123I-β-（4-ヨードフェニル） - トロパンSPECT（2008）によって示される一般化社会不安障害を有する向精神薬無投与患者におけるセロトニンおよびドーパミン輸送体結合の増加

材料および方法

結果

VOIを決定するためのインテラターのクラス内相関係数と評価者内信頼性手順は、それぞれ0.86と0.99（平均±SD、0.95±0.05）と0.61と0.98（平均、0.81±0.14）の間でした。 1患者では、5-HTT取り込みのみを計算できました。 モーションアーティファクトのため、最後のSPECTスキャンをMRIスキャンに確実に登録できませんでした。

小脳のVOIは104,208±16,211 mmでした³ 患者および93,943±11,445 mm³ コントロール用。 中脳/ pons領域のVOIは6,441±1,370 mmでした³ 患者および6,127±1,455 mm³ コントロール用。 右視床のVOIは3,962±855 mmでした³ 患者および4,544±1,678 mm³ コントロールの場合、左視床のVOIは、患者の場合は4,051±914、4,610±686 mm³ コントロール用。 右尾状突起のVOIは3,142±519 mmでした³ 患者および2,933±608 mm³ コントロールの場合、右被殻のVOIは2,064±407 mmでした³ 患者および1,990±497 mm³ コントロール用。 左尾状突起のVOIは2,899±598 mmでした³ 患者および3,181±573 mm³ コントロールの場合、左被殻のVOIは2,022±478 mmでした³ 患者および2,064±407 mm³ コントロール用。 線引きされたVOIのサイズに患者とコントロールの間に有意差はなかった。

患者と対照の間で参照領域の正規化された結合に有意差はなかった。 4 hでの正規化された小脳カウントは、コントロールでは20.38±3.70、患者では20.90±4.12であり、22–24 hでは、コントロールでは3.75±1.15、患者では3.37±1.02でした。

マン・ホイットニー U テストでは、左右の視床における5-HTTの平均結合率が、一致した健康なコントロールよりも患者で有意に高いことが明らかになりました（P = 0.001）（図1）。 中脳/ pons領域では有意な差は見られませんでした。 線条体におけるDATの平均結合率は、マッチしたコントロールよりも患者で有意に高かった（P = 0.011）（図2）。 患者およびコントロールの関心領域における5-HTTおよびDATの結合率は、 テーブル2。 LSASスコアと患者のDATまたは5-HTT結合能との間に有意な相関は見つかりませんでした。

考察

かなり高い ¹²³精神病薬の左右の視床（5-HTTに特異）および線条体（DATに特異）のI-β-CIT結合比-併存診断のない一般化社会不安障害のナイーブな患者。健康なコントロールは、年齢、性別、利き手についてペアワイズでマッチしました。 5-HTT-rich中脳/ pons領域の結合率に異常は見られませんでした。 5-HTTとDATの結合比率と症状評価尺度（LSAS）のスコアとの間に有意な相関は見つかりませんでした。

私たちの知る限り、これは最初の調査でした ¹²³全身性社会不安障害患者における5-HTTリッチ領域とDATリッチ領域の両方に対するI-β-CIT結合比. 視床における変化した5-HTT結合能の発見は、5-HTが全身性社会不安障害の病態生理に役割を果たしていることを直接示しています。. 収束するデータは、一般化された社会不安障害の病態生理学において、前頭前野、線条体、視床、および扁桃体を含む脳領域のネットワークに関係している (27,28).

社会的不安障害に関与すると推定されるこのネットワークのほとんどの領域は、セロトニン作動性またはドーパミン作動性ニューロンによって密に支配されています。 社会的評価に関連する情報の線条体-視床フィルタリングの障害および線条体-扁桃回路の過剰な調節可能性は、社会不安障害の病態生理学において中心的な役割を果たす可能性がある（29).

より高い結合能の発見 ¹²³社会不安障害の患者の視床における5-HTTのI-β-CITは、トランスポーター付近の細胞外5-HT濃度の低下に起因すると解釈できます（ ¹²³高密度で結合するI-β-CIT）、5-HTTの高密度、または両方の組み合わせから。

社会不安障害の患者の脳における細胞外5-HTレベルの低下は、SSRIが社会不安障害に効果的であるという事実と互換性があるようです（30）。 この概念に沿って、健康なボランティアにSSRIを繰り返し投与すると、社会への加入が増加することが報告されています（31）。 最近では、Argyropoulosら。 は、トリプトファンの枯渇による脳内の5-HT可用性の低下が、社会不安障害の治療に成功した患者のチャレンジ関連不安の有意な増加をもたらすことを示しました（32）。 セロトニン作動性伝達の減少の仮説は、5-HT神経伝達の増加が不安原性であることを示唆する他の報告とは対照的です。 Harmer等。 最近、トリプトファン枯渇後の女性ボランティアでの恐ろしい表情の認識障害が報告されたが、健康なボランティアへのSSRIシタロプラムの急性投与は、恐ろしい顔の認識を増加させた（33,34）。 注目すべきことに、SSRIは、繰り返し投与すると不安緩解に変わる急性不安誘発作用をしばしば示す。 この反転の原因となるメカニズムは不明ですが、セロトニン系または他のより遠位の神経回路網の適応変化（減衰）によって説明される可能性があります。

5-HTT結合能の増加は、社会不安障害患者の5-HTT密度の増加の結果である可能性もあります。, セロトニン系のより高い恒常性の緊張を反映します（同時に、5-HT受容体の密度が低くなります）。 この可能性は、社会不安障害における5-HT受容体1Aレベルの低下を発見したLanzenberger et al。の結果と一致します（9）。 最後に、高められた5-HTT結合能も遺伝的に決定される可能性があります。 アーベル等。 最近、2年生の子供の非臨床サンプルにおける5-HTTプロモーター領域44塩基対の挿入/削除と恥ずかしさとの関連が報告されました（35）。 調査者は、長い5-HTTプロモーター領域の44塩基対の挿入/削除の多型と、サンプルの恥ずかしさとの間の重要な関連性を報告しました。 より高い遺伝子転写とおそらくより高い密度の5-HTTを生成することが示されている長い対立遺伝子のホモ接合体である子供は、内気尺度で有意に高いスコアを示しました（36）。 内気が社会不安障害の内表現型である限り、より高い5-HTT密度は、障害を発症する危険因子と解釈される可能性があり、これは、5-HTT結合能の増加の発見を説明する可能性もあります。 残念ながら、社会不安障害の遺伝学はまだ十分に研究されていません。 興味深いことに、van Dyckらによる研究。 より高い中央の5-HTTレベルと5-HTT多型との直接的な関連を指摘していませんでしたが、より複雑な関係を示唆しました（37).

この研究で観察された線条体のより高いDAT結合能は、同じトレーサーを使用することで社会不安障害における線条体ドーパミン結合能の低下を発見したTiihonenらによって以前に報告されたデータとは異なります（7). 2スタディ間の結果の違いは簡単には説明できません。 2の研究間の最も明らかな違いは、MRIスキャンの共登録と向精神薬の併用によるVOIのより正確な評価です。本研究では併存疾患のないナイーブな患者が含まれます。 ただし、どちらの研究にも少数の被験者がいました。これは常に偽陽性の結果のリスクを伴う制限です。 上記のように、我々の研究のデータを解釈するとき、放射性トレーサーと輸送体の間の相互作用は、放射性トレーサーの量、輸送体の量とその親和性、および競合するリガンドの量、すなわち内因性ドーパミンによって決定されることを考慮する必要があります。 このように、 現在の発見は、社会不安障害の患者における細胞外ドーパミンのレベルが低いか、DATの密度が高いか、またはその両方の組み合わせとして解釈することができます。

概して、社会不安障害におけるドーパミン作動性システムを調べる以前の研究は、ドーパミン作動性活性の低下を指しているようです。 シュナイアーら。 低いと報告した ¹²³ドーパミンDのI-ヨードベンズアミド結合能₂ 社会不安障害の患者の受容体。 著者らは、この発見はドーパミン活性の低下に起因すると考えた（8）。 しかし、より低い結合能は、Mathewらによって議論されたように、強化されたドーパミン作動性活性または受容体近くの（一時的な）高レベルのドーパミンまたは受容体の変更された親和性とも調和します。 （28）。 高められた ドーパミン作動性活動は、Dの密度または親和性を低下させる可能性があります₂ 受容体 同時にDATの密度をアップレギュレートしますが、高レベルのドーパミンは ¹²³受容体結合用のI-ヨードベンズアミド.

動物モデルからのデータは、ストレス中の線条体のドーパミン作動性活性の増加がDを減少させることができることを示しました₂ 受容体密度 (38）。 強化されたドーパミン作動性活動の概念に沿って、バーネット等。 最近報告された社会不安障害患者における非定型抗精神病薬オランザピンの有益な効果（39). まとめると、これらの発見は、線条体におけるDATの密度の増加の観察が、おそらくドーパミン作動性伝達の上昇によって最もよく説明されることを示唆しています。。 興味深いことに、線条体機能のプローブとして暗黙の学習課題を使用した最近の機能的MRI研究は、社会不安障害の患者における線条体の課題関連活性化の低下を示しました（40）。 いくつかの研究が線条体を季節性情動障害に関与させているが、特定の線条体の小領域の関与についてはあまり詳しく調べられていない。 探索的事後分析により、季節性情動障害の右被殻におけるDAT結合の増加が見つかりました。 ただし、この増加は複数の比較で修正されていないレベルで有意であり、季節性情動障害への被殻の関与は、他の方法論を使用する他の研究で裏付けられるべきです。

明らかに、ドーパミン作動性およびセロトニン作動性システムにおける異常の可能な役割をさらに解明する必要があります。 両方のドーパミン（D₁ とD₂ 受容体）および5-HT（5-HT受容体2を介して）は、線条体および関連する皮質視床大脳辺縁系回路の興奮性（すなわち、グルタミン酸）および抑制性（すなわち、γ-アミノ酪酸）神経伝達物質の活性を調節することが知られています。 これらの相互作用の正確な性質に関するデータはまだ決定的ではありません。

最後に、本研究の結果に基づいて、発見されたドーパミン作動性およびセロトニン作動性の異常が社会不安障害の原因またはエピフェノメノナルであるかどうかを分析することはできません。 本研究では、臨床評価尺度のスコアとセロトニン作動性およびドーパミン作動性システムの異常との間に有意な相関関係は認められませんでした。 一般に、精神医学の神経画像研究では、しばしば不均一な症候学と神経画像測定との間に相関関係がないか、弱い相関関係を見つける傾向があります。 以前 ¹²³社会不安障害に関するI-β-CIT研究でも、結合率と症候学との相関関係は見つかりませんでした（7）。 私たちと以前の研究に相関関係がないことは、使用された臨床スケールの心理測定特性とDSM-IVで定義されている社会不安障害の不均一性によるかもしれませんが、の現象を指していると解釈することもできます社会不安障害は、発見された異常と直接関係していません。 患者とコントロールの結合パターンの重複に注意することも重要であり、発見された異常はおそらく脆弱性または人格特性により関連している可能性があることを示唆しています。 別の説明は、発見された異常が社会不安障害（すなわち「瘢痕」仮説）の結果であるかもしれない。

私たちの研究にはいくつかの長所がありました。 患者と対照はペアで一致していました。 患者は向精神薬で治療を受けていないため、軸Iで併存診断はなく、ほとんどの患者は事前に心理療法を受けていませんでした。 さらに、登録されたMRIスキャンを使用してSPECTデータを分析し、VOIのより正確な決定を可能にしました。 本研究にはいくつかの潜在的な制限がありました。 サンプルサイズは比較的小さく、限られた数のVOIを使用しました。

リガンドの投与後、5でのみ4-HTTへの結合を視覚化しました。 しかし、この視覚化の時点では、5-HTTのレベルでさらなる異常を発見する可能性が制限されている可能性があります。これは、Willeit et al。 季節性情動障害（20）。 その研究では、5-HTTは注入後4で視覚化されました ¹²³I-β-CITおよび24 hで、擬似平衡状態に達したとき。 注入後の24時間でのSPECT収集でのみ違いが見つかりました。 Kuikkaらによって記述された方法に従いました。 パロキセチン20 mgを使用して、 ¹²³5-HTTのI-β-CIT（18）。 パロキセチンの投与は潜在的に（社会的）不安の症状の増加につながる可能性がありますが、そのような増加（軽度）は1患者のみによって報告されました。

最後に、SPECTは使いやすく、安価であり、PETよりも安全性指数が高くなりますが、半定量的手法を使用し、解剖学的解像度も低くなります。

結論

私たちのデータは、社会不安障害の病態生理におけるドーパミン作動性およびセロトニン作動性システムの両方の関与の直接的な証拠を提供します。 これらの発見は、一般化された社会不安障害におけるセロトニン作動性およびドーパミン作動性トランスポーターと受容体結合能の両方に対する薬物療法と心理療法の効果を調べる研究で再現し、さらに調査する必要があります。

謝辞