性、薬、大食い：脳が動機付けられた行動をコントロールする方法（2011）

2.1。 前LHの5-HT効果

私の元学生のダン・ロレインは、微量透析を使用して、射精時に5-HTが前方LHで放出されることを示しました[8] （見る 図1）、Bart Hoebelが5-HTの放出を報告していたように[9]。 さらに、選択的5-HT再取り込み阻害薬（SSRI）抗うつ薬のLHへのマイクロインジェクションは、射精後静止に類似し、うつ病の治療に使用されるSSRIの抑制性副作用に類似した交尾を阻害しました。 したがって、Hoebel labは、5-HTの全身的増加が女性の性行動を損なうことを示しました[10]、およびハルの研究室は、少なくとも1つの脳領域、前部LHに位置し、そこでは局所的な5-HTの増加が男性の性的行動を抑制しました[8]。 後の記事で、5-HTの前方（脳弓周囲）LHへの逆透析により、NAcのDA放出が減少したことを報告しました[11]。 したがって、射精時のLHでの5-HT放出は、少なくとも部分的に、中皮質辺縁系DA経路を阻害することにより、射精後の静止に寄与する可能性があります。

     

図1

 

交尾前および交尾中の雄ラットの外側視床下部から収集した細胞外セロトニン（5-HT）の時間的変化。 各データポイントは、ベースライン（B）、発情雌の存在下（F）、交尾中（C）に収集された6分透析液サンプルの平均（±SEM）です。 射精後インターバル中 （P）、 そして女性が取り除かれた後（平均ベースラインレベルの％として表される）。 5-HTレベルは、2番目（P2）および3番目（P3）の射精後インターバル中に増加しました。 最終ベースラインまで。 P5中の3-HTも、4回目の交尾間隔よりも高かった。 2番目と3番目の交尾シリーズで収集されたサンプルは分析されませんでした。これは、ほとんどの男性が完全な6-minサンプルが収集される前に射精したためです。 要約グラフ（挿入図）は、行動条件に基づいて、5つのグループにまとめられた15サンプル期間のデータの平均（±SEM）を示しています。 射精後の間隔中に収集されたサンプルは、他のすべての条件よりも高い5-HTレベルを示しました。 （[からの図8]許可を得て。）

 

2.2。 前部（脳弓周囲）視床下部のOX / HCRT

最近、視床下部の外側5-HTストーリーの続編を提供しました。 LHのニューロンのグループは、ペプチドオレキシン（OX、ヒポクレチン、HCRTとしても知られています）を生成します。 さらに、5-HTはこれらのニューロンを阻害することが以前に報告されました（12）。 OX / HCRTは主に摂食行動の刺激で知られています[13,14]および睡眠覚醒サイクルの制御[15, 16]。 OX / HCRT含有ニューロンは、腹側被蓋野（VTA）に投射することが以前に報告されていました[17]、mesororticolimibc DA管のソース。 さらに、OX / HCRTのVTA内投与により、NAcのDA放出が増加することが報告されました[18]。 私の元学生ジョン・マスチャンプは、射精後の5-HTによって抑制された視床下部外側ニューロンは、これらのOX / HCRT含有細胞である可能性があるという仮説を立てました。 交配により、OX / HCRT含有細胞のc-Fos免疫反応性が増加することが示されました[19]。 さらに、去勢によりOX / HCRT免疫反応性ニューロンの数が減少しました。これは、エストラジオールの全身注射によってほとんど回復しました。 OX / HCRTアンタゴニストの全身投与は交尾を障害するため、OX / HCRTは行動に関連しています[19]。 さらに、VTAへのOX / HCRTのマイクロインジェクションは、ドーパミン作動性細胞の発火に用量依存的な効果をもたらしました。 2つの低用量は細胞発火と集団応答を増加させたが、最高用量は明らかにVTAドーパミン作動性ニューロンの脱分極ブロックをもたらし、これはDAアゴニストアポモルフィンでDA自己受容体を刺激することにより逆転した。 最後に、トリプルラベル免疫組織化学交配OX / HCRT繊維に並置されたVTAのドーパミン作動性ニューロンのc-Fosimmunoreactivityが増加することを明らかにしました。 したがって、OX / HCRTニューロンはステロイド依存的に作用して、中皮質辺縁系DA経路を活性化し、それにより性的行動およびその他の自然および薬物誘発性の報酬を促進するようです。

2.3。 内側視索前野（MPOA）のDAリリース

私の研究室では、LHと中皮質辺縁系DAシステムに加えて、男性の性行動の制御における視床下部の前端にあるMPOAの役割を調査しました。 MPOA病変は、研究されているすべての脊椎動物種の男性の性行動を妨害します（[20]）。 MPOAの電気的または化学的刺激は、交尾を促進し、 元コピュラ 性器反射。 ローカルA14脳室周囲DAニューロンは、他のいくつかの部位からのDAニューロンと同様に、MPOAを支配します[21].

雄ラットの性行動とMPOAの細胞外DAレベルとの間には密接な相関関係があります。 DAは、発情期の雌に反応して、交尾中に雄ラットのMPOAで放出される[22] （見る 図2）。 テストステロンの最近の存在は、DA放出と交尾の両方に必要でした。 無傷の雄、テストステロン処理去勢、および交尾した油処理去勢は、交尾前に維持または増加した交尾前のDAの増加を示した[22, 23]。 交尾しなかったオイル処理去勢は増加を示さなかった。 DA応答には、行動的および解剖学的な特異性がありました。 さらに、交配が始まる前にDAが増加したという事実は、その増加は交尾によるものではなく、おそらく性的動機付けに関連していたことを示唆しています。 去勢動物のテストステロン治療の2、5、および10日間レジメンは、DA放出の回復と密接に相関する交尾能力の増加をもたらしました[24]。 2日間のテストステロン治療は、交尾またはDA反応を回復しませんでした。 5日間のテストステロン治療去勢のほとんどは、交尾してDA反応を示し、それらの半分は射精することができました。 10日間テストステロンで処理された去勢動物はすべて、射精に交尾し、すべてがDA応答を示しました。 交尾の測定値とDAレベルの間には再び多くの相関関係がありました。 したがって、去勢後の交尾の喪失とテストステロンによる回復の両方は、発情期の女性に対するMPOA DAの反応と密接に関連しています。

     

図2

 

性的活動のテストステロンを介した強化は、MPOAでのDA放出の増加によって部分的に発生する可能性があります。 生殖腺的に無傷の雄ラットは、近づきにくい発情雌への交尾前暴露中に細胞外DAの増加を示し、無傷の雄はすべて、雌をケージに入れたときに交尾した。 男性は2週に去勢され、女性に反応してDA放出を示さず、交尾もしなかった。 1週の去勢動物の3分の2は交尾してDAの増加を示しましたが、残りの3分の1は交尾せず、DAの増加を示しませんでした。 * P <.05、テストステロン処理去勢のベースラインと比較。 ** P <.01、無傷の男性または交尾した05週間のビヒクル処理去勢の最終ベースラインと比較。 + P <.XNUMX、交尾に失敗したビヒクル処理去勢の最終ベースラインと比較。 （参考文献[から転載22]許可を得て。）

 

テストステロンの代謝産物は、長期の去勢動物のDA放出の回復に示差的に有効でした[25]。 エストラジオールは、DAの正常な基礎レベルを回復しましたが、女性に対する反応の増加は回復しませんでした。 エストラジオール処理去勢は導入されたが、射精行動パターンを示さなかった。 ジヒドロテストステロンも油性ベヒクルも、交尾または基礎刺激または雌刺激のDA放出を維持しなかった。 しかし、ジヒドロテストステロンをエストラジオールとともに投与した場合、この組み合わせにより、交尾と基礎および女性刺激性のDA放出の両方が回復した[25].

MPOA DAの細胞外レベルは生殖腺が無傷の雄よりも去勢動物のほうが低いですが、実際には細胞内レベルは無傷の雄よりも高いです[26]。 確かに、組織（保存された）DAレベルと交尾能力の間には負の相関がありました[27]。 非交尾動物（ジヒドロテストステロンおよびオイル処理去勢）は、交尾を行ったグループ（エストラジオール-、エストラジオール+ジヒドロテストステロン、およびテストステロン処置去勢）よりも組織DAのレベルが高かった。 したがって、MPOAでのDAの合成と保存は、少なくとも去勢動物では無傷の雄と同じくらい大きい。 去勢の欠陥は、DAを合成して保存する能力ではなく、豊富な店舗を解放する能力にあります。

2.4。 MPOA DAリリースでのNOの役割

以前の研究では、線条体でのDA放出がNOによって促進されることが報告されていた[28, 29]。 したがって、MPOAでNOが同様の効果をもたらすかどうかをテストしました。 実際、NOの前駆体であるL-アルギニンは基礎MPOA DA放出を増加させ、NOシンターゼ（NOS）拮抗薬L-NMMAは放出を減少させた[30]。 別のNOS阻害剤であるL-NAMEは、交尾誘発性のDA放出を阻害した[31]、cGMPによって媒介された効果[32]。 さらに、神経性NOS（nNOS）免疫反応性は去勢後に低下し、テストステロン投与により回復した[33]。 したがって、テストステロンが交尾を促進する1つの手段は、MPOAのnNOSを増加させることです。これにより、無傷の男性およびテストステロン処理去勢動物の基礎および女性刺激DA放出が増加します。

2.5。 性的経験の影響

私たちの研究室では、性的経験の影響も調査しました。 経験豊富な男性は、より高い「効率」で交尾します。彼らは、装着、挿入、射精までの待ち時間が短く、少ない装着と挿入で射精することができます（[20]）。 オスのラットを発情期のメスに繰り返し暴露するだけで、彼の交尾能力を高め、1回の射精で誘発されるMPOAのc-Fos免疫反応性を高めるのに十分です[34]。 NOは、経験の細胞効果の一部を媒介する可能性があります。 MPOAにマイクロインジェクションされたNOS阻害剤L-NAMEは、性的にナイーブな男性の交尾を防ぎ、性的に経験のある男性の挿入と射精の回数を減らしました[35]。 発情期の女性への7回の暴露の前にMPOAに投与すると、それらの暴露の促進効果をブロックしました。 さらに、MPOAのnNOS免疫反応性は、以前の性的経験によって増加します[36]。 したがって、MPOAでのNO産生の増加、およびその結果としてのDA放出の増加は、性的経験の有益な効果の一部を媒介する可能性があります。

2.6。 内側扁桃体からMPOAへの入力

女性へのMPOA DA応答の主要な刺激は、内側扁桃体（MeA）からの入力です。 フアン・ドミンゲスは扁桃体に大きな興奮毒性病変を作り、雄ラットの交尾を廃止した[37]。 ただし、MPOAへのDAアゴニストアポモルフィンのマイクロインジェクションは、これらの男性の交尾を完全に回復しました。 MeAのより小さな放射線障害は損なわれたが、交尾を廃止しなかった。 基礎MPOA DAレベルは影響を受けなかったが、女性に応じたDA増加はブロックされた[37] （見る 図3）。 したがって、去勢動物における交尾のエストラジオール修復と同様に[25]、非効率的な交尾には基底MPOA DAレベルで十分でしたが、最適な交尾には追加の女性刺激による増加が必要でした。 麻酔動物では、グルタミン酸とグルタミン酸再取り込み阻害剤を使用したMeAの化学刺激により、MPOAの細胞外DAレベルが増加し、交尾の効果を模倣します[38] （見る 図4）。 したがって、MeAが交尾を促進する1つの方法は、MPOAのDA放出を増やすことです。

    

図3

 

内側扁桃の病変は、発情期の雌への曝露と交尾から生じるMPOAでのDAの放出を阻害する。 レベルは、発情期の女性（PRE）への交尾前の曝露に応じた、交尾中（C1 – C3）および交尾後（POST）のベースライン（BL）からの変化率を表します。 細胞外DAは、偽病変のある動物の試験の交尾前および交尾段階で有意に増加したが、MeA病変のある動物では増加しなかった。 値は平均±SEMとして表されます。 * P <.05; ** P <.01。 （[から転載37]許可を得て。）

 

    

図4

 

MeA刺激またはビークルマイクロインジェクションを受けた動物のMPOAからの透析液中のDAのレベル。 レベルは、MeA刺激またはビークルのマイクロインジェクションに応答したベースライン（BL）からの変化率を表します。 MeAへの微量注入後に収集されるサンプルは、注入後サンプル1 – 6（P1 – P6）です。 MeA刺激を受けた動物ではMeAマイクロインジェクション後、細胞外DAのレベルは有意に増加しましたが、ビヒクルを受けた動物ではそうではありませんでした。 値は平均±SEMとして表されます。 （* P <.05）（[から転載38]許可を得て。）

 

ここで報告された研究は、EM Hullに対するNIH助成MH040826によってサポートされました。