ソース
米国カリフォルニア州ロサンゼルス、南カリフォルニア大学ケック医学校、細胞神経生物学科。
抽象
同化アンドロゲンステロイド（AAS）の乱用が広まっています。 さらに、げっ歯類での自己投与によって示されるように、AASは強化されています。 ただし、AASの強化効果を伝達する受容体は不明であります。 ＡＡＳは、古典的な核アンドロゲン受容体（ＡＲ）または膜受容体に結合し得る。 AASの自己管理における核ARの役割を調べるために2つのアプローチを用いた。 最初に、アンドロゲン結合を妨げる精巣女性化突然変異（Tfm）を用いてラットにおけるアンドロゲン自己投与を試験した。 核のARがAASの自己投与に必須である場合、Tfm男性はアンドロゲンを自己投与するべきではありません。 Ｔｆｍ雄および野生型（ＷＴ）同腹仔は、固定比（ＦＲ）で非芳香族化可能アンドロゲンジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）またはビヒクル脳室内（ＩＣＶ）を自己投与し、ＦＲＸＮＵＭＸまでスケジュールする。 ＴｆｍラットおよびＷＴラットの両方が、ＤＨＴ自己投与中に活動的な鼻を突くことに対する嗜好性を獲得し（ＴｆｍについてはＸＮＵＭＸ ＋／－ ＸＮＵＭＸ応答／ ＷＴ応答についてはＸＮＵＭＸ ＋／－ ＸＮＵＭＸ ｈ ／ ＸＮＵＭＸ ｈ）、 FR所要量が増加しました。 嗜好性スコアはラット自己投与ビヒクルにおいて有意に低かった（ＴｆｍについてはＸＮＵＭＸ ＋／－ ＸＮＵＭＸ応答／ ＸＮＵＭＸ ｈ、およびＷＴについてはＸＮＵＭＸ ＋／－ ＸＮＵＭＸ応答／ ＸＮＵＭＸ ｈ）。 我々はまた、C5およびC66.4でウシ血清アルブミン（BSA）にコンジュゲートしたDHTの自己投与を試験した。これは細胞表面での作用に限定される。 ハムスターは、FR9.6で4日間、DHT、BSAおよびDHT-BSAコンジュゲートを自己投与することを許可された。 ハムスターは、DHT（79.2 +/- 11.5応答/ 4 h）またはDHT-BSAコンジュゲート（42.3 +/- 5.3応答/ 4 hおよび19.1 +/- 4.0応答/ 4 h）に対して有意な優先性を示したが、BSA（3 + / h）に対しては有意ではなかった。 -17レスポンス/ 15 h）。 まとめると、これらのデータは、核ＡＲがアンドロゲン自己投与に必要ではないことを実証している。 さらに、アンドロゲン自己投与は、原形質膜受容体によって媒介され得る。
著作権2010 Elsevier Ltd.すべての権利予約。
同化アンドロゲンステロイド（AAS）は乱用の薬です。 これらのテストステロン（T）の派生物は運動および審美的な目的のために使用されます（Yesalisら、1993） 性腺機能低下症および女性化乳房から心機能障害および肝機能障害までの範囲の副作用（レスナー、2000） さらに、AASの乱用が気分の変化を引き起こすという証拠が蓄積されています（教皇とカッツ、1994）、攻撃性（チェと教皇、1994, Kouriら、1995そして、依存を生み出すかもしれない（Browerら、1991, Brower、2002） 懸念が高まっているにもかかわらず、AASの悪用の根本的なメカニズムはよく理解されていません。
ヒトでは、AASの使用開始は同化作用によって大きく動機づけられていると主張されていますが、一部の虐待者は最終的に依存症を発症します（Brower、2002） 動物実験からの証拠はこの仮説を支持している。 AASはマウスにおいて条件付き場所嗜好（CPP）を誘導する（Arnedoら、2000）とラット（Packard他、1997, Packard他、1998, Fryeら、2002） さらに、ハムスターは口頭で自発的にAASを消費します（ウッド、2002）、静脈内（Woodら、2004）および脳室内（ICV）自己投与（ディメオアンドウッド、2004, Triemstraとウッド、2004, Woodら、2004, DiMeo and Wood、2006b).
ＩＣＶの自己投与は作用の中心的部位を示唆しているが、ＡＡＳ強化を媒介する特定のホルモンおよび受容体は不明である。 現在の証拠は、Tの強化効果は芳香族化後のエストロゲンを通してよりもむしろアンドロゲンによって媒介されることを示唆している。 男性ハムスターはジヒドロテストステロン（DHT; DiMeo and Wood、2006b）およびその他の非芳香族性アンドロゲン（バラード＆ウッド、2005） さらに、Tの自己投与は抗アンドロゲンフルタミドによって遮断されます（ピーターズアンドウッド、2004） 質問は今なります：アンドロゲンシグナルはどのように脳に伝達されますか？
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、転写因子として機能する古典的な核ステロイド受容体である。 ＡＲは、側坐核（Ａｃｂ）および腹側被蓋野（ＶＴＡ）のような薬物乱用に関連する構造においてまばらである。 Simerlyら、1990, ウッド＆ニューマン、1999） 生殖腺ステロイドが細胞表面受容体を介して作用するという証拠もあります（Mermelstein et al。、1996, Zhuら、2003, Thomasら、2006, VasudevanとPfaff、2007).
本研究では、アンドロゲン強化における古典的な核ARの役割を決定するために2つのアプローチを用いた。 エストロゲン受容体（ER）の可能な活性化を最小限に抑えるために、我々はDHTの自己投与をテストしました。 最初の実験では、精巣女性化突然変異（Tfm）を有するラットを、DHTのICV自己投与について試験した。 Ｔｆｍは、制限されたリガンド結合を有する欠陥のあるＡＲをもたらす一塩基置換である（Yarbrough et al。、1990） 雄Tfmラットは、発達中のアンドロゲン刺激が不十分であるために、外部の雌の表現型を示す（Zuloaga et al。、2008b） 機能的核ＡＲがＡＡＳ強化に必要とされる場合、ＴｆｍラットはＤＨＴを自己投与するべきではない。 代わりに、TfmラットはDHT自己投与を獲得することができた。 第二の実験では、ハムスターにおける膜不透過性形態のDHTのICV自己投与を試験した。 ＤＨＴがウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）に結合している場合、その作用は細胞表面受容体に限られる。 核ＡＲがアンドロゲン強化に必要とされる場合、ハムスターはＢＳＡに結合したＤＨＴを自己投与するべきではない。 それどころか、ハムスターはＢＳＡに結合したＤＨＴに対して明らかな優先性を示した。 まとめると、これらの研究は、核ＡＲがアンドロゲン自己投与に必要ではないことを示している。 代わりに、アンドロゲン強化は膜ＡＲによって仲介され得る。
方法および材料
科目
ラット
成体雄性Ｔｆｍラットおよび野生型（ＷＴ）同腹仔をミシガン州立大学のコロニーから得た。 それらの遺伝子型は、以前に記載された方法と同様に、PCRによって確認された（Fernandezら、2003） 簡単に説明すると、イヤークリップをプロテイナーゼＫを含む溶解緩衝液中でＸＮＵＭＸ℃で一晩消化し、次いでＸＮＵＭＸ°でＸＮＵＭＸ分間熱不活性化した。 フォワードプライマー55'-GCAACTTGCATGTGGATGA-95 'およびリバースプライマー30'-TGAAAACCAGGTCAGGTGC-5'を用いてARを増幅し、3bp産物を得た。 次いで、増幅したサンプルをSau5I制限酵素（R3L、New England BioLabs、イプスウィッチ、マサチューセッツ州）で135℃で一晩消化し、96％アガロースゲルで泳動した。 WT ARのみがこの制限酵素で切断され、0165bpの下に2本のバンドが残りますが、Tfm ARは切断されないままです。 Ｔｆｍ動物はまた、乳首の存在、女性の肛門性器間距離および腹部精巣によって、表現型によって確認された。 Tfmラットは以前、海馬における非ゲノムアンドロゲン効果を実証するために使用されてきました（MacLusky et al。、2006） 実験開始時には、WTラットは75から140の日齢であり、Tfmラットは75から138の日齢であった。
ハムスター
成体オスのシリアンハムスター（ＸＮＵＭＸ − ＸＮＵＭＸ ｇ）は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）から入手した。 動物を逆光サイクル（ＸＮＵＭＸＬ：ＸＮＵＭＸＤ）で一匹ずつ飼料と水を利用して飼育した。 アドリブで。 すべての実験手順は、それぞれの機関の施設内動物管理委員会および使用委員会によって承認され、以下に従って実施された。 実験動物の世話と使用のためのガイド (国立研究評議会、1996).
手術
全ての動物に、ＸＮＵＭＸｇステンレス鋼ガイドカニューレ（Ｐｌａｓｔｉｃ Ｏｎｅ、Ｒｏａｎｏｋｅ、ＶＡ）を側脳室に移植した［ラット：ＡＰ：ＸＮＵＭＸ、ＭＬ： - ＸＮＵＭＸ、ＤＶ： - ＸＮＵＭＸ〜 - ＸＮＵＭＸ（ラット）。パキシノスとワトソン、1998; ハムスター：AP：+ 1.0、ML、+ 1.0、DV：-3.0〜-5.0（モリンと木、2001）、ブレグマからmm、Naの下で+ ペントバルビタール麻酔（ラット：50 mg / kg、ハムスター：100mg / kg）Woodら、2004） すべての外科的処置は、以下に従って無菌条件下で行われた。 実験動物飼育の原則 (NIH、1985） 試験前に手術後少なくとも１週間動物を回復させた。
薬物
DHT、DHT-カルボキシメチルオキシム（CMO）、DHT-CMO-BSA、DHT-ヘミスクシネート（Hemis）、およびDHT-ヘミス-BSAはSteraloids（Newport、RI）から得た。 DHT-CMO-BSAでは、リンカーとしてCMOを用いてDHTをC3位置でBSAにコンジュゲートさせる。 同様に、DHTはヘミを介してC17位置でBSAに結合してDHT-ヘミ-BSAを形成する。 DHT-CMO-BSA両方（Gatsonら、2006）およびDHT-Hemis-BSA（ブラウンとトーマス、2003）は、以前に原形質膜におけるアンドロゲンの可能性のある効果を調査するために使用されてきた。 ＤＨＴをＸＮＵＭＸ％β－シクロデキストリン（βＣＤ、Ｓｉｇｍａ － Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイス）の水溶液にＸＮＵＭＸμｇ ／ μｌで溶解した。 ハムスターでの我々の以前の研究から決定されるように、この用量はICV自己投与の間に反応する強いオペラント反応を生じます（DiMeo and Wood、2006b） ＤＨＴ誘導体を、ＤＨＴのモル当量濃度（ＤＨＴ − ＣＭＯ：ＸＮＵＭＸ μｇ ／ μｌ、ＤＨＴ − ＣＭＯ − ＢＳＡ：ＸＮＵＭＸ μｇ ／ μｌ、ＤＨＴ−ヘミス：ＸＮＵＭＸ μｇ ／ μｌ、ＤＨＴ − Ｈｅｍｉｓ − ＢＳＡ）で同じビヒクルに溶解した。 ：ＸＮＵＭＸμｇ ／ μｌ）。 BSA（Sigma-Aldrich）を1.25μg/μlで同じビヒクルに溶解し、DHT-CMO-BSAおよびDHT-Hemis-BSAの場合と同じモル当量濃度のBSAを達成した。 ＢＳＡ含有薬物は、分解を避けるために使用直前に毎日調製し、そして全ての溶液をＸＮＵＭＸμｍフィルターを通して濾過した。 以前の研究では、ごく一部のステロイドのみがBSAから解離することが示されています（Stevisら、1999そしてこの量は重要な男性ホルモンの効果を引き起こすのに不十分です（Lieberherr and Grosse、1994, Gatsonら、2006） 同様に、我々の以前の研究は、DHTが1.0μg/μlでは自己投与されるが0.1μg/μlでは自己投与されないことを示した。DiMeo and Wood、2006b）。 したがって、遊離DHT（> 10％）が自己投与をサポートするのに十分な量でBSAから解離する可能性は低いです。
装置
強制換気を有する消音室に囲まれたオペラント室（メドアソシエイツ、セントオールバンズ、バーモント州）内で、動物に薬物またはビヒクル溶液をＸＮＵＭＸ時／日、ＸＮＵＭＸ日／週で自己投与させた。 各チャンバーは、室内灯、4鼻突き出し穴、およびバランスアーム上の液体旋回装置に接続されたコンピューター制御シリンジポンプを備えていた。 5μlガラスシリンジからの溶液を、旋回装置に接続されたTygonチューブを通して動物に送達した。 スイベルとICVカニューレを接続するチューブは金属製のバネで保護されていました。 試験直前にガイドカニューレに挿入された2-ga内部カニューレを介して薬物溶液またはビヒクルを送達した。 各注入は、100μl/ sで28μlの溶液を送達した。 鼻突き出し穴は家の明かりの下の床から1 cmのところにありました。 鼻突き穴のうちの１つを活性鼻突き穴として指定した。 この穴での反応を能動的鼻突き（R：能動的強化）として記録し、注入を誘発するための反応要件（FR0.2から6）にカウントした。 注入が誘発されると、室内灯が消え、アクティブ鼻孔の識別を助けるために、1の注入中にアクティブ穴が照らされた。 この5-sタイムアウト期間中のアクティブホールでの鼻づまりは記録されましたが、それ以上の強化にはカウントされませんでした（NR：アクティブ - 非強化）。 他の鼻突き穴に対する反応は、不活性鼻突き（I）として記録されたが、いかなる注入ももたらさなかった。 チャンバーの前面または背面へのアクティブな鼻突き出し穴の位置は、側面の好みを制御するためにバランスがとれていました。 データは、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）ＰＣ上のＷＭＰＣソフトウェア（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ）によって記録された。
ICVの自己管理
ラット
ＴｆｍラットおよびＷＴラットにおけるＤＨＴの自己投与は、ＦＲＸＮＵＭＸからＦＲＸＮＵＭＸへの昇順固定比率（ＦＲ）スケジュールに従った。 ラットは最初にFR1で訓練され、そこで活動的な鼻突きに対する各反応が強化された。 その後、注入を得るのに必要な反応の数は5日ごとに1つ増加した。 FR1では、活性鼻突き穴に対する5つの反応が注入に必要であった。 全体として、ラットは、合計でＸＮＵＭＸ日、ＦＲＸＮＵＭＸ日およびＦＲＸＮＵＭＸからＦＲＸＮＵＭＸ（それぞれＸＮＵＭＸ日）で試験された。 各遺伝子型からのラットは、ＤＨＴまたはビヒクル（ビヒクル）群のいずれかに無作為に割り当てられ、それぞれＤＨＴまたはβＣＤビヒクルを自己投与することを許可された。 36匹のラット（nWT = 19、nTfm この実験では= 17）を使用した。
ハムスター
ハムスターは、1日間FR15スケジュールでテストされました。 以前の研究では、15日のICV T自己投与は、活動的な鼻突きを優先するのに十分です。 ハムスターは、DHT（n = 8）、DHT-CMO（n = 9）、DHT-CMO-BSA（n = 10）、DHT-Hemis（n = 11）、DHT-Hemis-BSA（n = 8）に無作為に割り当てられた。 ）、またはBSA（n = 9）グループ。
データ分析
ラット
活動的鼻づまりの日々の嗜好スコアは、活発な強化鼻の声と活発な非強化鼻の声の和から非活動の鼻の声を差し引くことによって決定された（Ｒ ＋ ＮＲ − １）。 FR5の最後の1日から、FR2からFR5の間に、各動物について平均嗜好度スコアを計算した。 さらに、各FRにおける各動物の1セッションあたりの強化の平均数を比較しました。
被験者間因子として遺伝子型（WTまたはTfm）、薬物（DHTまたはビヒクル）およびFRスケジュール（3〜1）を用いて、データを5法ANOVAにより分析した。 ICVガイドカニューレの目詰まりのために一部の動物は30日の試験全体を完了することができなかったので、FRスケジュールを間要因として扱った。 そのような場合、完成したスケジュールからのデータのみが分析に含まれていました。 各条件に含まれる動物の数は、 テーブル1。 単純な効果のために、三元配置分散分析の後に適切な低次分散分析を続けた。 必要に応じて、事後対比較のためのNewman-Keuls検定を使用した。
テーブル1
ハムスター
データ分析には、R、NR、およびIの個々の平均値を使用しました。 各動物の嗜好性スコアは、平均活動鼻 - 突（R + NR-1）から平均非活動鼻 - 突（I）を差し引くことによって決定した。 平均選好度スコアは1標本で分析した t各グループの0に対して（つまり優先度なしで）-test。 さらに、受けた強化の数を各動物について平均した。 各薬物群について受けた平均強化を、2独立サンプルを用いてBSA対照のそれと比較した。 t-テスト。 最低限の5セッションを完了できなかった動物は分析から除外した（それぞれ1はDHT-HemisおよびDHT-Hemis-BSA群から）。
全ての統計分析は、ＳＰＳＳ ＸＮＵＭＸ（ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．、イリノイ州シカゴ）を用いて行った。 すべての分析に対して p <0.05は統計的に有意であると見なされました。 データは、4時間のセッションあたりの平均±SEMとして表されます。
結果
WTおよびTfmラットはDHTを自己投与する
オペラントの反応
図3 1 は、DHTおよびVehグループの各FRでのアクティブなノーズポーク（R + RN – I）の平均選好を示しています。 DHTを自己投与するラットは、ビヒクル対照（73.1±7.6resp / 4h; F）と比較して、アクティブなノーズポーク（29.8±3.5resp / 4h）に対してより高い選好を示した。1,145 = 31.77、 p <0.001）。 FRスケジュールの主な効果もありました（F4,145 = 4.25、 p <0.01）、遺伝子型-薬物相互作用（F1,145 = 5.27、 p ＝ ＸＮＵＭＸ）、および薬物−ＦＲスケジュール相互作用（Ｆ）4,145 = 2.60、 p = 0.02） 遺伝子型の主な影響はなく、他の相互作用は有意ではありませんでした。
事後試験により、ラットのDHTを自己投与するラットは、FRスケジュールに対して有意に高い優先性を示したことが明らかにされた（F4,73 = 4.18、 p <0.01）、FR1（33.4±4.4resp / 4h）からFR4（110.8±26.7resp / 4h）およびFR5（106.4±18.9resp / 4h）への優先度の増加。 このグループでは遺伝子型の影響は観察されませんでした（遺伝子型-FRスケジュール：F4,73 = 0.13、ns; 遺伝子型：F1,73 = 0.86、ns）
対照的に、ビヒクルを自己投与するラットは、ＦＲスケジュールに対して嗜好性に変化を示さなかった（Ｆ．4,72 = 0.31、ns）、遺伝子型とFRのスケジュールの相互作用なし（F）4,72 = 0.12、ns） DHTとは異なり、Tfmラットはこの群においてWTよりも高い嗜好性を示した（それぞれ42.3±5.3および19.1±4.0 res / 4h; F）。4,72 = 11.81、 p <0.01）。
煎茶
各FRで受けたDHTおよびVehの注入の平均数は、 図2。 全体として、ラットは、ビヒクル（ＸＮＵＭＸ±ＸＮＵＭＸ μＬ ／ ＸＮＵＭＸｈ、Ｆに対して）ＤＨＴ（ＸＮＵＭＸ±ＸＮＵＭＸ μｇ ／ ＸＮＵＭＸｈ）を自己投与することを許容された場合、より多くの注入を受けた。1,145 = 14.70、 p <0.001）。 FRスケジュールの主な効果もありました（F1,145 = 3.32、 p = 0.01）、および遺伝子型 - 薬物相互作用（F）1,145 = 6.41、 p = 0.01） 他のすべての相互作用および主な影響は重要ではありませんでした。
すべてのＦＲスケジュールにわたるＤＨＴの平均１日摂取量は、Ｔｆｍ（ＸＮＵＭＸ±ＸＮＵＭＸμｇ ／ ＸＮＵＭＸｈｒ）およびＷＴ（ＸＮＵＭＸ±ＸＮＵＭＸμｇ ／ ＸＮＵＭＸｈ）ラットにおいて同様であった。 両方の群において、ＦＲスケジュールが増加しても薬物摂取は一定のままであった（Ｆ．4,73 = 0.54、ns） FR1の間、TfmおよびWTの男性は、それぞれ24.5±2.3μg/ 4hおよび37.3±6.7μg/ 4hでDHTを自己投与した。 FR5スケジュールでは、DHT自己投与は、Tfmについては平均18.3±4.5μg/ 4h、WTラットについては平均23.9±5.9μg/ 4hであった。 このグループは、遺伝子型または遺伝子型FRスケジュールに基づく差異を示さなかった（F1,73 = 1.17、ns; F4,73 = 0.34、ns）
対照的に、ＴｆｍラットおよびＷＴラットの両方において、ＦＲ必要量が増加するにつれてビヒクル注入の数は有意に減少した（Ｆ．4,72 = 4.73、 p <0.01）。 やや意外なことに、TfmラットはWTラット（20.7±2.4μl/ 4h、F）の約10.7倍のビヒクル（1.4±4μl/ XNUMXh）を自己投与しました。1,72 = 7.77、 p <0.01）。 FR1のTfmラットでは、ビヒクル注入の数（39.9±13.2μl/ 4h）がDHT注入の数（24.5±2.3μl/ 4h）を上回りました。 しかし、実験の終わりまでに、ビヒクルの自己投与は10.3±2.4μl/ 4時間に減少した。 同様に、WTラットはFR18.6で4.1±4μl/ 1hのビヒクルを自己投与しましたが、FR6.6では1.8±4μl/ 5hに低下しました。
各FRスケジュールの開始時の平均体重および各条件における動物の数は、に示されている。 テーブル1。 WTラットはTfmラットより有意に重かった（F1,174 = 144.62、 p <0.001）、すべてのグループは時間の経過とともに体重が増加しました（F5,174 = 5.59、 p <0.001）。 体重（F）に対する薬物状態（DHT対Veh）の影響はありませんでした1、174 = 0.31、ns）、または任意の相互作用。 体重に対して調整したDHT摂取量は、FR1（WT：77.9μg/ kg、Tfm：65.4μg/ kg）とFR5（WT：46.5μg/ kg、Tfm：42.6μg/ kg）の両方で両遺伝子型で類似していた。
シリアンハムスターがBSAに結合したDHTを自己投与する
オペラントの反応
ハムスターはDHTを自己投与し、DHTはBSAと結合したがBSA単独では結合しなかった。 図3a は、DHT、BSA、DHT-CMO-BSA、およびDHT-Hemis-BSA、DHT-CMO、DHT-Hemisの平均優先度（アクティブ-非アクティブノーズポーク）を示しています。 私たちの以前の研究と一致して、ハムスターは、DHTの自己投与中にアクティブな鼻を突くという好みを開発しました（t7 = 4.34、 p <0.01）、しかしBSAを自己投与するときに好みを示さなかった（t8 = 1.03、ns） 同様に、ハムスターはDHT-CMO-BSAの両方で活動的な鼻突きを好みました（t9 = 2.71、 p = 0.02）およびDHT-Hemis-BSA（t7 = 2.92、 p = 0.02） DHTを単独でリンカーに結合させた状態で、ハムスターはDHT-CMOを自己投与した（t8 = 3.91、 p <0.01）、しかし、DHT-ヘミスを自己投与するときに有意な選好を示さなかった（t10 = 1.87、 p = 0.09） DHT-Hemisでは、活動的な鼻突きに対する反応（40.5±10.3 resp / 4h）はDHT-Hemis-BSAに対する反応（41.2±11.4 resp / 4h）と同様であったが、これらの男性も不活性鼻に対する反応の増加を示した。 DHT-Hemis-BSA（28.7±6.6 resp / 4h）と比較して、 - ポーク（20.3±4.4 resp / 4h）。
煎茶
各群について受けた注入の数は、に示されている。 図3b。 ハムスターはBSAよりも有意に多くのDHT-注入を受けた（t15 = 3.04、 p = 0.01） 同様に、DHT-Hemis-BSAの自己投与を許可された場合、ハムスターはより多くの注入を受けました（t15 = 2.72、 p = 0.02）またはDHT-CMO（t16 = 2.70、 p BSAと比較して= 0.02）。 ＤＨＴ − ＣＭＯ − ＢＳＡ（ＸＮＵＭＸ±ＸＮＵＭＸμＬ ／ ＸＮＵＭＸｈｒ）およびＤＨＴ − Ｈｅｍｉｓ（ＸＮＵＭＸ±ＸＮＵＭＸμＬ ／ ＸＮＵＭＸｈｒ）群について受けた注入の数は、自己投与ＤＨＴ、ＤＨＴ−ヘミス−ＢＳＡ、およびＤＨＴ−と同様であった。 CMO それにもかかわらず、ハムスターは著しく多くのDHT-CMO-BSAを受けなかった（t17 = 1.96、 p = 0.07）またはDHTヘミス（t18 = 1.91、 p BSAと比較して= 0.07）。
過剰摂取
すべての55テストセッションを完了する前に、11個の15ハムスターが死亡しました。 テストステロン自己投与中のアンドロゲン過量投与による死亡は以前に記載されている（ピーターズアンドウッド、2005） 本研究では、テストステロン過量投与について報告された2％と同様に、8男性の25（24％）がDHT自己投与中に死亡した（ピーターズアンドウッド、2005） DHT-CMOおよびDHT-Hemisの自己投与は最も高い喪失（1群あたり3の各8、38％）と関連していたが、BSAを自己投与したハムスター（1の9、11％）またはDHTの死亡はほとんどなかった。 - ヘミBSA（0 of 8）。 テストステロンの過剰摂取と同様に、本研究のハムスターは自己投与中に死亡しませんでした。 代わりに、ハムスターは自宅のケージで数時間後に重度の自発運動と呼吸抑制で死亡しました。
テストステロンの過剰摂取はテストステロンの摂取量、特に1セッションあたりの最大摂取量と密接に関連しています（ピーターズアンドウッド、2005). 図4 すべての15テストセッションを完了したハムスターとしなかったハムスターの嗜好スコア、受け取った強化の数、そしてピーク摂取量を比較します。 どちらのグループもアクティブな鼻突きを優先していました（p <0.05）。 ただし、自己投与中に死亡したハムスター（25.7±5.2 resp / 4h）は、生存したハムスター（9.5±2.0 resp / 4h、 t53 = 3.42、 p <0.01）。 15セッションを完了できなかったハムスターは、すべてのセッションを完了したハムスター（31.2±5.0 inf / 4h）の14.8倍以上の注入をセッションごとに受けました（1.1±4 inf / XNUMXh）。 t53 = 5.05、 p <0.001）。 さらに、研究中に死亡したハムスターの場合、セッションあたりの最大摂取量は、生き残ったオス（77.0±9.8 inf / 4h）よりも有意に高かった（36.1±2.9 inf / 4h）。 t53 = 5.41、 p <0.001）。
議論
アンドロゲン自己投与は膜結合性ではあるが核アンドロゲン受容体では媒介されない
現在の研究は、古典的な核ＡＲがアンドロゲン自己投与に必須ではないことを実証している。 ＴｆｍラットおよびＷＴラットの両方が、ＤＨＴ自己投与中に活動的な鼻を突くことに対する選好を発達させた。 さらに、彼らは活動的な鼻突きを増加させることによって上昇するFRスケジュールに対応することができ、それによってFRスケジュールに関係なく安定したレベルの薬物摂取を維持した。 対照的に、ビヒクルを投与されたラットは、FRスケジュールの変化に反応しなかった。 彼らの活動的な鼻突きは、FRスケジュールの変化に応じて有意に増加することはなく、応答要件が増加するにつれてそれらはより少ない注入を受けた。 「古典的な」核アンドロゲン受容体へのリガンド結合はＴｆｍ突然変異体において損なわれるので、これはアンドロゲン強化が代替経路によって媒介されるという我々の仮説を支持する。
Tfmラットによるビヒクルに対する予想外に高い反応は、ビヒクルそれ自体によるものではないと思われる。 本発明者らは、注入を受けていない別のグループのTfmラットにおいて同様の現象を観察した（データは示さず）。 代わりに、それはTfm男性の女性化された行動形質に関連している可能性があります。 Tfmラットによる鼻突きの増加は、雌性ラットで観察されたより高い探索的頭部低下に類似している可能性がある（ブラウン＆ネームズ、2008） あるいは、Tfmラットおよびマウスは、不安様行動が高まることが知られています（Zuloaga他、2006, Zuloaga et al。、2008a） おそらく、DHTの鎮静作用または抗不安作用（Agrenら、1999, Arnedoら、2000, フライとセリガ、2001, Berbosら、2002, ピーターズアンドウッド、2005TfmラットがDHTを自己投与したとき、不安様行動を鈍くした。
さらに、雄ハムスターにおけるDHT-BSAコンジュゲートの自己投与は、アンドロゲンが神経細胞膜に作用して強化作用を有する可能性があるという証拠を提供する。 ハムスターは両方のDHT-BSAコンジュゲートに対して有意な優先性を示した。 自己投与量は、T、DHT、および一般的に悪用されるステロイドに関する我々の以前の研究と一致しています（バラード＆ウッド、2005, DiMeo and Wood、2006b） 対照的に、ハムスターはBSA単独に対する嗜好性を示さなかった。 死亡率と薬物摂取量に関するデータは、DHTとその誘導体が致命的である可能性があることを示しており、Tの過剰摂取に関する我々の以前のデータを拡張するピーターズアンドウッド、2005).
現在の研究では、オペラントが反応する種特異的なパターンが明らかにされています。 以前に示されたように、ハムスターは自己投与ビヒクルの間にアクティブな鼻突きを好みませんでした（ジョンソンアンドウッド、2001, ウッド、2002, ディメオアンドウッド、2004, Triemstraとウッド、2004, Woodら、2004, バラード＆ウッド、2005, DiMeo and Wood、2006b） しかしながら、ラットでは、投与された薬に関係なく、活動的な鼻突きが明らかに好まれていました。 統計的に有意ではなかったが、ラットにおけるTのIV自己投与に関する以前の研究でも同様の傾向が観察された。Woodら、2004） 自己投与におけるこのような種特異的な行動の違いに基づいて、ラットとハムスターからの行動データを比較するときには注意が必要です。
現在の研究の解釈において考慮される必要があるいくつかの警告があります。 第一に、有意に損なわれたリガンド結合を有する核ＡＲが依然としてＴｆｍラットに存在する（Yarbrough et al。、1990Tfmマウスとは異なり、Heら、1991） これらの突然変異した核ＡＲが超生理学的用量でアンドロゲンの作用を媒介するのに十分である可能性がある。 第二に、DHT-BSAコンジュゲートは分解することがあります インビボの無料DHTになります。 これは重要な問題ではないようですが ビトロ (Lieberherr and Grosse、1994, Gatsonら、2006）、DHT-BSA分解の程度および時間経過 インビボの 脳内は現在不明です。 最後に、DHT-BSAコンジュゲートは脳組織に有意に浸透しないかもしれない。 DHT-BSAはDHTよりもかなり大きいため、今回の研究で観察されたDHT-BSAの効果は心室に近い部位で媒介される可能性があります。
これらの警告にもかかわらず、これら２つの異なるアプローチは、アンドロゲン強化における核ＡＲの必要性に対して強く主張する一貫した結果をもたらした。 さらに、ＢＳＡコンジュゲートの自己投与は、アンドロゲンがアンドロゲン強化において原形質膜に作用し得ることを示唆している。 私たちの知る限りでは、本研究は最初の インビボの 原形質膜におけるアンドロゲンの行動に関連した影響の証拠。
アンドロゲンは報酬に対して急速な核AR非依存性効果を発揮する
アンドロゲン報酬に関する他のいくつかの研究は、非ゲノムまたは原形質膜効果と一致する結果を示した。 CPPは全身性T注射の30分以内に発症する（アレクサンダー他、1994）、Ｔの急性非ゲノム効果と一致する時間経過Ｔ．ＣＰＰはまた、Ｔまたはその代謝産物のＡｃｂ内注入によっても誘発され得る（Ｃ．Packard他、1997, Fryeら、2002ただし、AcbにはゲノムARがほとんどありません。 さらに、VTAはICV T-注入に応答してFosを発現する（Dimeo and Wood、2006a）、そこにかなりの古典的なAR表現の欠如にもかかわらず）。 現在の研究は、脳内の作用部位に関する情報を提供していません。 それにもかかわらず、それは核AR単独の相対的な欠如がアンドロゲン効果を媒介するかもしれない潜在的な部位からAcbやVTAのような構造を排除するための十分な理由ではないことを示しています。
背側および腹側線条体におけるステロイドの急速な原形質膜効果はアンドロゲンに限定されない。 プロゲスチンは、おそらくAcb中のγ-アミノ酪酸（GABA）受容体を介してCPPを誘導することが知られている（フライ、2007） エストロゲンはまた、背側線条体において急速な膜受容体媒介効果を発揮する（Mermelstein et al。、1996, ベッカーとルーディック、1999） 膜結合受容体はプロゲスチンに対してすでに単離されている（Zhuら、2003そしてエストロゲンのための細胞表面受容体の証拠が蓄積されています。 VasudevanとPfaff、2007）とアンドロゲン（ Thomasら、2006） エストロゲンも強化していますが（DiMeo and Wood、2006b）、Ｔの強化効果は主にアンドロゲン性であるように思われる。 ハムスターは、ドロスタノロンやDHTなどの非芳香化性アンドロゲンを自己投与します（バラード＆ウッド、2005, DiMeo and Wood、2006b） さらに、抗アンドロゲンフルタミドはTの自己投与を遮断することができます（ピーターズアンドウッド、2004） これは本研究で報告された膜ARの役割と矛盾するように見えるかもしれないが、フルタミドは同様に膜AR活性化を遮断すると報告されている（ブラウンとトーマス、2003, ブラウンとトーマス、2004).
膜アンドロゲン受容体の性質
歴史的に、アンドロゲンを含むステロイドの効果は、核内受容体を介した過程によって伝達されると考えられていました。 しかしながら、おそらく膜関連受容体によって媒介される急速なアンドロゲン効果の報告は数十年間利用可能であった。 例えば、視索前内側領域では、アンドロゲンが数秒以内にニューロンの発火を変化させる可能性があります（山田、1979）〜分（PfaffとPfaffmann、1969） さらに、Orsiniとその同僚（オルシニ、1985, Orsiniら、1985側方視床下部（ＬＨＡ）においてアンドロゲンによるニューロン発火頻度の急速な変化を示した。 ＬＨＡは報酬回路に関与していることが知られているので、ＬＨＡにおけるアンドロゲンのこの効果は、本研究に特に関連している可能性がある。オールズアンドミルナー、1954LHAオレキシン/ヒポクレチンは性腺ステロイドによって調節されている（Muschampら、2007).
可能性のある膜ＡＲを有する細胞型はグリア細胞を含む（Gatsonら、2006）、性腺（ブラウンとトーマス、2003, ブラウンとトーマス、2004）および免疫細胞（Bentenら、1999, Guo他、2002）、筋細胞（Estradaら、2003）および骨芽細胞（Lieberherr and Grosse、1994） 分子同一性はまだ決定されていないが、膜ＡＲの候補には、ＧＡＢＡ − Ａのような既知のステロイド結合部位を有する膜受容体が含まれる。 Lambert et al。、2003N-メチル-D-アスパラギン酸受容体の）およびNR2サブユニットMalayevら、2002） あるいは、Thomasら（2004）は、膜ARとしての新規Gタンパク質共役型受容体の証拠を報告している。 さらに、特定の受容体とは無関係のアンドロゲンの作用は、現在の研究では排除できない。
最近の ビトロ 膜プロゲステロン受容体について提案されているように、複数の膜ＡＲ、または単一の受容体上に複数の結合部位があることが研究により示唆されている（Ramirezら、1996） 多くの細胞型では、膜ARはGq / oに結合した膜受容体であると思われる（Lieberherr and Grosse、1994, Bentenら、1999, Zhuら、1999, Guo他、2002, Estradaら、2003） しかしながら、推定膜ＡＲのステロイド結合特性および抗アンドロゲンに対する感受性は、細胞型によって大きく異なる。 例えば、抗アンドロゲン剤は、より濃い卵巣細胞に対するDHTの効果を遮断することができます（ブラウンとトーマス、2003, ブラウンとトーマス、2004他の細胞型では効果がありませんがLieberherr and Grosse、1994, Bentenら、2004, Gatsonら、2006または海馬細胞にアゴニスト様の効果を及ぼすことさえあります（パイク、2001, Nguyenら、2007）およびいくつかの癌細胞株（Peterziel他、1999, Zhuら、1999, エヴァンゲロー他、2000, Papakonstantiら、2003） さらに、魚の臓器ごとに異なるT結合特性が報告されています（ブラウンとトーマス、2004).
一般的に悪用されたAASに関する我々の経験は、A環（C2および/またはC3）およびC17における大きな修飾が自己投与を妨害する傾向があることを示している（バラード＆ウッド、2005） 例えば、スタノゾロール（これは、ＣＸＮＵＭＸおよびＣＸＮＵＭＸに大きな修飾を有し、さらにＣＸＮＵＭＸに結合したメチル基を有する）は自己投与されない。 現在の研究では、ハムスターはC2に結合したBSA（DHT-CMO-BSA）とC3（DHT-Hemis-BSA）の両方を自己投与した。 自己投与されたアンドロゲンの特性を解明するためにはさらなる研究が必要である。
臨床的な意義
AAS、特にTは、アスリートが使用している最も一般的なパフォーマンス向上剤であり、ポジティブドーピングテストのほぼ半分を占めています（世界アンチドーピング庁、2006） このように広範囲に使用されていることを考えると、AASの乱用は健康に大きな影響を及ぼします。 AAS乱用の心臓および肝臓の副作用は十分に確立されています（レスナー、2000） ＡＡＳのこれらおよび同化作用は核ＡＲを介して媒介されると考えられてきた。 しかしながら、アンドロゲンの核AR非依存性の影響の可能性は、AASの影響が核AR発現を有する構造をはるかに超えて拡大し得ることを示唆している。
他の乱用薬物に似ている限り、AASは異なる効果を生み出し、覚醒剤とは異なる作用機序を持ちます。 覚せい剤とは異なり（Graybielら、1990）、ＡＡＳはＶＴＡにおいてのみｃ − Ｆｏｓ活性化を誘導し、Ａｃｂにおいては誘導しない。Dimeo and Wood、2006a） さらに、AASは興奮剤によるAcb DAの放出を抑制します（Birgnerら、2006そして、DAの放出を急激に阻害する。Triemstraら、2008） 行動的には、AASは興奮剤に特徴的な自発運動活性化を誘発しない（ピーターズアンドウッド、2005).
代わりに、急性AASに対する行動反応はオピオイドまたはベンゾジアゼピンのそれに似ており、一緒にすると相加効果を発揮する可能性があります。 AASへの急性暴露は、呼吸や体温を含む自律神経機能を低下させます。ピーターズアンドウッド、2005） AAS誘発性自律神経抑制はオピオイド過量投与の症状を彷彿とさせ、オピオイド拮抗薬ナルトレキソンによって遮断されます（ピーターズアンドウッド、2005） さらに、一般的に使用されているAASであるナンドロロンは、モルヒネの体温低下作用を増強し、ナロキソン誘発性のモルヒネ禁断症状を悪化させます（Celerierら、2003） さらに、急性AASが鎮静剤/抗不安薬であることは十分に確立されている（Agrenら、1999, Arnedoら、2000, フライとセリガ、2001, Berbosら、2002, ピーターズアンドウッド、2005おそらく、GABA-A受容体に対するそれらの直接の効果によって媒介される（メイソンとマッカーシー、1995, メイソンとマッカーシー、1996） AASで慢性的に治療されたラットにおけるエタノール消費量の増加もまた、GABA作動機能の変化を反映している可能性があります（Johanssonら、2000).
過剰摂取に関する我々の発見は、さらなる健康上の懸念を引き起こします。 現在、管理物質としてのAASの分類は、それらの同化特性に基づいています（規制物質法、1991） しかしながら、現在の研究は、AASの同化効果が必ずしもそれらの強化特性と過剰摂取リスクに対応していないことを示しています。 DHT-BSAコンジュゲートに加えて、この試験で使用されたDHT-CMOは規制物質ではありませんが、その過量摂取によるその補強特性および死亡率はDHTおよびTと非常に似ているようです（ピーターズアンドウッド、2005） 過剰摂取のパターンも以前にTについて報告されたものに似ています（ピーターズアンドウッド、2005ここで、高摂取は24から48時間後に死亡をもたらした。 これらの知見に照らして、規制物質としてステロイドを計画するために使用される基準は、その同化作用の効力に加えて、その乱用の責任および毒性を説明するための改訂を必要とするかもしれません。
本研究の結果は、これまでに単離された唯一のＡＲである核ＡＲがアンドロゲン強化に必須ではないことを示唆している。 代わりに、結果はアンドロゲン強化が原形質膜に伝達されることを示唆している。 したがって、AAS乱用の根底にあるメカニズムとその臨床的意義を解明するためには、推定上の膜AR、それらの機能的特徴、および解剖学的分布の同一性についてのさらなる問い合わせが必要です。
脚注
出版社の免責事項： これは、編集が許可されていない原稿のPDFファイルです。 私達の顧客へのサービスとして私達は原稿のこの初期版を提供しています。 原稿は、最終的に引用可能な形式で出版される前に、写本編集、組版、および結果として得られた証明のレビューを受けます。 制作プロセス中に、内容に影響を与える可能性のある誤りが発見される可能性があり、またジャーナルに適用されるすべての法的な免責事項が関係します。
参考文献
- Agren G、Thiblin I、Tirassa P、Lundeberg T、StenforsC。ラットにおける低用量同化アンドロゲンステロイド治療の行動的抗不安作用。 フィジオル行動。 1999。66：503-509。 [PubMedの]
- アレクサンダーGM、パッカードMG、ハインズM.テストステロンは雄ラットにおいてやりがいのある感情的性質を持つ：性的動機の生物学的根拠に対する意味。 Behav Neurosci。 1994。108：424-428。 [PubMedの]
- Arnedo MT、サルバドールA、Martinez-Sanchis S、Gonzalez-Bono E.無傷の雄マウスにおけるテストステロンの有益な特性：予備的研究。 Pharmacol Biochem Behav。 2000。65：327-332。 [PubMedの]
- バラードCL、ウッドRI。 男性ハムスター（Mesocricetus auratus）における一般的に乱用された同化アンドロゲンステロイドの脳室内自己投与：ナンドロロン、ドロスタノロン、オキシメトロン、およびスタノゾロール。 Behav Neurosci。 2005。119：752-758。 [PubMedの]
- Becker JB、Rudick CN。 線条体ドーパミンのアンフェタミン誘発性増加に対するエストロゲンまたはプロゲステロンの急速な効果はエストロゲンプライミングにより増強される微小透析研究 Pharmacol Biochem Behav。 1999。64：53-57。 [PubMedの]
- Benten WP、Guo Z、Krucken J、Wunderlich F.マクロファージにおけるアンドロゲンの急速な効果。 ステロイド 2004。69：585-590。 [PubMedの]
- アンドロゲン受容体を含まないマクロファージにおける内在化可能な表面受容体を介したBenten WP、Lieberherr M、Stamm O、Wrehlke C、Guo Z、Wunderlich F.テストステロンシグナル伝達。 Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｃｅｌｌ。 1999。10：3113-3123。 [PMCフリーの記事] [PubMedの]
- Berbos ZJ、Chu L、Wood RI。 同化ステロイドホルモンの急性行動作用不安、常同症および自発運動 Horm Behav。 2002。41：457。
- Birgner C、Kindlundh-Hogberg AM、Nyberg F、BergstromL。亜慢性ナンドロロン投与およびそれに続くアンフェタミン投与に応答してラット側坐核殻の細胞外DOPACおよびHVAレベルを変化させた。 神経Lett 2006
- Braun AM、Thomas P. Androgensは、細胞表面で開始される非ゲノム機序によって、大西洋クロッカー（Micropogonias undulatus）卵巣におけるエストラジオール-17ベータ合成を阻害する。 Biol Reprod。 2003。69：1642-1650。 [PubMedの]
- Braun AM、Thomas P.大西洋のクルッカー（Micropogonias undulatus）の卵巣における膜アンドロゲン受容体の生化学的特徴付け Biol Reprod。 2004。71：146-155。 [PubMedの]
- ブロワーKJ。 同化ステロイドホルモンの乱用と依存 現在の精神科医 2002。4：377-387。
- ブロワーKJ、ブローFC、ヤングJP、ヒルEM。 同化アンドロゲンステロイド依存症の症状と相関 Br Jアディクト。 1991。86：759-768。 [PubMedの]
- Brown GR、Nemes C.ホールボード装置におけるネズミの探索行動：ヘッドディップは好中球増加症の有効な尺度ですか？ 行動プロセス。 2008。78：442-448。 [PMCフリーの記事] [PubMedの]
- Celerier E、Yazdi MT、カスタンA、ゴーズランドS、Nyberg F、MaldonadoR。マウスにおける急性モルヒネ反応、耐性および依存性に対するナンドロロンの効果。 Eur J Pharmacol。 2003。465：69-81。 [PubMedの]
- Choi PY、Pope HG。、Jr女性に対する暴力および不正なアンドロゲン同化ステロイドの使用。 アンクリニック精神医学。 1994。6：21-25。 [PubMedの]
- タイトル21、第13章–薬物乱用の予防と管理 規制物質法。 1991
- DiMeo AN、ウッドRI。 循環アンドロゲンは雄ハムスターにおけるテストステロン自己投与に対する感受性を高める Pharmacol Biochem Behav。 2004。79：383-389。 [PubMedの]
- Dimeo AN、ウッドRI。 ICVテストステロンは雄のシリアンハムスター脳にFosを誘導する 精神神経内分泌学。 2006a;31：237-249。 [PubMedの]
- DiMeo AN、ウッドRI。 男性ハムスターにおけるエストロゲンとジヒドロテストステロンの自己投与 Horm Behav。 2006b;49：519-526。 [PubMedの]
- Estrada M、Espinosa A、Muller M、JaimovichE。テストステロンは、骨格筋細胞においてGタンパク質共役受容体を介して細胞内カルシウム放出およびマイトジェン活性化タンパク質キナーゼを刺激する。 内分泌学。 2003。144：3586-3597。 [PubMedの]
- 卵巣癌細胞におけるアンドロゲンによるトランスフォーミング増殖因子β受容体の下方制御、Evangelou A、Jindal SK、Brown TJ、LetarteM。 Cancer Res。 2000。60：929-935。 [PubMedの]
- Fernandez R、Collado P、Garcia Doval S、Garcia-Falgueras A、Guillamon A、PasaroE。精巣女性化（Tfm）ラットの繁殖コロニーで得られた遺伝子型を分類するための分子法。 Horm Metab Res。 2003。35：197-200。 [PubMedの]
- フライCA プロゲスチンは動機づけ、報酬、条件付け、ストレス、そして/または乱用薬物に対する反応に影響を与えます。 Pharmacol Biochem Behav。 2007。86：209-219。 [PubMedの]
- Frye CA、Rhodes ME、Rosellini R、SvareB。テストステロンとその5alpha減少代謝物の価値のある特性のための作用部位として側坐核。 Pharmacol Biochem Behav。 2002。74：119-127。 [PubMedの]
- Frye CA、Seliga AM。 テストステロンは雄ラットの鎮痛作用、不安緩解作用および認知能力を高める 認知、情動および行動神経科学。 2001。1：371-381。
- Gatson JW、Kaur P、Singh M. Dihydrotestosteroneは、C3細胞において、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼおよびホスホイノシチド6キナーゼ/ Akt経路を核および新規の膜アンドロゲン受容体を介して別々に調節する。 内分泌学。 2006。147：2028-2034。 [PubMedの]
- Graybiel AM、Moratalla R、Robertson HA。 アンフェタミンとコカインは、線条体のストリオソーム - マトリックス区画および辺縁小区画においてc-fos遺伝子の薬物特異的活性化を誘導する。 Proc Natl Acad Sci US A. 1990。87：6912-6916。 [PMCフリーの記事] [PubMedの]
- Guo Z、Benten WP、Krucken J、Wunderlich F.非ゲノムテストステロンカルシウムシグナル伝達。 アンドロゲン受容体を含まないマクロファージにおけるジェノトロピック作用 J Biol Chem。 2002。277：29600-29607。 [PubMedの]
- 彼はWW、Kumar MV、Tindall DJです。 アンドロゲン受容体遺伝子のフレームシフト突然変異は精巣女性化マウスにおいて完全なアンドロゲン非感受性を引き起こす 核酸リサーチ 1991。19：2373-2378。 [PMCフリーの記事] [PubMedの]
- Johansson P、Lindqvist A、Nyberg F、Fahlke C.同化アンドロゲンステロイドはラットのアルコール摂取、防御行動および脳オピオイドペプチドに影響を与えます。 Pharmacol Biochem Behav。 2000。67：271-279。 [PubMedの]
- ジョンソンLR、ウッドRI。 男性ハムスターにおける経口テストステロン自己投与 神経内分泌学 2001。73：285-292。 [PubMedの]
- Kouri EM、Lukas SE、教皇HG、Jr、Oliva PS。 徐々に増加する用量のテストステロンシピオネートの投与後の男性志願者における攻撃的反応の増加。 薬物アルコール依存 1995。40：73-79。 [PubMedの]
- Lambert JJ、Belelli D、Peden DR、Vardy AW、Peters JA。 GABA A受容体の神経ステロイドによる調節 Prog Neurobiol。 2003。71：67-80。 [PubMedの]
- レスナーAI。 （NIDA研究レポートシリーズ）同化ステロイドホルモンの乱用。 2000：1-8。
- Lieberherr M、Grosse B.アンドロゲンは百日咳毒素感受性G蛋白質を介して細胞内カルシウム濃度ならびにイノシトール1,4,5三リン酸およびジアシルグリセロール形成を増加させる J Biol Chem。 1994。269：7217-7223。 [PubMedの]
- MacLusky NJ、Hajszan T、Johansen JA、Jordan CL、Leranth C.アンドロゲンの海馬CA1脊椎シナプス数に対する効果は、欠陥のあるアンドロゲン受容体を有するTfm雄性ラットにおいて保持されている。 内分泌学。 2006。147：2392-2398。 [PubMedの]
- マラエフA、ギブスTT、ファーブDH。 硫酸プレグネノロンによるNMDA応答の阻害は硫酸化ステロイドによるNMDA受容体のサブタイプ選択的調節を明らかにする Br J Pharmacol。 2002。135：901-909。 [PMCフリーの記事] [PubMedの]
- Masonis AE、マッカーシーMP。 同化/アンドロゲンステロイド、スタノゾロールおよび17α-メチルテストステロンの、へのベンゾジアゼピン結合に対する直接効果。 γ-アミノ酪酸（a）受容体 Neurosci LETT。 1995。189：35-38。 [PubMedの]
- Masonis AE、マッカーシーMP。 GABA A受容体機能に対するアンドロゲン/アナボリックステロイドスタノゾロールの効果GABA刺激36Cl - 流入と[35S] TBPS結合 Jファーマコの経験の熱。 1996。279：186-193。 [PubMedの]
- Mermelstein PG、Becker JB、Surmeier DJ。 エストラジオールは膜受容体を介してラット新線条体ニューロンのカルシウム電流を減少させる J Neurosci。 1996。16：595-604。 [PubMedの]
- モリンLP、ウッドRI。 ゴールデンハムスター脳の定位アトラス アカデミックプレス サンディエゴ：2001。
- Muschamp JW、Dominguez JM、Sato SM、Shen RY、Hull EM。 男性の性行動におけるヒポクレチン（オレキシン）の役割 J Neurosci。 2007。27：2837-2845。 [PubMedの]
- カウンシルNR編集長 NationalResearchCouncil。 実験動物の世話と使用のためのガイド。 国立研究評議会; ワシントンDC：1996。
- グエンテレビ、ヤオM、パイクCJ。 フルタミドと酢酸シプロテロンはアゴニスト効果を発揮するアンドロゲン受容体依存性神経保護の誘導 内分泌学。 2007。148：2936-2943。 [PubMedの]
- NIH。 実験動物飼育の原理 国立衛生研究所; メリーランド州ベセスダ：1985。
- オールズJ、ミルナーPM。 ラット脳の中隔領域および他の領域の電気的刺激によって生じる正の強化 J Comp Physiol Psychol。 1954。47：419-427。 [PubMedの]
- オルシーニJC。 雄ラットの視床下部外側神経活動に対するアンドロゲンの直接作用II 圧力放出の研究 ブレインレスブル。 1985。15：547-552。 [PubMedの]
- オルシーニJC、男爵FC、アームストロングDL、ウェイナーMJ。 雄ラットの視床下部外側神経活動に対するアンドロゲンの直接作用I微小イオン導入研究 ブレインレスブル。 1985。15：293-297。 [PubMedの]
- Packard MG、Cornell AH、Alexander GM。 テストステロンの側坐核内注射のやりがいのある感情的性質 Behav Neurosci。 1997。111：219-224。 [PubMedの]
- Packard MG、Schroeder JP、Alexander GM。 テストステロン条件付け場所嗜好の発現は、アルファ - フルペンチキソールの末梢注射または側坐内注射によって阻止される。 Horm Behav。 1998。34：39-47。 [PubMedの]
- Papakonstanti EA、Kampa M、Castanas E、StournarasC。迅速で非ゲノム的なシグナル伝達経路は、膜テストステロン受容体の活性化によって誘導されるアクチン再編成を調節する。 Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ。 2003。17：870-881。 [PubMedの]
- Paxinos G、ワトソンC. ラット脳：定位座標で。 4番 アカデミックプレス ニューヨーク：1998。
- ピーターズKD、ウッドRI。 同化アンドロゲンステロイド中毒はアンドロゲンおよびオピオイド受容体を含みます。 34回目の神経科学年会の議事録; サンディエゴ、カリフォルニア州。 2004
- ピーターズKD、ウッドRI。 ハムスターにおけるアンドロゲン依存性過剰摂取、耐性、および潜在的なオピオイド作動メカニズム 神経科学 2005。130：971-981。 [PubMedの]
- Peterziel H、Mink S、Schonert A、Becker M、Klocker H、Cato AC。 前立腺癌細胞におけるアンドロゲン受容体による迅速なシグナル伝達 癌遺伝子。 1999。18：6322-6329。 [PubMedの]
- Pfaff DW、Pfaffmann C.雄ラットの前脳基底核に対するきゅう覚およびホルモンの影響 Brain Res。 1969。15：137-156。 [PubMedの]
- パイクCJ テストステロンは培養海馬ニューロンにおけるベータ - アミロイド毒性を弱める 脳の研究 2001。919：160-165。 [PubMedの]
- 教皇HG、ジュニア、カッツDL。 同化アンドロゲンステロイド使用の精神医学的および医学的効果 160アスリートの対照研究 アーチジェン精神医学。 1994。51：375-382。 [PubMedの]
- Ramirez VD、Zheng J、Siddique KM。 ラット脳におけるエストロゲン、プロゲステロンおよびテストステロンの膜受容体：空想または現実 Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ。 1996。16：175-198。 [PubMedの]
- Simerly RB、Chang C、Muramatsu M、Swanson LW。 ラット脳におけるアンドロゲンおよびエストロゲンmRNA含有細胞の分布in situハイブリダイゼーション研究 J Comp Neurol。 1990。294：76-95。 [PubMedの]
- Stevis PE、Deecher DC、Suhadolnik L、Mallis LM、Frail DE。 エストラジオールおよびエストラジオール-BSAコンジュゲートの異なる効果 内分泌学。 1999。140：5455-5458。 [PubMedの]
- Thomas P、ドレッシングG、Pang Y、Berg H、C管、Benninghoff A、Doughty K. Progestin、魚生殖腺におけるエストロゲンおよびアンドロゲンGタンパク質共役受容体。 ステロイド 2006。71：310-316。 [PubMedの]
- Triemstra JL、佐藤SM、ウッドRI。 シリアンハムスター雄におけるテストステロンと側坐核ドーパミン 精神神経内分泌学。 2008。33：386-394。 [PMCフリーの記事] [PubMedの]
- Triemstra JL、ウッドRI。 女性ハムスターにおけるテストステロン自己投与 Behav Brain Res。 2004。154：221-229。 [PubMedの]
- Vasudevan N、Pfaff DW。 神経内分泌学におけるエストロゲンの膜開始作用新しい原理 Endocr牧師 2007。28：1-19。 [PubMedの]
- ウッドRI 男性ハムスターにおける経口テストステロン自己投与：用量反応、随意運動、および個人差 Horm Behav。 2002。41：247-258。 [PubMedの]
- ウッドRI、ジョンソンLR、チューL、Schad C、自己DW。 テストステロン強化雄ラットおよびハムスターにおける静脈内および脳室内自己投与 精神薬理学（Berl） 2004。171：298-305。 [PubMedの]
- ウッドRI、ニューマンSW。 男性および女性のシリアンハムスター脳におけるアンドロゲン受容体免疫反応性 Ｊ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ。 1999。39：359-370。 [PubMedの]
- 世界アンチドーピング機関。 認定試験所による有害分析結果の報告 世界アンチドーピング庁。 カナダのモントリオール：2006。
- Yamada Y.ラット視床下部と中隔の単位活動に対するテストステロンの影響 Brain Res。 1979。172：165-169。 [PubMedの]
- Yarbrough WG、Quarmby VE、Simental JA、Joseph DR、Sar M、Lubahn DB、Olsen KL、French FS、Wilson EM。 アンドロゲン受容体遺伝子の一塩基変異は精巣女性化ラットにアンドロゲン非感受性を引き起こす J Biol Chem。 1990。265：8893-8900。 [PubMedの]
- Yesalis CE、Kennedy NJ、Kopstein AN、Bahrke MS。 米国における同化アンドロゲンステロイドの使用 JAMA。 1993。270：1217-1221。 [PubMedの]
- 朱X、李H、劉JP、ファンダーJW。 アンドロゲンはヒト乳癌細胞においてマイトジェン活性化プロテインキナーゼを刺激する Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ。 1999。152：199-206。 [PubMedの]
- Ｚｈｕ Ｙ、ライスＣＤ、パンＹ、ペースＭ、トーマスＰ。膜プロゲスチン受容体のクローニング、発現、および特徴付け、ならびにそれが魚卵母細胞の減数分裂成熟の中間体であることの証拠。 Proc Natl Acad Sci US A. 2003。100：2231-2236。 [PMCフリーの記事] [PubMedの]
- Zuloaga DG、Morris JA、Jordan CL、Breedlove SM。 精巣女性化突然変異を有するマウスは、不安関連行動および視床下部 - 下垂体 - 副腎系の調節におけるアンドロゲン受容体の役割を示している。 Horm Behav。 2008a;54：758-766。 [PubMedの]
- Zuloaga DG、Puts DA、Jordan CL、BreedloveSM。 脳と行動の男性化におけるアンドロゲン受容体の役割：精巣の女性化突然変異から学んだこと。 Horm Behav。 2008b;53：613-626。 [PMCフリーの記事] [PubMedの]
- Zuloaga DZ、Jordan CL、Breedlove SM。 精巣女性化突然変異（TFM）を有するラットは不安指数の増加を示す。 36回目の神経科学年会の議事録; ジョージア州アトランタ 2006 プログラム＃152.118。
;