摂食と報酬：過食症の3ラットモデル（2012）からの展望

レベッカ・L・カウイン,¹ ニコールM.アベナ,^2,3 (NAIST) および メアリーM.ボッジャーノ⁴

研究は、前臨床的にも臨床研究環境においても、過食が脳の報酬メカニズムおよびその後の行動にどのように影響を与える可能性があるかを理解することに焦点を当てています。 この研究は、進行中の肥満流行の病因と可能な治療法を明らかにする必要性によって部分的に推進されています。 しかしながら、過食または非恒常性摂食行動は肥満とは無関係に起こり得る。 体重または肥満の増加が生理学、神経プロセス、および行動にそれ自体の有害な影響を与え得ることはよく知られているので、体重の増加の結果から過食の変数を分離することは非常に有用である。 このレビューでは、動機、摂食、強化、および神経系の調節に関与する神経機構を研究しているBart Hoebelの40 + -yrキャリアによって有意に影響を受けている、通常体重の非恒常性摂食行動の3つの選択動物モデルからのデータを提示する。これらのプロセス 最初に、糖溶液への断続的なアクセスを繰り返す動物が、いくつかの乱用薬物の効果に類似した行動および脳の変化を発症する、最初の動物モデルとしての、糖暴れのモデルが記載されている（Avena / Hoebel）。食物中毒の 第二に、ダイエットとストレスの歴史が口に合う食べ物と口に合わない食べ物のさらなる過食を永続させることができる別のモデルが説明されている（Boggiano）。 加えて、動物がどんちゃん騒ぎ傾向がある対どんどん抵抗性表現型を有すると分類されることを可能にするモデル（Boggiano）が記載されている。 最後に、高脂肪食への散発的な制限付きアクセスを有する非食餌奪取ラットが過食型行動を発症する制限付きアクセスモデルが記載されている（Corwin）。 これらのモデルは、ドーパミン、オピオイド、コリン作動系、セロトニン、およびGABAを含む、脳への報酬システムへの影響との関連で考慮されています。 まとめると、これらのモデルの使用から導き出されたデータは、たとえ普通の体重であっても、おいしそうな食べ物にぶつかった場合の行動的および神経的影響は、単純においしそうな食べ物をたんぱくで食べなかった結果と異なることを明確に示していますマナー。 これらの調査結果は、過食がどのように行動や脳の化学に影響を与える可能性があるかを理解するのに重要かもしれません。

キーワード： 過食症、過食症、ドーパミン、食品中毒、オピオイド、美味しい食べ物

砂糖の過食は中毒に似た行動を起こす

人々が特定の食品に「依存している」と主張する逸話的な説明があり、そしてこの中毒は過度の過食、美味しい食品が入手できないときの苦痛の感覚、および特定の食品への渇望として現れる。9]。 これらの食品中毒は、非常に口当たりがよく、エネルギー密度の高い食品、または一部の人々にとっては精製炭水化物に集中する傾向があります。 麻薬中毒の人と同じように、特定の食物にはまっていると感じる人は、食べ過ぎを止めるのが困難であると感じることがあります。

「食物嗜癖」という言葉はしばしば口語で使われていますが、その科学的定義は今出現しつつあり、特定の条件下での特定の食べ物の過剰摂取は中毒に似た行動や変化を生み出すことを示唆する証拠が蓄積されていますのような状態。 自己特定された精製食品中毒者は自己瞑想するために食品を使用します。 彼らは、ネガティブな気分状態から脱出するために、疲れた、不安な、落ち込んだ、またはいらいらしたと感じるときに食事をします。9]。 そのような個人を特定するためのガイドラインを確立するために、Yale Food Addiction Scaleが開発されました。 この機器は、物質依存に関するDSM-IV基準の修正に基づいて、食品への依存に関する基準を設定した最初の心理測定的に検証されたスケールです。10]。 明確な識別行動規範の確立に加えて、脳と遺伝学の研究はまた、口当たりの良い食べ物の過剰摂取が中毒と平行しているという考えを支持しています。 エール食品中毒スケールのスコアは、口当たりの良い食品の予想に応じて、動機付けに関連する領域の前帯状皮質、内側眼窩前頭皮質および扁桃体のより大きな活性化と相関する。11]。 特においしそうな食物の摂取は、これらの同じ脳領域を活性化する可能性があります。11, 12]、これは食べ物を切望することの認知面の根底にあるかもしれません。 さらに、ＰＥＴスキャンは、肥満対象が線条体Ｄの減少を示すことを明らかにする。₂ 被験者の体重に関連する受容体の利用可能性13]そして薬物依存症の被験者で報告された減少と大きさが似ています。14]。 さらに、これらの変化は体重に対するよりも過食行動とより密接に関連している[15]。 過食をする被験者は、ミューオピオイド受容体遺伝子の「機能獲得」を示すことも示されています。16]。 他のいくつかの論文では、中毒と過食の間に存在する重複について説明しています[17].

健康や幸福に悪影響を与えることなく多くの人々が定期的に摂取する、おいしい食べ物のように無害なものが、虐待の薬物に似ているのではないかと疑問に思うかもしれません。 このセクションでは、Hoebel研究所で開発された動物モデルについて説明します。これは、口当たりの良い食べ物がラットで乱用物質で見られるような行動を起こすことができる方法を実証するものです。 バートのキャリアの最終段階で開発され洗練されたこのモデルは、食べ物がやみつきになるかどうかを理解するための20 +年の探求の最終結果です。 彼の初期のマイクロダイアリシスの論文の1つで述べられているように、側坐核（NAc）の細胞外ドーパミン（DA）レベルに対する食物摂取の影響が報告されました：「食事はコカインのような効果がある範囲で中毒性があります」（[18］、ｐｇ。 1711） 砂糖中毒モデルはそれらの言葉の優越性を示しています。

このモデルでは、ラットは毎日12-hの食餌剥奪を続け、続いて12-hの25％グルコースまたは10％スクロース溶液およびげっ歯類用固形飼料へのアクセスが続けられる。19, 20]。 モデルについては以前に詳しく説明されています[20そしてこのモデルを用いた発見は以前のレビューで議論されている。19, 21]。 手短に言えば、このスケジュールのほんの数日後に、アクセスの最初の1時間の間の糖溶液の摂取量の増加によって示されるように、ラットは毎日の摂取量を増やして砂糖をどんどん摂取し始める。 アクセス開始時の過食に加えて、砂糖を与えた対照動物と比較して、ラットはアクセス期間を通してより多くの砂糖を摂取するように、毎日の摂食パターンが変化する。 アドリブで。 オピオイド受容体拮抗薬ナロキソンを投与すると、砂糖を過食にしていたラットでは、歯のチャタリング、前足の振戦、頭の揺れなどの体細胞性の禁断症状が発生します。22]。 砂糖を食欲をそそるラットはまた、高架式十字迷路の露出した腕に費やす時間の短縮によって測定されるように、不安様行動を示す。 オピエート様禁断症状の徴候もまた、すべての食物が24 hのために取り除かれると、自発的に（すなわち、ナロキソン治療なしで）現れる。19, 22]。 砂糖を吸い込むようなラットはまた、スクロースを得る動機の増加の兆候を示します。 23週の禁酒後の試験では、ラットは以前よりも2％多くの糖分をレバーで圧迫した。23一方、以前に0.5-hの糖への毎日のアクセスとそれに続く2週の禁酒を有する対照群は、効果を示さなかった。 これは、長期間の禁酒期間を通じて持続する砂糖の動機付けの影響の変化を示唆しており、これが摂取量の増加につながっています。 結果はさらに、比較的短期間の糖摂取は禁酒後の強化された摂取をもたらすのに十分ではないが、むしろ効果を生み出すために長期の過食タイプの食事という形での限られたアクセスが必要であることを示唆する。

さらに、他の研究では、糖を強めるラットがいくつかの乱用薬物との交差感作を示すことが示唆されています。 それらはナイーブな動物にはほとんどまたは全く影響を及ぼさない低いチャレンジ用量のアンフェタミンに反応して活動亢進であるが、食塩を投与したが糖投与スケジュールに維持されたラットは活動亢進ではない。固形飼料のみ、またはと混ぜる アドリブで 砂糖と固形飼料へのアクセス アドリブで チャレンジ投与量のアンフェタミンが与えられた[固形飼料のみへのアクセス] [24]。 さらに、ラットが砂糖を飲みすぎてそれから棄権するように強制されているとき、それらはその後以前に維持されていた対照群と比較して9％アルコールのより多くの摂取を示す。 アドリブで スクロースとチャウ、 アドリブで 一人で食事へのアクセスを制限する25]。 これは断続的な過度の糖分摂取がアルコール使用の玄関口になるかもしれないことを示唆しています。 以下に記載する神経化学的知見と共に、このモデルからの結果は、糖溶液上でのぶつかり合いが中辺縁系DAおよびオピオイド系に影響を及ぼし、その結果、依存性の徴候として現れる神経順応を示すことを示唆する。

このモデルの明らかな強みは、ラットがおいしそうな食物を食べるときに中毒に関連する一連の包括的な基準が記載された最初の動物モデルであるということです。 このように、それは繰り返されたどんちゃん騒ぎのような発作に関連する脳のメカニズムを研究し、恐らく口当たりの良い食べ物のどんちゃん騒ぎの摂食を抑制すること、またはおそらく中毒を目的とする薬物療法の開発を支援する有用なツールを提供できる。26]。 そのような療法は、併存物質の使用や過食症を訴える臨床集団の間で特に有用であることが証明されるかもしれません。5, 6]。 このモデルのもう一つの強み（そして実際に、このレビューで説明されている他のモデル）は、どんちゃん騒ぎラットが太りすぎにならないので、どんちゃん騒ぎ型摂食の行動変数を分離できることです。 肥満の影響が報酬に影響を与える脳の変化を与えることができることが知られているので、これは重要です。27]。 したがって、体重の増加の結果から過食タイプの摂食の変数を分離することによって、脳および行動に対するおいしそうな食物の過食の影響を決定することができる。

他の研究室では、他の断続的なスクロースアクセススケジュールを使用したときに中毒の兆候が現れることを示唆する補足的な知見が報告されています。 断続的なスクロースアクセスはコカインと交差感作する[28］であり、ＤＡアゴニストキンピロールへの感作を促進する［］。29]。 また、高スクロース食へのアクセスが制限されているラットでは、不安様行動が報告されています[30]。 ネガティブ状態を示唆する他の生理学的および行動的変化は、断続的に糖を消費するラットで注目されています。 例えば、糖の除去は体温を下げると報告されています[31攻撃的な行動の兆候を喚起する32].

食事療法+ストレスの歴史は過食症をもたらします

HD + Stressモデルは他で詳細に説明されています[33, 34]。 このモデルは臨床の過食症のいくつかの特徴を要約したものです。35, 36そして、ラットにダイエットの歴史（ＨＤ）およびストレスを与える素因を与えることによってむち打ちを促進する。 したがって、過食症、過食性拒食症、およびBEDの研究に適しています。これらはすべてHDとストレスに先行し、過食を特徴としています。8, 37–40].

4つの群の若い雌ラットを比較する：純粋な対照群（noHD + noStress）、HDのみの群（HD + noStress）、ストレスのみの群（noHD + Stress）および過食をモデル化する実験群、HD。 +ストレスグループ。 ＨＤを、ラットに食物制限および再給餌のサイクルにさらすことによってシミュレートする。 それらには、66日間のコントロールの飼料の5％、その後の2日が与えられます。 アドリブで オレオクッキー（おいしい食べ物として） アドリブで それから4日だけ アドリブで チャウ。 テストは12で行われます^th 周期の日、それまでにHD群は体重減少を回復し、noHDラットと同じ体重になった。 摂食試験の直前に、3 secの0.6 mAフットショックでストレスを投与する。 無ストレス状態のラットは、ショックなしでショックチャンバ内で等しい時間を費やす。 摂食試験中、ラットは アドリブで ホームケージ内のクッキーやチャウの量。 3回目の制限/再給餌およびストレスサイクルの後、およびその後の各サイクルの後（最大23サイクルが報告されている[41]）、HD + Stressグループは、摂食試験の最初の30 h以内に統計的により多くの食物を食べること（100 – 4％より多くのおいしい食物対他の3つのグループから）によって自分自身を区別します。食糧不足の状態[33]。 新陳代謝の必要性とは対照的に、ラットは餌ではなくクッキーを食べる。33, 42そして、制限／再給餌による長引くカロリー不足がないことを確認する。 過食が恒常的に推進されていないという最も説得力のある証拠は、ラットが空腹時（カロリー制限期の間）にストレスを与えられそして試験されるときに生じる。 ストレスの有無にかかわらず、HDラットは通常の固形飼料摂取量を増やすことによってより多くの食物を消費しますが、HD + Stressグループは、さらにより美味しい食物を摂取することによってこの恒常的に駆動される過食を上回ります。43]。 口当たりの良い食べ物と飼料の混乱、およびそれに続くオピオイド作動薬による研究（後述）では、過食は報酬主導であることが示唆されています。 報酬を食べることとストレス（飢餓に対する）の誘発効果は臨床的過食症の特徴です[44–48]。 注目すべきは、3つのコントロールグループすべてが定食条件下で固形飼料よりも美味しい食べ物を常に食べるということです。これは通常クッキーの嗜好性が高いためです。 しかしながら、ＨＤ ＋ Ｓｔｒｅｓｓラットによって示された誇張された摂取量は正常ではなく、そしてそれはこのモデルでは手術的に過食であると考えられている。 他のいくつかのグループは、サイクルの各成分の長さ、過食食品の種類、投与されるストレスの種類、および利用されるげっ歯類の種類を変更することによって、HD +ストレスモデルを修正しました。60, 62, 91, 92, 182].

ストレスは重要な過激行動の引き金ですが、ラットには その後の過食症が起こるために、最初のHDサイクルの間にストレスや美味しい食べ物にさらされること。49]。 過食を表現するには後の時点で3つの要因すべてが必要ですが、過食をラットに神経適応させるには、以前のエネルギー欠乏歴が最も重要な要因となります[33]。 食事療法と報酬の間の関係についての科学的な説明は、Bart Hoebelによって最初に提供されました：食物剥奪はNAcの細胞外DAレベルを劇的に減少させました。50]。 彼はまた、空腹時にラットが外側視床下部を電気的に自己刺激するのが難しいことを発見しました。51そして、一度食物を奪われたラットへの再給餌は、NAc殻のDAレベルを摂食期間を凌駕する量まで上昇させることを報告しました。52]。 この研究は摂食状態と報酬の間の神経生物学的関係を固めるのを助け、HDが脳を圧倒するようにプライミングするかもしれないメカニズムを示唆しました。 ＨＤは、食事により与えられるＤＡの増加によって逆転する無快感症を生じるであろう。 確かに、その後のBoggiano研究室の研究では、HDのラットは正常なエネルギー収支にもかかわらず無快感症と一致する神経化学的および行動的変化を発症したことがわかった。 これはストレスのあるなしに関わらず経験にかかわらず真実でした。53そして、HDの間にラットが口当たりの良い食物に間欠的に、毎日、または全く曝露しなかったかどうか53, 54]。 人間に翻訳すると、「禁じられた食品」（通常はおいしそうな食品）はしばしば過食の間に消費されます。55, 56]。 それに伴うDAの急増は、エネルギー不足の状態（すなわち、低カロリー食中）の個人にとって、エネルギー不足のない状態で同じ食品を摂取する個人よりも、これらの食品をはるかに強化することになります。

HDがその後の過食に及ぼす明らかに強い影響に加えて、最近の証拠はまた過食がストレスを軽減するかもしれないことを示唆しています。 この追加の正の値は過食を消すことをより困難にするでしょう。 Bart Hoebel氏は、「DAによるストレス誘発性の遊離は、NAcおよび摂食刺激と反応を処理する他の部位の回路を促進する可能性がある」との早期予測を発表した（[57］、ｐｇ。 182） 確かに、ストレス、特にコルチコステロン（CORT）は、それ以来、NAcのDA放出を増強することが示されています。58, 59]。 調べたいくつかの代謝ホルモンのうち、HD + Stressモデルを用いてBoggiano研究室および他の研究者によって行われた研究は、血漿CORTの上昇が過食ラットを対照群（noHD + Stress群を含む）から区別することを明らかにした。 これは代替のストレッサーを使用している場合でも発見されました。 例えば、Ｃｉｆａｎｉ ｅｔ ａｌ。 フットショックより同型のストレッサーを使用しました、それはラットがおいしそうな食物（Nutella®/チャウペースト）を見て、においをさせるのを許しますが、彼らが15分の間それを食べるのを許さなかったことのそれ41, 60–62]。 これは、過食症を治療するためにＨＰＡ軸を標的とする可能性を導入する。 これについては、以下の神経化学のセクションで説明します。

HD + Stressモデルでの驚くべき発見は、HD + Stressラットにほんの少しのおいしい食べ物が与えられた場合、ストレス後も普通のネズミの餌以外は何も残らなかったことです。 実際、彼らは同様においしそうな食べ物で感作された対照群よりも160％多くの固形飼料を消費しました。43]。 それらが以前においしそうな食物摂取量と対合した合図がある場所にいたならば、普通の固形飼料を食べ過ぎるのと同じような美味しい食べ物の過食に対する同様の作用が観察された。63]。 口当たりの良い食べ物を食べることで引き起こされる可能性がある、あまり好まれない食べ物のこの消費量の増加[64–67]、人間のより高い認知プロセス（例えば、自滅的思考や体重増加や食事を守らないことに対する合理化）に起因する56, 68–70]。 認知過程は間違いなく人間の過食を誘発する役割を果たすが、HD + Stressラットの定食摂取量は、食べやすい食べ物が強力な反射的な食欲を促進することを示唆している。これは制御が非常に難しい。 洗練された糖や小麦粉、飽和脂肪、そして高ナトリウムレベルは現代の美味しい食べ物の一般的な成分です。71–73]そして薬物プライマーのように作用しているかもしれない[9, 10, 72–75]。 素因のある脳では、ごくわずかな量で再発する可能性があります。 Hoebelは、前のセクションで説明したように、「食中毒」の存在について最も説得力のある動物データをいくつか提供しています[18, 22, 76–78]。 これおよび他のラットモデルにおいて過食を誘発するためのおいしそうな食物の力は、過食を特徴とする摂食障害の管理におけるそのような食物の導入に関する決定を下す際に考慮されるべきである（しかしながら、Murphy et al。、2010を参照のこと。79]、過食症の治療における食事規則の扱いに関して）。

個人差に関する覚書：過食症対抵抗性モデルからの手がかり

人間の間では、すべてHDを持っているわけでも、食物に外傷やストレスを感じているわけでもない。 遺伝的な、そしておそらくは早生の経験が過食症のリスクを高めることが知られています[80–83]。 HDやストレスにさらされたラットで過食タイプの食生活を表現する場合も同様です。 ＨＤ ＋ストレスモデルを用いて作業している過程において、ＨＤ ＋ストレスグループ内で群の下または上を一貫して食べることがラットの平均味のよい食べ物を意味することが注目された。 それゆえ、あるラットの劇的な過食を目的としていないのであれば、グループ平均摂取量は対照と異なっていなかった可能性がある。 したがって、この口当たりの良い食物摂取におけるラット内の一貫性は体系的に研究されており、それは別の動物モデル、過食抵抗性モデルおよび過食抵抗性モデル（BEP / BERモデル）の開発をもたらした。84].

このモデルの詳細は他の場所で説明されています[84]しかし要約すると、雌ラットは均一量の固形飼料を食べるが、口当たりの良い食物が入手可能な場合（例えばオレオクッキー）、一貫して約3分の1が最も口当たりの良い食物摂取量（BEP）より有意に多い。最初の4から24時間のおいしそうな食料へのアクセス時間の3番目（BER）、通常の食事摂取量を超えたもの[84]。 ここで説明されている他のモデルと同様に、口当たりの良い食べ物は毎日と断続的に与えられています（2 - 3 x、24 h）。 興味深いことに、衝撃を受けた場合、両方のグループが総摂取量を減らしますが、BEPの減少は固形飼料摂取量の減少によるものであり、BERの場合は美味しい食物の消費量の減少によるものです。84]。 また、条件付きの条件下では、BERよりも多くのBEPがM＆Ms®の足の衝撃の増分レベルを超え、BEPもBERよりも高いレベルの衝撃を許容してM＆Ms®を取得します[85]。 BEPの過食は、他の脂肪/甘い食べ物だけに限らず一般化している[85–87しかし、非甘味脂肪（例えば、Ｃｒｉｓｃｏ（登録商標））および非脂肪甘味料（例えば、Ｆｒｏｏｔ Ｌｏｏｐｓ（登録商標））にも同様である。 さらに、BEPおよびBERラットが、高脂肪ペレットのみが毎日利用可能である伝統的な食餌誘発性肥満レジメンに置かれたとき。88]、半分のBEPと半分のBERが肥満になる一方、残りの半分のBEPとBERは肥満に抵抗する。84]。 したがって、このモデルは、さまざまな臨床症状、例えばBED（肥満傾向のあるBERによってモデル化）、非BED肥満（肥満傾向のあるBERによってモデル化）、過食症（肥満耐性BERによってモデル化）などの基礎となるメカニズムを探究するのに役立ちます。そして正常体重は無秩序な健康な個体（肥満抵抗性BERによってモデル化されている）を食べていない。

口当たりの良い食べ物を消費する傾向の固有の違いに加えて、摂食行動の個人差もまた初期の環境経験から生じるかもしれません。 HD + Stressモデルは、私たちや他の人々による実験的な操作の変更に対するロバスト性にもかかわらず[33, 43, 53, 60–62, 89–92]、我々はいつもラットで過食症を起こすことができなかった。 時々他の人も、足の衝撃で効果を得ることができなかったか、または彼らがそうしたならば、過食症は弱められました。91, 92]。 イライラしながら、問題は実際に素因を調査するための偶然の機会を提示します。 興味深いことに、Hancock等。 HD + Stressモデルを使用すると、 の ラットが子犬として母体の舐めとグルーミングを奪われたのは、後にHDとストレスの後に急に動いた[1]。92]。 これは青年期にのみ起こり、その後成人期には起こらないが、過食症関連障害の典型的なヒトの発症年齢と一致する。8]。 同様に、母親の分離を経験するラットの仔は、思春期の制限/再給餌サイクルの再給餌期の間に過剰な固形飼料摂取量を示す。 これらのラットはまた、早期ストレスのないコホートと比較してCORTレベルが上昇しています。93, 94]。 私達はそれ以来、商業的なげっ歯類のコロニーは、たとえベンダー企業の中であっても、母親一人当たりに育てられた子犬の数や他の畜産上の要因の違いを制御できないことを知りました。 出荷によるストレスでも、動物にさまざまな潜在的影響を与えることがあります。 これらは、そうでなければ絶妙に制御された実験プロトコルの結果に影響を与えることが知られている要因です。95–100]。 これを考慮して、我々は幼児期の経験もまたBEP / BERモデルのおいしそうな食物摂取の違いを駆り立てているかもしれないという可能性を排除することができない。 まとめると、過食のげっ歯類モデルを使用する際には、早生のストレス要因と、それらのストレス要因に起因する食事の違いを考慮する必要があります。 これは、小児期の外傷と人間の過食症に対する若年期のストレス要因との間の強い病因的関連に関連しています。101–104].

口当たりの良い食べ物への散発的な制限付きアクセスは過食型の食餌をもたらす

制限付きアクセスモデルは他の箇所で詳細に説明されています。105]。 上記のＨＤ ＋ストレスおよび糖過食モデルとは異なり、制限付きアクセスモデルは、過食タイプの摂食を刺激するために以前のまたは現在の食物欠乏を利用しない。 このモデルのラットは常に飼料や水に継続的にアクセスできるため、食物を奪われることはありません。 これは、食物欠乏の使用によってもたらされる可能性がある神経細胞の変化とは無関係な過食型の消費の研究を可能にした。 どんちゃん騒ぎ型の摂食を刺激するために、ラットは散発的に（一般に1週間に3回）、限られた時間（一般に1〜2 h）に絶えず利用可能な固形飼料へのアクセスを与えられる。 BEDで説明されているように、アクセス制限モデルは、飢餓がない場合の食事との関連性があります。8, 106]そして、人々のアクセスを制限しているそれらの食べ物が彼らがどんちゃん騒ぎしている食べ物であるという、人間のどんちゃん騒ぎの「禁じられた食品」仮説に対して。55, 56].

このモデルでは、2つのグループのラットが使用されています。1つは毎日美味しい食物に短時間でアクセスできるもの（毎日のアクセス管理グループ）、もう1つは数回（通常は口当たりが良い食物に短時間アクセスできる） 3日）週（散発的なアクセス過激派グループ）。 口当たりの良い食べ物は通常、焼き菓子に一般的に使用されている水素化固形脂肪である純粋な野菜ショートニングのボウルです。 毎日1〜2時間短縮が提供されている場合、消費は経時的にそれほど変わらず、摂取量は通常2 g（〜18 kcal）前後です。 しかしながら、短縮が散発的に提供される場合、制限されたアクセス期間中の摂取は数週間の期間にわたって〜ＸＮＵＭＸ〜ＸＮＵＭＸ ｇ（〜ＸＮＵＭＸ〜ＸＮＵＭＸ ｋｃａｌ）まで増大し、そして毎日のアクセスを有するラットの摂取よりも有意に大きくなる。 散発的アクセスグループのおいしそうな食物の摂取量が毎日のアクセスグループの摂取量を超える場合、過食はこのモデルで操作上定義される。 実際、約4週間後、散発性グループは、6-36 hで、おいしく食べ物に連続的にアクセスできるラットが54 hで消費するのと同じかそれ以上の口当たりの良い食品を消費します。107, 108]。 口当たりの良い食物摂取量の増加は、たとえ彼らがいつも餌に近づくことができるとしても散発的なグループで起こります。 おいしい食べ物へのアクセスのみが制限されています。 美味しい食物への時間制限された毎日のアクセスを有するラットは、美味しい食物の嗜好性のための、ならびに美味な食物が利用可能である限られた期間について知るための対照として含まれる。 したがって、日々のグループは「正常な」コントロールと見なされ、それに対して散発性グループの過敏性が比較されます。 この現象は、男性と女性、さまざまな系統、そして複数の年齢層で報告されています。107, 109, 110].

このモデルではショートニングが一般的に使用されてきましたが、スクロース溶液、固形乳濁液として提示されるさまざまな濃度の脂肪、高脂肪食、および脂肪/スクロース混合物を含む他のおいしい食品もテストされています。111–118]。 ラットは容易に摂取するので、短縮はこれらの研究のためのおいしそうな食物としてうまく機能します。119]とグループ間の違いを評価することができます。 さらに、摂取量はラットの胃の容量の上限に近づくが（Bull and Pittsに従って計算されている[120]）彼らは完全に最大の胃の充満を達成していません。 これは薬理学的プローブを使用して摂取の減少と刺激の両方の評価を可能にします（例えば、121]）。

このモデルでは、すぐに消費される美味しい食べ物を使用することが重要ですが、それはグループの違いを識別できないほど大きな摂取量を促進するものではありません。 毎日のグループと散発的なグループの両方が大量に消費する場合、過食は、いくつかの研究で報告されているように、単においしそうな食品の嗜好性によって引き起こされるものと区別することができません。 例えば、ある研究では、限られたアクセス期間中にラットが大量（5〜9 g）の固形脂肪エマルジョンを摂取し、摂取量は毎日のグループと散発的なグループの間で差はありませんでした。116]。 高脂肪の固形飼料、砂糖/脂肪混合物、および特定の砂糖溶液が美味しい食べ物として使用されている場合にも、毎日のグループと散発的なグループとの間に違いがないことが報告されています。111–115, 117, 118]。 興味深いことに、限られたアクセス期間の間の摂取量がグループ間で異ならなかった場合でも、散発的なアクセスグループと毎日のアクセスグループとの間の行動上および薬理学的な違いが報告されています。115, 116, 121, 122]）。 しかし、これらの場合でも、摂取量は比較的多かった。 最初の5週間の短期間の曝露の間に摂取量が制限されている（固定されている）場合（ラットは2 gを摂取することしか許されていない）、それ以上の摂取量は固定されないとき108]。 したがって、おいしそうな食べ物にさらされてそれを試食することが許されるだけでは十分ではありません。 過食行動が後で完全に表現されるためには、ラットは最初においしそうな食物に導入されたときに「峡谷」になることを許されなければならない。

口当たりの良い食べ物への散発的な短時間のアクセスを有するラットは、固形飼料のコントロールよりも体重が増えず、有意に多くの体脂肪を蓄積しない。107, 109]。 これは、固形飼料の摂取量が減少するためです。 口当たりの良い食物が提供されている日に食べ過ぎ、口当たりの良い食物が提供されていない場合には食べ過ぎないため、ラットでは口当たりの良い食物への散発的なアクセスがある。107, 109, 112–115, 123]。 正味の結果は、総累積エネルギー摂取量（固形飼料＋短縮）および体重は散発性アクセスラットと固形飼料コントロールとの間で異ならないということです（例：107, 109, 112, 113, 115]。 どんちゃん騒ぎラットはどんちゃん騒ぎの日に食べ過ぎて、どんちゃん騒ぎでない日には食べ過ぎないので、おいしそうな食物アクセスの前の日に起こる自発的な周期的エネルギー制限のためにどんちゃん騒ぎが発生するかどうかを調べる研究が行われました。 これは当てはまりません。 前日に処理不足が発生しない場合でも、過激化は依然として発生します。124]。 コントロールレベルでのエネルギー摂取量と体重の維持は、むち打ち症が起こる過食症などの人間の状態に似ていますが、体重が未治療などの代償的行動のために正常範囲内にとどまります[8]。 確かに、過剰な体重を蓄積できないことは、このレビューで説明されているモデルの一般的な特徴であり、人間の過食症の典型です。 暴れた人の約35％がBMI≥30を持っている[5].

限られたアクセス期間の間により多くの短縮を消費することに加えて、散発性の過食症ラットはまた、オペラントセッションにおける短縮のためにより激しく働きます。 短縮率への散発的なアクセスを伴うラットでは、漸進的比率のブレイクポイントは時間の経過とともに増大する[1]。125そして、それは毎日のラットのそれより有意に大きい。122]。 食物欠乏期間後のスクロースに反応する漸進的比率もまた、日常的に摂取しているラットと比較して、甘くなった野菜のショートニングを散発的に摂取しているラットではかなり増加した。115]。 プログレッシブレシオレスポンスは、モチベーションの行動的尺度と見なされます[126報酬関連の回路は、口当たりの良い食物消費の散発的で毎日の短い発作を有するラットにおいて異なって従事しているかもしれないことを示唆している。

そのような変化を引き起こすかもしれない口当たりの良い食物摂取量の散発的な発作についてそれは何ですか？ 明らかに、ラットはどんちゃん騒ぎすることを学びますが、その学習過程に関わる神経回路はまだ特徴付けられていません。 １つの可能性は、何らかのキューによる誘発性の摂食増強が起こり得ることである。 砂糖中毒とHD +ストレスモデルのラットは食べ物が奪われたときにおいしい食べ物を消費することを学びます。 このように、これらのモデルで過食型の消費を促進する可能性があるものの一部は、Hollandらによって記述されているように、エネルギー欠乏状態の間に環境の手がかりとおいしそうな食物との関連を学ぶために必要な神経回路です。127]。 Boggiano研究室からの最近のデータは、そのような学習が食物剥奪がなくても起こることができることを示します[63]。 したがって、たとえラットが決して食物を奪われていなくても、手がかりが誘発する摂食増強作用が限定アクセスモデルでも機能している可能性は十分にあります。

食餌の合図誘発性増強は３つのモデル全てに共通し得るが、異なるメカニズムもまた関与することは全く可能である。 砂糖中毒モデルは、暗黒周期の数時間の穏やかに食物を奪われたラットに毎日砂糖を提供する。 したがって、砂糖の提示はそのモデルでは非常に予測可能です。 これとは対照的に、HD + StressおよびLimited Accessモデルでは、美味しい食べ物の提示は散発的で予測が困難です。 我々は、おいしそうな食べ物の予想外の消費が過食に寄与することを提案する。 人間の研究はこの考えを支持しています。 どんちゃん騒ぎは必ずしも計画されていません[8]そして、過食症の摂取量は個人によって大きく異なる可能性があります。128]。 さらに、予測できない食事パターンを助長する環境は、過食を助長するように思われる。 例えば、思春期の女性が頻繁に家族と一緒に夕食を食べるとき、思春期の女性がめったに家族と一緒に夕食を食べるときに比べて、どんちゃん騒ぎの可能性は低くなります。129]。 少なくとも1つの成功した治療的介入は、治療戦略の一環として定期的な食事を確立することによって、食べることの予想外の性質とおいしい食事の消費をターゲットとしています。79].

アクセスが制限されているモデルでは、1週間に3日、つまり散発的にしか食べ物が食べられない非食餌ラットでどんちゃん騒ぎが起こります。 これらの研究のほとんどは、毎週月曜日、水曜日、金曜日に過食を提供しています。 このように、時々暴れ間に1日だけそして時々2日しかない。 このアクセススケジュールは、急増する機会がいつ発生するかに関して一定レベルの不確実性をもたらします。 我々はまた、より散発的なスケジュールを同様の結果でテストしました。36]。 さらに、口当たりの良い食物への散発的なアクセスを有するラットは、毎日のアクセスを有するラットと同じ部屋に収容されている。 したがって、散発性ラットは、毎日美味しい食べ物に関連する合図にさらされますが、実際にはおいしそうな食べ物を散発的に食べるようになるだけです。 結果として、手がかり - 食品協会もまた不確実性と関連しています。 Fiorillo et al。[130非特許文献１は、手がかりが液体の食料報酬の配達を予測するプロトコルにおける不確実性の関数として腹側被蓋野（ＶＴＡ）におけるＤＡニューロンの示差的発火を報告した。 したがって、VTA投射部位（NAc、前頭前野）におけるドーパミン作動性シグナル伝達は、散発的（不確実/予測不可能）ラットと毎日（一定/予測可能）美味しい食物にアクセスできるラットとでは異なる可能性がある。 実際、Limited Accessモデルを使用して収集された薬理学的データはこのシナリオと一致しています（下記参照）。

ドーパミン

どんちゃん騒ぎにおけるDAとその受容体の関与は他の場所で検討されています。131, 132そして、Bart Hoebelの研究はこの分野の研究に大きな影響を与えました。 乱用薬物は、脳の中辺縁領域におけるDA受容体およびDA放出を変化させる可能性がある。133, 134]。 砂糖中毒モデルを使用して同様の変更が注目されています（[19, 21]） 具体的には、オートラジオグラフィーは、食餌を与えられたラットと比較して、NAcにおけるD1受容体結合の増加および線条体におけるD2受容体結合の減少を明らかにする。76]。 他の研究者は、制限飼料のみを給餌したラットと比較して、スクロースおよび固形飼料への断続的アクセスを有するラットのNAcにおけるD2受容体結合の減少を報告している。135]。 断続的な砂糖と固形飼料へのアクセスを有するラットはまた、固形飼料を与えられた対照と比較して、NAc中のD2受容体mRNAを減少させ、NAcおよび尾状核被殻中のD3受容体mRNAを増加させた。78]。 しかし、糖の過量化と乱用薬物との間の最も強い神経化学的類似点の1つは、細胞外DAへの影響です。 NAcシェル内の細胞外DAの反復的な増加は、乱用された薬物の顕著な効果です[136]通常、摂食中に、DA反応は、その新規性を失うので、繰り返し食物にさらされた後に消えます。137]。 ラットが砂糖を飲みすぎているとき、DA反応は食物よりも乱用薬物のそれに似ており、DAはそれぞれの飲み込みごとに放出されます。77]。 砂糖または固形飼料を与えた対照ラット アドリブで例えば、固形飼料に断続的に接近するラット、または2回だけ砂糖を味わうラットは、その新規性を失う食物に典型的な鈍いDA反応を示す。 したがって、総糖摂取量が両方の条件で類似していても、砂糖でこぼれることは、こたえることなく糖を消費することとは全く異なる神経学的反応を生じる。 これらの結果は、側坐核のDA代謝回転およびDA輸送体の変化が報告されている他の過食糖モデルを用いた知見によって支持されている。138, 139].

アクセス制限モデルでは、D1およびD2受容体に対する薬理学的プローブが試験されている。 D1様アンタゴニストの末梢投与 SCH23390 過食ラットと対照ラットでは脂肪と糖の両方の摂取量が減少したが、これらの結果にはしばしば固形飼料摂取量の減少も伴っていた。121]。 したがって、D1遮断の効果は、一般化された行動抑制によるものと考えられます。 一方、D2様拮抗薬ラクロプリドの末梢投与は、一般的な行動抑制によって説明されなかった効果をもたらしました。 ラクロプリドは、毎日または散発的にアクセスすることでラットの糖溶液の消費量を減少させましたが、脂肪性の高い嗜好性食品の消費量には異なる影響がありました。 具体的には、脂肪質の嗜好性食品の摂取量は、一般的に1日のアクセスが制限されているラットでは比較的高用量のラクロプリドによって減少したが121]。 これらの結果は、脂肪性食品の消費にＤＸＮＵＭＸ受容体を関与させるが、しかしまた過食ラットおよび対照における示差的ＤＸＮＵＭＸシグナル伝達を示す。 低用量は過食（散発性）ラットの摂取を刺激し、高用量は対照の摂取を減少させたので、これらの結果はさらに過食および対照条件下でのシナプス前およびシナプス後D2シグナル伝達の差を示唆している。 これらの所見は、脂肪食の消費におけるDAシグナル伝達の変化を示唆するヒトおよびラットにおける報告と一致している。3]そして過食で[15, 131].

NAcに加えて、VTAドーパミンニューロンは、意思決定および実行機能（前帯状回）に関与する前頭前野の領域、および注意（内側の顆粒またはFr2； [1]140]; 見る [141]） 人間のイメージング研究は、どんざんする人々における前帯状回の関与を示唆しています。142–146そして、咀嚼における内側の顆粒領域の関与。147]。 したがって、最近、DA受容体拮抗薬の直接注入がこれらの脳領域に投与されているLimited Accessモデルを用いて研究が開始されている。 これまでの結果は、末梢注射で得られた結果と一致しています。すなわち、低用量のD2拮抗薬エチクロプリドは、過食ラットでは脂肪の消費を増加させましたが、対照ではそうではありませんでした。148]。 まとめると、これらの結果は、皮質領域におけるD2受容体作用の低下がむだつきを引き起こさないが、いったんそれが確立されると、むらつきを悪化させ得ることを示している。 要するに、結果は過酷な経験がDAシグナリングを混乱させる可能性があることを示唆しています。

オピオイド受容体

DAへの影響に加えて、オピオイド系は乱用によっても影響を受けます。 砂糖中毒モデルから生成されたデータは、砂糖がぶつかると側坐核のエンケファリンmRNAが減少することを示しています。78また、ミューオピオイド受容体の結合は、食餌を与えた対照と比較して、NAc殻、帯状回、海馬および青斑核において有意に増強される。76]。 また、糖過剰ラットはオピオイド拮抗薬ナロキソンの作用に敏感であり、これは離脱の兆候を引き起こす可能性があります。22]は、過度の糖分摂取を繰り返すと脳のオピオイドシステムが変化する可能性があることを示唆しています。

HD + StressおよびLimited Accessモデルの結果も、過食行動におけるオピオイドの役割を支持するのに役立ちます。 HD +ストレス誘発性過食症は、混合カッパ/ミュー受容体拮抗薬であるナロキソンによって廃止されます。 短時間作用型ですが、24時間で代償の過食はありません。 したがって、過食が起こるためにはオピオイド受容体シグナル伝達が必要かもしれません。89]。 HDが脳を圧倒的に刺激するように見える1つのメカニズムは、オピオイド受容体の感作によるものです[149]。 過食ラットは、ナロキソンによるミュー／カッパ受容体遮断に対して誇張された食欲抑制反応を示すため、オピオイド受容体の減少から感作が起こる可能性がある。89]。 アヘン剤依存症で起こるように、受容体の下方制御はより完全なナロキソン遮断をもたらすだろう[150–152]。 オピオイド受容体感受性と一致して、オピオイド受容体アゴニストであるブトルファノールは、すでに摂取量が増加しているにもかかわらず、対照群と比較して過食ラットにおいてより強力な過食症を達成します。89]。 中辺縁神経細胞におけるオピオイド受容体によるDA放出の増幅を考えると153]そして、欲求と好みにおけるそれらの合流的役割132］それぞれ、オピオイド受容体におけるＨＤ誘発性変化が過食症において役割を果たすはずであることは驚くべきことではない。 重要なことに、この調査結果は、以前の食料の剥奪でさえ報奨関連回路の長期にわたる変化を引き起こす可能性があるという警告によって、食料の剥奪と報奨の逆の関係に関するHoebelの先駆的報告を拡張しています。

ＨＤはオピオイド受容体の感作を介して頭を盛り上げるようにプライミングすることができるが、ＨＤは糖へのそのような感作が起こるのに必要ではないかもしれない。 Limited Accessモデルでは、オピオイド拮抗薬ナルトレキソンは、固形100％脂肪（短縮）、異なる濃度の短縮で作られた固形エマルジョン（32％、56％）、およびショ糖濃度が低いラットの脂肪ショ糖混合物の摂取を減少させた。口当たりの良い食べ物への散発的な制限付きアクセスのラットと同様に毎日の制限付きアクセス[116, 121]。 このように、ナルトレキソンは接近条件にかかわらず脂肪性食品の消費を減らすのに効果的でした。 対照的に、スクロースを摂取したどんちゃん騒ぎラットおよびコントロールラットは、ナルトレキソンの摂取量減少効果に対して差別的に敏感であった。 具体的には、ナルトレキソンは散発的なアクセス制限のあるラットでは3.2％および10％スクロース溶液の摂取を減少させたが、毎日のアクセスが制限されたラットでは減少させなかった。118]。 これは、ラットにおける糖分の多い食べ物の過食型の摂取におけるオピオイド受容体の関与を示す他の報告と一致している。76, 78, 89]人間と同様に154]。 したがって、オピオイド受容体の遮断は、非過食状態および過食型条件下で脂肪物質の消費を効果的に減少させるが、オピオイドは、砂糖に富む食品の過食型消費において独自の役割を果たし得る。

まとめると、上記の結果は、過食はオピオイド受容体過敏症によって媒介される可能性があることを示唆している（おそらく内因性オピオイドを放出する口当たりの良い食物摂取による内因性オピオイド放出の繰り返しの結果として）。155–160]。 これは、口当たりの良い食べ物ではなく、アヘン剤が内因性オピオイド刺激で脳にあふれ、代償性受容体の下方制御を引き起こす、アヘン剤依存症に似ています。150–152]。 撤退中の中毒者がおそらく脳に対するアヘン剤の作用の代用として糖を過剰摂取することが知られていることは注目に値する。 彼らの砂糖への動機は、それが肥満やグルコースの調節不全につながる可能性があるということです。161–163]。 したがって、アヘン剤中毒で使用される抗欲求治療を標的にすることは、過食を治療するのに有益であると証明されるかもしれません（例えば、ブプレノルフィンを使用して。164]、ブプレノルフィン/ナロキソン[165］、Ｄ−フェニルアラニン／ Ｌ−アミノ酸／ナロキソン［］163]）。 （肥満ではなく）アヘン剤依存症と過食症の間で一般的な遺伝子マーカーの同定もまた治療の進歩を加速するかもしれません。 この考えに対する支持は、神経性過食症患者における島内μ受容体結合の減少に関する臨床研究によって提供されている。166そして、肥満のBEDと肥満の非BEDの被験者の間で、より高い頻度のmu受容体A118G変異体（報酬および依存症に関与する）が報告された。17].

アセチルコリン（ACh）

細胞外AChの上昇は満腹感の発症と関連しています[167]。 砂糖中毒モデルでは、砂糖が過食になるラットはAChの上昇の遅れを発症します。これは過食のサイズが時間の経過とともに増加する理由のひとつかもしれません。77]。 側坐核コリン作動性ニューロンもまた、嫌悪行動において役割を果たすように思われる。 薬物離脱の行動的徴候は、しばしばNAcのDA / AChバランスの変化を伴う。 AChが増加する間、DAは減少します。 この不均衡は、モルヒネ、ニコチンおよびアルコールを含むいくつかの乱用薬物からの離脱中に示されました。168–170]。 砂糖にぶつかっているラットはまた、離脱中にDA / AChのこの神経化学的不均衡を示しています。 この結果は、ラットにオピエート様禁断症状を誘発するためにナロキソンを投与した場合にも発生する。22] 36時間後に食品が剥奪された19].

セロトニン

Hoebelらは、セロトニンを摂食異常の治療の標的にするための基礎を築くのに役立ったラットで精液研究を行った。171, 172]。 ＨＤ ＋ストレスモデルフルオキセチン、過食症の治療に承認されている選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、ＨＤ ＋ストレスストレスラットのＸＮＵＭＸ時の過食と同程度に強力にＨＤ ＋無ストレスラットの摂取量を減少させた。 治療後2時間で、フルオキセチンは過食ラットでは依然として有効であったが、HD +無ストレス対照では有効ではなかった[53]。 それ故、ＨＤは、正常な体重にもかかわらず、満腹調節、セロトニンの重要な機能に長期的な変化を強いる可能性がある。 ストレスはシナプスセロトニンレベルを一時的に増加させることが知られており、HD + Stressラットで観察されたフルオキセチンの食欲抑制効果の延長を説明するかもしれません[53]。 反対に、フルオキセチンは、おそらくSSRI作用に対するシナプスセロトニンが不十分であるために、ラットが負のエネルギー収支にある場合には過食型摂食の減少には効果がない。173]。 さらに、フルオキセチンは、口当たりの良い食物を食べたことがない、または毎日食べたことのないHDのラットと比較して、口当たりの良い食物への散発的な拡張（24h）アクセスを有するラットにおいて最も強い食欲抑制効果を発揮した。54]。 したがって、HDと相互作用してセロトニン機能を破壊する断続的な美味しい食べ物の役割は過小評価されるべきではありません。

GABAとグルタミン酸受容体

GABA-B受容体は、動物実験でのアゴニストの自己投与を減らすアゴニストの能力、および物質使用障害の治療におけるそれらの可能性のために、過去10年間で注目を集めています[174, 175]。 アクセス制限モデルでは、GABA-Bアゴニストであるバクロフェンは、固形飼料摂取を刺激するかまたは摂取に影響を及ぼさない用量で毎日および散発的に短時間のアクセスでラットのショートニングの摂取および高脂肪（56％）固形エマルジョンを減少させた[116, 121]。 対照的に、バクロフェンは散発的または毎日の限られたアクセスのラットにおいて3つの異なるスクロース溶液（3.2％、10％、32％）の摂取に影響を及ぼさなかった。121]。 脂肪とスクロースを一緒に混合した場合、スクロース濃度が低い場合（3.2％、10％）、散発的または毎日のアクセスでラットの摂取量が減少したが、スクロース濃度が高い場合（32％）にはどちらの群にも効果がなかった。118]。 同様の結果が他の人によっても報告されています。 例えば、バクロフェンは、過食症のマウスモデルにおいて、脂肪分が40％、ショ糖が〜16％のおいしい食品の摂取量を減らさなかった。112]。 Hoebelらによって報告された研究では、バクロフェンは毎日2-hでアクセスしたラットの野菜短縮の消費を減少させたが、糖溶液の摂取には効果がなかった。111]。 したがって、ラットにおけるバクロフェンの摂取量減少効果は、高脂肪の食品に特異的であると思われ、有効性は糖濃度の増加によって減弱される。

それにもかかわらず、最近の臨床試験は、過食症の治療におけるバクロフェンの潜在的な有用性を示唆しています。176, 177]。 具体的には、バクロフェンは、オープンラベルのサイズを大幅に縮小しました。176]プラセボ対照試験177]。 これらの試験では、消費された食物の種類および過栄養素の主要栄養素組成は評価されなかった。 しかしながら、ラットのデータは、バクロフェンが、糖分が多くない脂肪質の食品を主に摂取する人々にとって最も効果的であることを証明するかもしれないことを示唆しています。

薬物トピラマートを用いた研究は、GABA-Aおよびグルタミン酸受容体の機能的変化が、HDおよびストレスによって引き起こされる過食型摂食の根底にあり得ることを示している。 彼らの修正されたHD +ストレスモデルを使って、Cifani等。 フルオキセチンとシブトラミンは過食タイプの摂食を抑制したが、トピラメートのみがHD +ストレス群の摂取を選択的に減少させたが、純粋対照群、ストレスのみ群、およびHD群のみの群には影響を及ぼさなかった。60]。 著者らは、それがGABA-A受容体の活性化および過食型摂食を選択的に抑制したAMPA /カイニン酸グルタミン酸受容体の阻害によって促進されたトピラマートの抗渇望性である可能性があると考えている。60, 178]。 残念なことにそれを見落としているが、トピラマートは臨床的に過食を減らすのに有効であった。179]。 しかし、げっ歯類の結果は、過去のカロリー制限、ストレス、および食味のよい食べ物の相互作用によって生み出される独特の神経生物学を示唆し、脳の摂食制御を変えるという点で価値があります。 過食症に対するGABAとグルタミン酸塩の役割についてのさらなる調査が必要です。

HPA軸

HDがその後の過食に及ぼす明らかに強い影響に加えて、最近の証拠はまた過食が過食行動を消すことをより困難にするストレスを減らすかもしれないことを示唆しています。 Bart Hoebel氏は、「DAによるストレス誘発性の遊離は、NAcおよび摂食刺激と反応を処理する他の部位の回路を促進する可能性がある」との早期予測を発表した（[57］、ｐｇ。 182） 確かに、ストレス、具体的にはCORTは、それ以来、NAcにおけるDA放出を増大させることが示されている[58, 59]。 前述のように、HD +ストレスモデルでは、CORTレベルの上昇は過食ラットのホルモンマーカーです[41, 61]。 Cifani et al。は、HD + Stressモデルの修正版を使用してCORTレベルの上昇を観察しました。60, 90]。 おいしそうな食物摂取は視床下部 - 下垂体 - 副腎（HPA）軸の活性化を鈍くすることが示されています114, 180, 181]。 マウスでは、エネルギー制限によってストレス要因に対する感受性が高まり（CORT放出が促進され）、ストレスに反応して高脂肪食の摂取量が増加する可能性があります[182]。 重要なことに、CORTは高脂肪食の除去の間にも増加します[2中毒性の薬物からの撤退にあるように、183]。 これは、強調されたときに口当たりの良い食物を撤回することの結果に苦しんでいるときに口当たりの良い食物を食べるという中毒に似た悪循環を引き起こす可能性があります。180].

これに対処するために、Cottone等。 口当たりの良い食物を断続的に摂取するラットは、口当たりの良い食物が入手できないときに禁断症状を引き出すことを発見し、その症状は副腎皮質刺激ホルモン放出因子（CRF）-1-受容体の拮抗作用によって逆転した。4]。 どんちゃん騒ぎを特徴とする摂食障害でも同じプロセスが発生している可能性があります。 BEDを有する肥満の個体において、コルチゾールレベルはBEDを有しない肥満の個体と比較して高い。184, 185]; ストレスに反応した血中コルチゾール濃度は、お菓子のより多くの摂取を予測します。186]; そして唾液中のコルチゾール濃度は過食症の重症度と正の相関があります[187]。 ストレス反応を活性化することに加えて、CORTはまた、やりがいのある物質を探す動機にも関係しています。158, 188–190]。 それ故、このサイクルを止めることができるもの（例えば、健康に良い報酬でのおいしそうな食物の代用および／または薬理学的に標的とするＨＰＡ活性化）は、再発を予防することによる過敏症の治療において治療上有用であることが証明できる。 ある研究で示唆されているように、ストレスに対するHPAホルモンの異常な活性化が過食症の既存の危険因子であるかどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。185].

それでもなお、ＨＤ ＋ストレスモデルおよびＢＥＤを有する個体におけるＣＯＲＴ上昇は、ストレスに関連する過食がＨＰＡ軸における機能不全を含むことを示唆する。 したがって、ストレスホルモンを標的とすることは、過食を治療するのに有効であり得る。 ノシセプチン／オルファニンは、ノシセプチンオピオイド受容体（別名、ＯＰＸＮＵＭＸ、ＯＲＬＸＮＵＭＸ）の内因性リガンドである。 その抗ストレス作用と食欲増強作用は、どちらもCRFによって可逆的であることから、機能的CRF拮抗薬と呼ばれています。191]。 興味深いことに、高用量ではなく低用量でも、HD + Stressラットの過食は有意に減少します[192]。 その効果は研究者らによって「軽微」と記述されていたが、それは薬理学的にストレスを軽減することができれば、食欲増進薬で過食を治療するアプローチを見逃してはならないことを示唆している。 したがって、投与は重要な場合があります。 この分子のさらなる魅力的な特徴は、CRF拮抗薬とは異なり、HPA軸を阻害することなく治療効果を発揮している可能性があることです[191].

サリドロシドは、その「順応性」抗ストレス特性で東ヨーロッパおよびアジアで知られている植物であるRhodiola rosea L.（別名、Golden Root、Roseroot）のグルコシドです。193, 194]。 HD + Stressモデルでは、この化合物の用量は、純粋な対照、Stress-only、またはHD-onlyラットの固形飼料または美味しい食物摂取量に影響を及ぼさなかったが、HD + Stressにおけるおいしそうな食物の過食型摂食を完全に廃止した。ラット また、それが座っていても食べ物が奪われていても、非周期的ラットの摂取には影響を及ぼさなかったからです。62］、セロトニン作動薬によく見られるように、その効果は一般的な摂取量の増加の抑制（空腹または嗜好性誘発）によるものではあり得ない。62]。 化合物はモノアミンを増やすことができますが B抗エンドルフィン、その抗過食効果はストレスの鈍化に起因する[195なぜなら、この化合物はまた、これらの過食ラットの典型的なCORT上昇も廃止したからです。62]。 CRF-1受容体の直接拮抗作用もまた、それらがラットのストレス誘発性の美味しい食物探しを減らすという証拠を考えると有望な標的かもしれません。190, 196].

• 過食型摂食の3つのラットモデルとそれらの神経学的転帰が記載されている
• どんちゃん騒ぎに関連付けられている結果は、どんちゃん騒ぎではないとは異なります。
• 過食タイプの食事は肥満とは無関係に起こり得る。

MH67943（RLC）、MH60310（RLC）、ペンシルバニア州糖尿病肥満協会（RLC）、国立摂食障害協会（NMA）およびDK079793（NMA）、DK066007（MMB）、P30DK056336（MMB）が提供するここに記載された研究に対するサポート）とNEDA受賞者賞（MMB）。

 

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