唆する。 さらに、我々は最近報告したようにこれらの異なる活性パターンを調節する基底核神経核の活性化および不活性化によりNAcc中の位相性および持続性DA放出も操作した（Florescoら、1）。 （ＤＡニューロンバースト発火によって媒介される）位相性ＤＡ放出が増加すると、辺縁系入力の選択的促進が観察されたが、緊張性ＤＡ放出の増加および減少は、それぞれＰＦＣ入力を選択的に減弱および促進した。 まとめると、これらの所見は、位相性DA放出が辺縁系入力を促進するためにD1受容体を活性化するのに対し、持続性DA放出はD2受容体を介したPFC入力に対して双方向の効果を有する。 PFC入力
緊張性および位相性ＤＡシステム調節の生理学的結果に加えて、これらの異なるＤＡ活性状態はまた、行動選択的効果を示すことが見出された。 このように、行動合図識別タスクを使用して、我々は、位相学習DA放出活性化D1受容体によるNAccへの辺縁系入力の促進が強化学習における応答戦略の学習に必要であるのに対して、D2受容体の持続性DA刺激の減少が不可欠であることを見出した。目標を達成するための基準が変更されたら、新しい対応戦略に切り替えることを許可する（Goto and Grace、2005）。 したがって、期待される報酬の省略によるDAニューロンの持続性スパイク発火の抑制は、NAccにおける持続性DA放出の減少をもたらすはずであり、行動の柔軟性を媒介する皮質 - 線条体情報処理を選択的に促進するために使用され得る（Meck and Benson、 2002）
4 ドーパミン依存性シナプス可塑性に対するストレスの影響
ＰＦＣは、ＶＴＡからＤＡ神経支配を受ける別の領域である（Ｔｈｉｅｒｒｙら、ＸＮＵＭＸ）。 線条体とは異なり、PFCへのこの中皮質DAの神経支配は比較的まばらです。 それにもかかわらず、この領域における取り込み部位の数の減少および高いDA代謝回転のために、DAは依然としてこの脳領域において顕著な電気生理学的および行動的効果を発揮する。 PFCにおけるDAの放出は、ワーキングメモリなどの認知機能にとって重要であることが示されています（Goldman-Rakic、1973）。 さらに、PFC中のDA放出の変化は、ストレスにさらされると起こると報告されています。 このように、PFC中のDA放出は急性ストレス曝露下で増加することが示され（Greschら、1995； Morrowら、1994）、一方ストレスが慢性化すると（例えば2000週間のストレスフル状態）、減少する。 PFCにおけるベースラインDA放出の増加が観察される（Gresch et al。、2）。 ＰＦＣネットワークにおけるシナプス可塑性の誘発に対するＤＡ放出のそのような増加および減少の影響は、ＰＦＣにおける長期増強（ＬＴＰ）および鬱病（ＬＴＤ）などのシナプス可塑性として調べられた：ＤＡ依存性であることが知られているプロセス。 （Otani et al。、1994）。 我々は、D2003活性化に依存するPFCへの海馬求心性神経のLTP誘導が短期間の急性ストレス曝露で促進されることを見出したが、ストレスへの曝露が延長されると、LTP誘導は損なわれる。 （Goto and Grace、1） 結果として、海馬−ＰＦＣ経路におけるシナプス可塑性の誘発とストレス曝露期間との間には逆Ｕ字型の関係があり、これはストレス曝露中のＤＡ放出量と相関している。 DA放出の増加がLTP誘導の期間中持続するかどうかは不明であるが、誘導に必要とされるCREBおよびDARPP-2000（Greengard、2006）などのセカンドメッセンジャー分子のリン酸化におけるDA誘導変化は変化する。この経路におけるＬＴＰ（Ｈｏｔｔｅら、ＸＮＵＭＸ）は、ＤＡ受容体刺激の期間をはるかに凌駕する効果を有することが知られている（図（図ＸＮＵＭＸＡＸＮＵＭＸＡおよびＸＮＵＭＸＢＸＮＵＭＸＢ）。
Fイグレ1
動物実験の結果に基づいて、統合失調症などの精神障害の潜在的な生物学的メカニズムに関して行われた観察のいくつかを説明するために、いくつかのモデルを導き出すことができます。 （A）中程度の通常の状態（もっと…）
図2
逆U字型の関係の変化は統合失調症の病態生理に寄与する可能性があります。 （A）研究によると、ワーキングメモリとPFCの活性化の関係は、逆U字型としても現れる可能性があります。 この例では、（もっと…）
インビトロスライス調製物を使用して、我々は、ＰＦＣにおける持続性バックグラウンドＤＡ放出の減少によって生じる機能的影響に関して重要な意味を有するデータを提供した（Ｍａｔｓｕｄａら、ＸＮＵＭＸ）。 したがって、DA求心性細胞が細胞体から離断され、インキュベーション中にかなりの量の残留DAが洗い流されるスライス調製物では、バックグラウンドDA濃度は無傷のインビボ条件に存在する濃度よりも有意に低いと予想される。 我々は、そのような条件下で、インビボでＬＴＰを誘導するのに通常十分である高周波破傷風刺激が、代わりにＬＴＤの誘導をもたらすことを見出した。 しかしながら、低濃度のＤＡを浴溶液に適用してｉｎ ｖｉｖｏで存在するトニックバックグラウンドＤＡ放出を模倣すると、高周波刺激は今やＬＴＰの誘導をもたらし、これはバックグラウンドトニックＤＡトーンのレベルが細胞の極性を決定し得ることを示唆する。 PFCネットワークで誘発され得るシナプス可塑性（図2006A）。 バックグラウンドDAトーンの同様の減少が慢性的なストレス暴露後のPFC内で起こると報告されている（Gresch et al。、1）。 実際、我々の予備的証拠は、動物が1994週の慢性的な寒さにさらされるかストレスストレスを抑制すると、海馬求心路で通常LTPをin vivoでPFCに誘導する高周波刺激が代わりにLTDの誘導をもたらすことを示唆する。他、ＸＮＵＭＸ）。
5 精神障害における持続性および位相性ドーパミン放出の意味
PFCにおける低前面性および減弱したDA放出は、統合失調症における病態生理学的因子として提案されており（Andreasenら、1992; Yang and Chen、2005）、この障害の負の症状との特別な関連（例えば無快感症、社会的離脱）（ Andreasenら、1992）。 鬱病のような気分障害のある個人でも同様の顔面下部症状が報告されています（Galynker et al。、1998）。 慢性的なストレスが鬱状態を誘発することが知られており、したがって鬱の動物モデルとして使用されているとすると（Katzら、1981）、PFCにおけるバックグラウンドトニックDA放出の減弱を伴うLTDの異常誘発が関与し得る。統合失調症およびうつ病の陰性症状において（図1B）。
低正面症が統合失調症患者に存在することが提案されているが、比較的容易なワーキングメモリタスクを実行する場合のように、ある条件において健常者と比較した場合にPFC活性が統合失調症患者においてさらに高くなり得ることを示唆するいくつかの報告がある（Callicott et al。 2003; Manoach、2003） したがって、これらの研究は、作業記憶とPFCの活性化との間に逆U字型の関係が存在し、統合失調症患者は対照と比較して低い作業記憶容量を示し、より簡単な課題でより高い活性化をもたらすことを示唆する（Manoach）（Manoach） 、2）。 実際、我々は、ＰＦＣにおけるＬＴＰ誘導と急性ストレスの効果との間に同様の逆Ｕ字型の関係を見出した（Goto and Grace、2003）。 特に、本発明者らはまた、統合失調症の動物モデルにおいて、この逆Ｕ字型の関係がより大きな急性ストレス脆弱性へとシフトすることを観察した（図ＸＮＵＭＸＢ）（ＧｏｔｏおよびＧｒａｃｅ、ＸＮＵＭＸ）。 実際、統合失調症患者はストレスに対するより大きな脆弱性の特徴を示すことが知られており、これは再発に対する感受性と相関している（Rabkin、2006）。
6. 結論
DA放出の増減は脳機能に著しく異なる影響を与える可能性があり、それは生物の状態に応じて“陰”と“陽”の両方になる可能性があります。 したがって、DA変化の双方向性を考慮することは、NAccおよびPFCを含むDA神経支配を受ける脳領域の正常な機能にとって重要である。 特にPFCにおけるDA放出の異常なバランスは、統合失調症およびうつ病などの精神障害の病態生理学において重要な役割を果たす可能性がある。
謝辞
この作品は、NARSAD若手研究者賞、HFSP短期フェローシップ（YG）、フランス研究大臣、国立国立科学研究所（SO）、およびUSPHS MH57440（AAG）によって支援されました。
脚注
これは、編集が許可されていない原稿のPDFファイルです。 私達の顧客へのサービスとして私達は原稿のこの初期版を提供しています。 原稿は、最終的に引用可能な形式で出版される前に、写本編集、組版、および結果として得られた証明のレビューを受けます。 制作プロセス中に、内容に影響を与える可能性のある誤りが発見される可能性があり、またジャーナルに適用されるすべての法的な免責事項が関係します。
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