食料報酬システム：現在の展望と将来の研究ニーズ（2015）

ミゲル アロンソアロンソ、 スティーブンC. ウッズ、 3月 ペルチャット、 パトリシアスー グリグソン、 エリック 気にかける、 サダフ Farooqi、 チョルサン クー、 リチャード・D マット、 ゲイリーK. ビーチャム

DOI： http://dx.doi.org/10.1093/nutrit/nuv002

最初にオンラインで公開された：9 4月2015

抽象

この記事では、動物と人間における食物報酬の神経科学に関する現在の研究と学際的な展望を概説し、食物中毒の科学的仮説を検証し、方法論と用語の課題を論じ、知識のギャップと将来の研究ニーズを特定します。 本明細書で扱われるトピックは、食物摂取の調節、動物および人間における報酬システムの神経解剖学および神経生物学、おいしそうな食品および薬物に対する脳報酬システムの応答性、欲求対中毒の翻訳、および認知における役割および快楽側面の役割を含む。食糧報酬の管理。 内容は、International Life Sciences Instituteの北米支部が2013で開催したワークショップに基づいています。

  • 中毒
  • 渇望
  • 定義
  • 食糧報酬システム
  • おいしそうな食べ物
  • トランスレーショナルサイエンス

はじめに

食物摂取の規制における人間の食物報酬システムの役割についての知識の増大は、食料報酬システムと中毒との間の推測される関連性と共に、科学界における関心と研究の増大に拍車をかけている。 一般的な食品物質の多くは、ニコチン、アルコール、マリファナ、メタンフェタミン、コカイン、オピオイドなど、人間が通常乱用する薬物と比較されています（図1） これらの薬物はしばしば、再発性の負の結果（乱用）および生理的依存（寛容）を特徴とする習慣的使用と関連していた。 より最近の質問は、食品物質（例えば、砂糖、甘味料、塩、脂肪）が同様の中毒性のプロセスを促進することができるかどうかに集中しています。 エネルギー要件が満たされている場合でも、食品の快楽特性は摂食を刺激する可能性があり、体重増加や肥満の一因となります。1 米国における小児肥満および成人肥満の最新の全国推定は、3数十年の成長の後、肥満率が過去10年間で横ばいになっていることを示している。2 それにもかかわらず、肥満の有病率は依然として非常に高く、アメリカ人は広範囲の健康問題の危険にさらされており、その国の医療費を増大させている。

図1

虐待の実体？ 科学は、渇望、依存、忍容性、および乱用に関して、食品と薬物を区別することができるすべての作用メカニズムをまだ決定していません。

薬や口当たりの良い食べ物にはいくつかの性質があります。 両方とも脳の報酬システムの急激なドーパミン増加によって部分的に仲介される強力な強化効果を持っています.3 このレビューでは、これらの類似点と、食物への快楽反応が摂取行動、エネルギー摂取量、および肥満に与える潜在的な影響に焦点を当てています。 取り上げられているトピックには、ヒトにおける食物摂取規制への快楽の貢献、脳の解剖学および脳への報酬システムの一般的な原則、食物と薬物の間の類似性、過食と肥満への遺伝的貢献、食の報酬の認知的管理、翻訳アプリケーション、および食品の場合の「中毒」を定義する際の課題。 この研究は食品中毒の概念とその病因、症状、管理の明確化を進めているが、特定の経路と薬物と食品物質との間の並行な手がかり反応ならびにそれらの摂取行動への影響に関する重大な疑問は未解決のままである。将来の人間の研究が必要です。

ヒトにおける食物摂取の規制に対する快楽の寄与

米国における肥満罹患率および一人当たりの食料消費は、晩年の1970以来劇的に増加しています、4 食物摂取の根底にある神経基質をより完全に理解する必要性を強調する。 食物摂取の規制は恒常性と非同質性要因の間の密接な相互関係を含みます。 前者は栄養要求に関連しており、血液および脂肪貯蔵内の利用可能なエネルギーを監視するが、後者は両方のタイプの要因が重要な脳回路において相互作用するが、栄養要求またはエネルギー要求とは無関係であると考えられる。 エネルギー収支を一定に保つには、非常に正確なレベルの管理が必要です。エネルギー摂取量とエネルギー消費量の微妙な、しかし持続的なミスマッチでさえ、体重増加を引き起こす可能性があります。5 毎日のエネルギー必要量（体重とともに増加する）に対して11日わずか4000カロリー、または年間約XNUMX kcalの正のバランス、6-8 平均的な体重の人では、1年で200ポンドの増加をもたらす可能性があります。 何年にもわたって体重増加を維持するには、絶対摂取量の実質的な増加をもたらす正のバランスを維持する必要があります（過去35年間で摂取量がXNUMX kcal / dを超えて増加した一般集団で観察されたように）。 ただし、バランスは、毎日少しだけプラスである必要があります。

制御された環境条件（例えば実験室環境の動物）での実験的研究は、エネルギー摂取量を長期間にわたって正確に体重を制御するのに必要なエネルギーと一致させる恒常性因子があることを示唆している。9 対照的に、疫学的研究からの人口データは、ヒトにおける体重増加の強い傾向を示しています。 過去の30年間で、成人の肥満率は、15の1976％から35.7-2009の2010％に2倍以上になりました。 アメリカの平均的な成人は、今日では24よりも1960ポンド以上重いです、10 そして米国の成人の68.7％は太りすぎまたは肥満です。11 この平均体重の増加は、おそらく環境の変化を反映しています。 また、時間の経過とともに、食物摂取に対する非恒常的な寄与は恒常的なものよりも影響力がある可能性があることを示唆しています（図2).

図2 –食物摂取の調節における恒常性および非恒常性の影響。 食物摂取量は、複雑な恒常性と非恒常性のコントロールの相互作用によって決定されます。 略語： CCK、コレシストキニン。

ほとんどの非恒常性メカニズムは脳の報酬システムに関連しています。 彼らの役割を理解することは、この研究分野における優先事項です。 最近まで、ほとんどの研究は食欲調節および代謝ホルモンなどの恒常性シグナルの役割と血液中の栄養素の利用可能性に焦点を当てていました。12 しかし、動物や人間がどのように規制されていない方法で、あるいは代謝ニーズを超えて食べるのかを理解することへの関心は、近年優先事項となっています。12 以下の節では、中脳で産生され、側坐核などの辺縁領域を刺激する神経伝達物質ドーパミンについて説明します。 ドーパミンは食物摂取量に対する主要な非恒常的影響として現れた。

食事を開始するシグナル伝達メカニズムは一般的には非恒常性であるのに対し、食事サイズを決定するシグナル伝達メカニズムは恒常的であることが多い（すなわち、食事の開始時期に影響する要因は食事の終了時期を決定する要因と質的に異なる）。 予想される食事の前には、予想されるエネルギー負荷のために消化器系を刺激するホルモンの神経的に制御された協調的な分泌が先行しています13 そして、知覚される報酬、学習、習慣、便利さ、機会、そして社会的要因によって調整されます。 対照的に、食事の中止（すなわち食事の大きさおよび満腹感または満腹感または満腹感または満腹感）は、部分的には胃腸管からの信号（例えばコレシストキニン、グルカゴン様ペプチド－ＸＮＵＭＸ、グレリン、アポリポタンパク質Ａ － ＩＶ、ペプチドＹ － Ｙ）によって制御される。摂取された栄養素に比例して、そして部分的には非恒常性シグナルによる。9 いくつかのホルモンメディエータ（例えば、グレリンおよびレプチン）は、恒常性調節および非恒常性調節の両方に関与する脳領域における協調的影響を通して作用する。

食物摂取量に対する恒常性制御は、通常、ある特定の食事の中でどれだけの量の食事を食べるかを決定するためでさえも、非恒常性制御に次ぐものです。 これらの信号は確率的であり、そして非恒常的要因によって容易に修正される。 過去数十年にわたってエネルギー密度が高く美味しい食品が増え続けていることは、報酬関連のシグナルが及ぼす影響を示しています。 本質的に、報酬関連のシグナルは、そうでなければ安定した体重を維持するように作用し、それによって過食に寄与するであろう恒常性シグナルを無効にすることができる。13

医薬品と食品は特定の特性を共有していますが、定性的方法と定量的方法も異なります。 コカインやアンフェタミンなどの乱用薬物は、脳のドーパミン回路に直接影響を与えます。 他の薬は同様の脳回路に影響を与え、また脳の報酬回路への直接的で迅速なアクセスを持っています。 食物は、さらに2つの間接的な方法で同じ回路に影響を与えます。 1つ目は味蕾から脳内のドーパミン分泌ニューロンへの神経入力によるものであり、2つ目はホルモンおよび摂取された食物の消化および吸収によって生成される他のシグナルによって伝達される後期段階を介したものです。 しかしながら、重要な点は、摂食とその頻繁に引用される二分法（例：恒常性対非恒常性または食欲対報酬）に対する多様な影響が誤解を招くことである。関与する神経伝達物質 将来の研究では、同じ個人における薬物や食品の影響を比較することによってこれらの概念を直接評価する必要があります。 全体として、ヒトにおける食物摂取の調節を研究するためには、より良い行動的対策が必要です。

脳報酬システム：神経解剖学と一般原則

人間の経験ではほとんど何でもやりがいがあり、中毒になる可能性があります。これは文化を超えて、そして文化の中で明らかです。 の第5版によると アメリカ精神医学会 精神疾患の分類と診断の手引 （DSM-5）14 依存症の診断には、次のうち少なくとも2つが必要です。撤退、忍容性、長期間にわたる大量の物質の使用、大量の物質の入手および/または使用、やめようとする試み、あきらめた活動、有害な結果にもかかわらず継続的な使用 (図3).14 したがって、他の刺激と同様に、食べ物は疑わしいです。

図3  物質使用障害に対するDSM-5基準。 診断は、軽度（2〜3項目）、中程度（4〜5項目）、または重度（6以上の項目）に分類されます。14

報酬の経験を媒介する神経系は、研究が示す数と複雑さの両方で成長している脳領域のネットワークで構成されています。15 中皮コルチコリン経路は、このシステムの中心的な構成要素です。 これは、中脳の腹側被蓋野に位置するドーパミン作動性ニューロンから発生し、辺縁前脳、特に側坐核、ならびに前頭前野の標的領域に投影を送る。16 前頭前皮質は、次に、側坐核および腹側被蓋野に下降投影を提供します。17 この中皮質コルチコリン回路は、ラットにおける報酬シグナルを処理しそして動機付けられた行動を調節する最終的な共通経路における重要な役割を果たし、そして画像データによれば、ヒトにおける。18

中脳辺縁系経路に提案された中心的役割を支持して、研究は食物への曝露後のラットの側坐核におけるドーパミンレベルの上昇を示している。19 お菓子、20 とセックス。21 自己投与薬（例、コカイン、モルヒネ、エタノール）もラットの側坐核ドーパミンの上昇をもたらします。22 ドーパミンレベルはまた甘いの濃度の増加とともに高くなります23 そしてラットの薬。22 最後に、人間のイメージング研究は食物に反応して線条体の活性化を報告します、24 薬物、25 お金、26 そしてロマンチックな愛。27

時間が経つにつれて、人間や動物は単に報酬を経験することはありません：彼らはそれらを予想します。 学習過程の一部として、側坐核のドーパミンレベルと側坐核ニューロンの活動は、食物の合図に反応して上昇します。28 お菓子、29 性別、21 または薬。30 側坐核の神経活動も、より大きな報酬とより小さな報酬の合図に応じて増加します。29 ラットの脳と同様に、人間の脳も食物、薬、アルコールの合図に非常に敏感です。3,31

場合によっては、合図が即時に報酬が利用可能であることを知らせることができる。 他の人では、報酬は差し迫っているが、対象はアクセスを待つ必要があるだろうということを知らせることができます。 報酬の即時の利用可能性を知らせる合図はドーパミンレベルの増加を引き出すが、待機を合図する合図はラットの側坐核ドーパミンレベルの減少をもたらす。32 確かに、薬物を待つことはラットとヒトの両方において有害な状態であり、そしてその発症は代替的な報酬の切り下げと関連しています。 代替報酬への不注意は中毒の顕著な特徴です。 従って、ラットはコカインを自己投与する機会を待っている間は他の味のよいサッカリンの合図の摂取を避けている。 味覚の手がかりの回避が大きければ大きいほど、より強い服用が可能になります。33-35 同様に、喫煙を待っている人間は、嫌悪的な感情的行動を示し、勝ち負けに対する通常の線条体反応を引き出すことができません。 重要なことに、これらの結果は、より多くのタバコが2つの選択肢からなる試験を求め、服用することと関連していました。26,36,37 このような状況下では、薬物（げっ歯類試験ではコカイン、ヒト試験ではニコチン）を服用することが条件付き嫌悪状態の最善の矯正であり、それによってネガティブ強化によって継続的な服薬行動を強化する（すなわち「押し込み」）。38

個々の反応は大きく異なり、人や動物の中には他の人よりも反応が速いものがあります。 したがって、経験を通して、報酬、特に薬に対する反応性を劇的に変えることが可能です。 薬物とアルコールの摂取は、豊かな環境にさらされた後で大幅に減少します39 ランニングホイールへのアクセス40 ラットで、または人間の運動にさらされた後。41 対照的に、慢性的な睡眠不足は、ヒトの食物刺激に対する反応およびラットのコカインに対する反応を著しく増強します。42,43 同様に、ヒトでは、薬物乱用と摂食障害を特徴とする摂食障害との間に高い合併症があります。44 ラットでは、コカインの中毒に似た行動は、脂肪に噛みつくという病歴によって増強されます（3倍以上）。45 エタノールへの対応は、砂糖の飲み過ぎの歴史によって増大しています。46

要約すると、ドーパミンはラットと人間でテストされたすべての自然な報酬と虐待の薬を追跡するだけでなく、それはまたこれらの物質の合図を追跡します。 口当たりの良い甘いの手がかり誘導の予想47,48 または虐待の薬26,49 より少ない報酬の切り下げにつながります。 確かに、薬物の手がかりは、切り下げだけでなく、優先される報酬へのアクセスを待たなければならないときに嫌悪状態になることも引き起こします。 この状態は条件付きの欲求および/または撤退を伴うかもしれません。 最近のデータによると、この条件付き嫌悪状態は1回の薬物曝露後に発症し、誰がいつ、どのくらいの量の薬物を服用するのかを予測できることを示しています。50 それでも、前述のように、経験（例：代替的な報酬の利用可能性、運動の機会、慢性的な睡眠不足、または出血歴）を含む多くの要因によって、ラットおよびヒトにおける個々の脆弱性が軽減または増大する可能性がある。脂肪に）。

人間の行動の範囲全体で、あらゆる種類の刺激がやりがいのあるものになる可能性があることに注意することが重要です（例：日光浴、買い物、ギャンブル、ピアス、入れ墨、運動、食べ物、飲み物、性別、薬）。 順番に、これらの刺激のそれぞれは、時には多大な費用で、探求、服用、および/または従事を含む中毒性の行動の発達をサポートすることができます。 これらの刺激のいくつかは他のものより潜在的により中毒性があり、そして何人かの個人はより脆弱である。 他のやりがいのある刺激と同様に、食物はこのように中毒性の行動の発達を支援する可能性があります。 一方、健康は、節度、代替的な報酬の利用可能性、および動機付けられた行動の領域全体にわたるバランスによって促進されます。

脳は食物に対する反応を示し、脳は薬物に対する反応を示す。

虐待やおいしそうな食品の薬は、動物や人間の体内で報酬回路をどのように使うかという点で類似性を示しています。 第一に、薬は報酬学習領域とドーパミンシグナリングを活性化する51; おいしい食べ物の摂取量は同じ経路で動作します。24 第二に、人々はドーパミン作動系の可塑性の変化によって引き起こされる耐性のために薬物使用を増大させる（ＤＸＮＵＭＸ受容体の下方制御およびＤＸＮＵＭＸ受容体の上方制御）。52,53; 口当たりの良い食べ物の摂取は同様の効果を引き起こします。54,55 第三に、薬物使用をやめることの困難さは報酬と注意に関連した脳領域の薬物手がかりに対する過敏性と関連している56,57; 肥満の対象は、口当たりの良い食品の合図にさらされたときに同様の活性化パターンを示す。58,59

慢性的な薬物使用は、摂取量の増加を促すような方法で報酬回路に神経適応をもたらします。 動物実験では、乱用薬物を習慣的に摂取すると線条体D2ドーパミン受容体とドーパミンレベルが低下することが文書化されています。53 習慣的摂取はまた、対照動物と比較して実験動物における薬物摂取および電気刺激に対する報酬領域の感受性の低下をもたらす。52,60 これらの知見は、健常対照における知見と比較して、薬物依存性個体が低いD2受容体利用可能性および報酬領域感受性、薬物からのより低いドーパミン放出、および減少した多幸感を示すという横断的データと一致する。61,62 同様に、動物実験では、過剰摂食状態と非摂食状態との割り当てが、D2受容体の利用可能性の低下、ドーパミンの利用可能性および代謝回転の減少、ならびに食物摂取、薬物投与、および電気刺激に対する報酬領域の反応性の低下をもたらすことが実証されている。54,63

上記のデータは、肥満のヒトは、正常体重血糖のヒトよりもD2受容体が少なく、美味しい食物摂取に対する報酬領域の応答が低いという横断的証拠と一致している。64,65 さらに、ヒトにおける縦断的研究は、この食物に対する鈍い脳の報酬反応は、過食および体重増加によって引き起こされる可能性があることを示唆している。66 この結論は、げっ歯類や豚などの動物における肥満の実験的誘発によって支持されている。67 ヒトにおけるさらなる証拠は、参加者が毎日体重安定または肥満誘発性の口当たりの良い食べ物を摂取するように無作為化された実験的研究から来る。 後者のグループでは、これは食物に対する嗜好の減少をもたらしたが、欲求の増加をもたらした。68 最近の研究は、ヒトにおいて機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）で観察された線条体における鈍い応答性が高い特異性を有することを示唆している。 アイスクリームの定期的な摂取を報告する被験者は、アイスクリームを食べることがめったにない青年と比較して、アイスクリームベースのミルクセーキを受け取ったことに対する報酬領域の反応が少ないことを示しています。 チョコレートやキャンディーなどの他のエネルギー密度の高い食品の摂取は、アイスクリームの受け取りに対する地域の反応に報いることとは無関係です。69 この選択性は薬物中毒に見られる耐性の現象と類似していることを示唆している。

関心のある他の分野は、将来の体重増加の予測に関するものである。 体重増加の危険にさらされている若い人間における研究は、報酬の評価と注意に関連した脳領域の食の手がかりに対する過敏性として現れた高められたインセンティブ顕著性が将来の体重増加を予測することを示唆しています。70-72 これは、初期の脆弱性ではなく、過食の期間が経過した後に発生するメンテナンス要因です。 インセンティブ感作の発展の根底にあるメカニズムは、口当たりの良い食べ物に対する報酬反応の高まりと連想学習能力の向上に関連しているように思われます。73

Tまとめると、蓄積された証拠は、線条体D2受容体密度およびDAシグナル伝達が食物摂取に応答して減少すると、個体が食物摂取からの初期の報酬過剰応答が過食につながるときに肥満の危険にさらされる動的脆弱性モデルと一致する。そしてフィードフォワード方式で食品の合図の誘因をコード化する領域の過敏性が現れるとき74 (図4).

図4    

肥満の動的脆弱性モデル. TaqIA の一塩基多型を指す ANKK1 1800497アレル変異体を持つ遺伝子（rs3）： A1 / A1, A1 / A2, A2 / A2

将来的には、反復測定デザインを使用した脳画像研究は、食の手がかりに対する反応性の向上が将来の体重増加のリスクの増加を予測するかどうかなどの動的脆弱性仮説の検証に役立ちます。 仮説的関係の実験的確認と同様に、神経科学に基づく予防および治療介入（例えば、食物に対する鈍い線条体反応の補正）の調査は極めて重要である。

過食と薬物使用の神経作用の間の類似点は似ていますが、同一ではありません。 乱用薬物は、食物の場合には起こらないドーパミンシグナル伝達の人工的な増強をもたらす。 これらの違いや他の違いにもかかわらず、薬とおいしそうな食べ物が摂取量の増加を促進するように報酬システムを使う能力を持っていることを示唆するのに十分な類似点があります。 ただし、特定の食品が中毒性があるかどうかを判断するのは役に立ちません。 楽しい行動を試みる少数の人々だけが中毒になります。 代わりに、より生産的な方法は、乱用薬物とおいしそうな食物が増大する消費に向かって脳の報酬システムに関与するメカニズムを理解することに焦点を合わせ、2つの寄与プロセスの根底にある個人差を研究することです。予想される手がかりによって引き起こされる、薬物、および報酬および注意関連領域の過敏性）。 最後に、依存の証拠は多少複雑で決定的ではないため、食品の「依存症」よりも食品の「乱用」の概念を検討するほうがより有用かもしれません。健康と社会への影響

過体重および肥満に対する一般的な寄与

最近の研究は、食物報酬の脳メカニズムを決定する際にヒト遺伝学が果たす重要な役割を示しています。 過食の極端な表現型に関連した肥満の重症型の研究は、肥満や糖尿病のような複雑で不均一な障害への扱いやすいアプローチを提供します。 彼らは、単一の遺伝子/経路の原理の証明、ならびに体重および関連する表現型を調節するメカニズムへの洞察を確立することができます。 このアプローチは、新旧のターゲットを検証し、階層化医療の段階を設定することによって創薬を進めることができます。 それはまた、診断、カウンセリング、および介入の進歩を通じて患者に利益をもたらすことができます。

双子、家族、養子縁組の研究によると、体重は非常に遺伝しやすいです。 一般的な肥満は多遺伝子性であり、個体間変動に対する遺伝的寄与は40％〜70％と推定されます。75 現在の分子遺伝学は体重に影響を与える一般的なＤＮＡ変異体を同定した。 ゲノムワイド関連研究は、世界中の何十万もの個人の遺伝物質を調査した。 しかしながら、今日までに同定されている全ての遺伝的因子は、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）の変動性の約ＸＮＵＭＸ％しか説明していない。76 重度の肥満患者では、いくつかのまれで非常に浸透度の高い遺伝的変異が同定されており、それに関連して脳の報酬システムに変化があります。

ペプチドおよびホルモン、特にレプチンは、エネルギーバランスのモジュレーターとして作用します。 レプチンは、食料に関わる脳の領域に影響を与えることで、人間のエネルギーバランスを調整する重要な調節物質です。 レプチン欠乏症は食欲と食物摂取を増加させます。 このホルモンは食物の嗜好も調節します。これはドーパミンによる側坐核の活性化と相関しています。 視床下部におけるレプチン - メラノコルチン経路の既知の突然変異は過食症を引き起こす（図5） fMRIを用いてレプチン欠乏症患者の表現型を評価した研究がある。 精液研究において、Farooqi等。77 先天性レプチン欠乏症の2ヒト患者における脳反応を評価した。 レプチン補充療法の67日前後の食物の画像は、主要な線条体領域の神経活性化の減弱を示し、この療法が食物摂取中に生じる満腹信号への反応を増強しながら食物報酬の知覚を減少させたことを示唆する。77

図5  ヒトにおけるレプチン - メラノコルチン経路の突然変異. 略語：ACTH、副腎皮質刺激ホルモン。 AgRP、アグーチ関連ペプチド。 BDNF、脳由来神経栄養因子。 CB1、カンナビノイド型1受容体。 増加しました。 LEP、レプチン。 ＬＥＰＲ、レプチン受容体。 MCH、メラニン濃縮ホルモン。 MC4RメラノコルチンＸＮＵＭＸ受容体遺伝子。 α-MSH、α-メラニン細胞刺激ホルモン。 ＮＰＹ、ニューロペプチドＹ。 Ob-Rb、レプチン受容体、Ob-Rbアイソフォーム。 PC4 / 1、プロホルモンコンバターゼ3 / 1。 ＰＯＭＣ、プロオピオメラノコルチン。 RQ、呼吸商。 SIM3、シングルマインド1。 ＴＲＫＢ、チロシンキナーゼＢ。
 

メラノコルチン4受容体の変異（MC4R） 遺伝子は人間の肥満の最も一般的な遺伝的原因です。78 いくつかの治療法の選択肢（例、シブトラミン、セロトニン、ノルアドレナリン取り込み阻害薬）が、 MC4R 突然変異 しかし、長期的な体重維持はめったに達成されていません。78 異型接合の10患者における線条体活性化を比較するためのfMRIデータの使用 MC4R 欠乏症および20コントロール（10肥満および10リーン） MC4R 欠乏は線条体活性化の変化および食物報酬と関連していた。79 これは、メラノコルチン作動性の緊張が体重増加に伴って起こるドーパミン作動性の変化を調節する可能性があることを示唆しています。

追加の遺伝子変異、特に自律神経機能障害、情緒不安定性、および自閉症型行動を伴う過食症を引き起こすものは、最近、一心の1 - 室傍核の発生と機能に関与する基本的なヘリックス - ループ - ヘリックス転写因子と関連していた視床下部の図5).80

肥満における脳内報酬経路の薬理学的操作はシブトラミン摂取後の治療転帰に関連した脳内報酬システムの相関関係を調べるためにfMRI研究を使用する81 または新しいμ-オピオイド受容体拮抗薬。82

現在提案されているよりも薬物報酬と食物報酬に関わる回路にはもっと多くの違いがある可能性があり、肥満はそれ自体で研究するに値するという事件を起こす。 中毒性の食品として分類しようとすると、一般的に役に立ちません。 むしろ、異なる表現型における摂食への神経の貢献を理解することは、この分野で進歩を遂げるための重要なステップです。 根本的な行動の生物学を理解するだけでなく、敏感で客観的な方法で行動の不均一性をより良く定義するためのツールを開発する必要がある。

食料報酬の認知的制御：翻訳アプリケーション

人間では、美味しい食べ物に対する行動的な動機は、認知、特に実行機能によって緩和されます。 これらの高度な精神機能は摂食行動の自己調節をサポートし、背外側前頭前皮質、背側前帯状回、頭頂皮質などの脳の外側および後内側領域を含むネットワークにマッピングされます。 私たちが住んでいる環境は、食物摂取を抑えるために私たちの限られた生理学的資源に挑戦しています。 日常生活における中心的なジレンマは、食欲をそそり、すぐに利用できる食物を消費することの結果と、自分の内部目標（すなわち、健康を維持するための健康な食事や体重管理などの行動を導くのに用いられる知識、原則、規範）のバランスをとります。 この対立は、望まれている、または切望されている食べ物にとって特に挑戦的です。 認知と報酬の相互作用は、人間の食物摂取量の規制の基本的な要素です。

fMRIを用いた最近の研究は、食物のやりがいのある効果を抑える能力を示しています。 これらの報告は、参加者が写真で示されているおいしそうな食べ物の消費を遅らせることを想像するか、またはその特定の食べ物を食べないことの長期的な利益について考えるよう依頼されたときの実行機能/認知制御に関連する脳領域の採用を示しました。83 男性が自発的に飢餓を抑えるように頼まれたとき、これらの脳領域の同様の関与が見られます。84 認知資源が欲求関連の手がかりに自動的に導かれるため、食物への欲求が競合する認知要求を妨げるという証拠もあります。85 したがって、不健康な食品への注意の偏りは、時間の経過とともにBMIの増加を予測することができます。86

前頭前野の外側扇形の関与は、個人が食べ過ぎて体重を増やす傾向を克服するための代償メカニズムの神経サインであるかもしれません。 観察研究は、成功した減量維持者において、成功しなかった肥満被験者において、これらの脳領域においてより高い活性化を示した。.87,88 この発見は、アルコール依存症の分野で観察されるものといくつかの類似点を共有します影響を受けていないアルコール依存症の第一度近親者は、安静時にも健常人よりも高レベルでも強い前頭前野の活動を示しています。89 限られた縦断的および実験的なデータのために、過食/肥満と認識との間の関連の具体的な方向性は部分的にしか知られていない。 前向き研究では、実行機能、特に抑制制御を測定するテストでパフォーマンスが低下した個人は、将来の体重増加の可能性が高いことを示しています。90 ただし、体重が増えると、これらの代償メカニズムが損なわれたり妨害されたりして、悪循環が生じる可能性があります。 増加する断面の証拠は、肥満（BMI> 30 kg / m）を示しています2）実行機能、注意力、および記憶を含む障害のある認知能力に関連している。91 帯状回皮質などの実行機能に関連する領域では、安静時の脳灌流でさえBMIと負の相関があります。92 これは実験的肥満の動物モデルでも見られます。67 減量は、肥満の（しかし太りすぎではない）個人の実行機能および記憶のわずかな改善に関連している。93 神経認知テストと人格文学からの蓄積された証拠は、食物動機づけに関係している線条体領域と一緒に自己規制を支える外側前頭前野領域が摂食行動の個人差と肥満に対する脆弱性に関連する重要な神経システムであることを示唆する。94

認知行動療法、認知訓練、運動、非侵襲的脳刺激、ニューロフィードバック、食事療法、および投薬を含む、認知制御に関連する脳領域の活動を強化するために、将来、多くの潜在的な戦略が使用される可能性があります。 この分野はまだ若いですが、特定の食品や栄養製品が少なくともそのような脳の変化を促進する可能性があります。 神経科学的技術を使用して、潜在的な化合物または介入をスクリーニングし、客観的かつ敏感な情報を提供することができます。

最近の無作為化プラセボ対照試験では、小児におけるドコサヘキサエン酸オメガ-8サプリメントの3週摂取による外側前頭前野領域の活性化の増加が報告されている。95 健康な高齢者におけるチキンサプリメントのエッセンスの7日摂取量96 高齢者における24時間の高硝酸塩食（緑豊かな野菜とビートルートジュース）。97 これらの結果は、食物報酬の管理を容易にする可能性がある脳領域に対する食物および栄養素の潜在的な調節的役割を説明している。 逆に、エドワーズ他。98 74日の高脂肪（7％kcal）食事を食べることは座りがちな男性の認知機能を鈍くしたと報告しています。 食物摂取に対する認知制御の寄与を高めるための代替的な戦略には、認知トレーニングと非侵襲的脳刺激の組み合わせが含まれます。99

認知、報酬、恒常性に関連した脳システム間の相互作用は単独では起こりません。 むしろ、それらは環境とそこから生じる状況要因に埋め込まれています。図6).100 生態学的に有効な状況で行われるさらなる研究、ならびに現実の個人と食物の相互作用に近い側面を統合することができる研究に対する必要性が存在する。 例えば、文化的価値が食物報酬システムをどのように形作っているかについてはほとんど知られていません。 文化的に決定された食品に対する態度や見解は、食品報酬の処理と表現に影響を与える可能性があります。

図6   

食料報酬の認知制御と環境影響。 食物摂取量の調節、特に食物報酬に対する認知制御の調節効果は、複数レベルの環境影響の文脈の中で起こる。 Giddingらによると。 （2009）、100 影響の4レベルがあります：個々のレベル（レベル1）は家族の環境（レベル2）内にネストされており、ロールモデリング、給餌スタイル、食糧の提供、そして可用性などの要素によって影響されます。 微環境レベル（レベル3）は、地元の環境や地域社会を指し、健康的な食事行動を可能にする、または妨げる地元の学校、遊び場、ウォーキングエリア、およびショッピングマーケットを含みます。 そしてマクロ環境レベル（レベル4）は、より広い地域、州、国、そして国際的な経済および産業の政策および法律を指し、個々の選択に影響を与える可能性があります。 ギディング等。 （2009）100 このモデルは、「レベル間のネストとレベル間の相互影響の両方の重要性を認識している」と述べています。

 

一般に、この分野では、研究室から診療所へ科学的進歩をもたらすための方法論的革新が必要です。 これらには、携帯型の非侵襲的ツールや摂食行動の重要な神経認知的要素を調べるためのコンピュータ化された評価などの新しい神経技術が含まれます。 これらの方法論は、健康的な食事や体重管理と比較して、栄養素、食品、食事が脳に与える影響に関する知識の基盤を築くのに役立ちます。

食品の場合の「中毒」の定義における課題

多くの一般的な混乱の原因は「中毒」という用語に関連しており、次の4つの単語を中心にしています：好き、報酬、欲しい、そして欲望。 嗜好は、刺激に対する快楽的な反応または刺激の快感として定義されます。 報酬はしばしば喜びと同義であると想定されますが、それに先行する行為を強化するものとして行動学者によって定義されます。 このように、強化剤は意識的な意識や喜び（例えば、摂取後の学習におけるエネルギー調整）なしに機能することができます。 欲しいということは欲望と同じです。 何かが望まれるものへの移行において、オブジェクトはインセンティブの顕著性を獲得したと言われています。 欲求は非常に強い欲求です。

食物渇望（すなわち、特定の食物を食べたいという強い欲求）は極めて一般的です。101 そして必ずしも病理学的ではありません。 食べ物は切望されるために美味しいものである必要はありません。 食べ物への欲求は、高いBMIだけでなく、スナックの増加、食事制限の順守不良、過食/過食など、体重増加につながる可能性がある行動と相関しています。102,103 対照的に、多くの人は、欲求は「身体の知恵」（すなわち、栄養上の必要性）を反映していると考えています。 しかし、栄養不足がない場合の単調さまたは制限もまた、欲求を引き起こす可能性があります。 PelchatとShaeferによる若い成人の研究では、104 被験者は、ベースライン期間中よりも単調操作中の方が有意に多くの欲求を報告した。

食べ物の欲求の性質については、食べ物の種類は文化によって異なります。 欲求につながる重要な食品特性（例えば、嗜好性、エネルギー、脂肪、または糖分）があるかどうか、またはそれが食品が消費される方法であるかどうか（例えば、それが禁止されていると認められる場合）またはそれが断続的に制限された方法で消費される場合） 人間におけるアクセス制限の役割は、実験的に評価され始めたところです。 例えば、このメカニズムは日本の女性の間で寿司熱望の上昇を説明するために提案されました。105 これらの質問を解決することは特に重要であり、政策に影響を与える可能性があります（例：甘い飲み物や食事を違法にするべきかどうか）。

精液研究はfMRIを用いて食物渇望の誘発の間の脳の活性化を調べた。 Pelchat等。106 海馬、島、そして尾状核に変化が起きたことを発見した - 3サイトは薬物渇望に関与している。 しかし、同じ脳の報酬の基質での活性化は非常に正常であり、音楽などの無害な楽しい刺激について観察することができます。107 このような脳の活性化パターンは中毒を意味しません。 食物に反応した脳内報酬経路の活性化は、特異性の低い敏感なパラメータである。なぜなら、多くの喜びの源および動機付けられた行動がこの系の活性化をもたらすからである。 神経画像はメカニズムを理解するのに役立ちます。 しかし、それだけで依存症を診断することは有効な方法論ではありません。

アメリカ精神医学会は、食物依存症を摂食障害または薬物乱用障害として認識していません。 ただし、DSM基準は食品中毒の尺度として使用されています。108 この措置を受け入れるには、診断がすべての食品に対する障害反応に対応するのか、特定の種類の食品に対応するのかを判断する必要があります。 寛容と撤退の概念が食物の場合にどのような意味を持つのかも不明です。 機能不全の閾値も不明確であり、食品および薬物については定義されていない。 結局のところ、食物中毒は不適応行動の否定的な結果に基づく診断になるでしょうが、食物中毒それ自体は何も引き起こさない。

結論

このレビューはいくつかの重要な発見を明らかにする。 第一に、食物摂取量の調節は複雑であり、環境的手がかりならびに認知的、感覚的、代謝的、内分泌的、および神経経路による複数レベルの制御を含む。 食物のやりがいのある性質は恒常性センターで生成された基本的な満腹信号を無効にすることができます。 第二に、食物と薬は重なっている脳への報酬の経路に関わり、両方ともドーパミンの放出を誘発します。 ただし、定性的にも定量的にも根本的な違いがあります。 一般的に乱用される薬は人為的にドーパミンシグナル伝達を延長しますが、口当たりの良い食物の摂取は延長しません。 第三に、中毒は個人の主観的な経験によって決定されます。 一定量のドーパミン放出および脳内報酬系の活性化は、嗜癖にとって必要ではないまたは十分な条件ではない。 最後に、個々の経験と遺伝的変異は脳が食物のやりがいのある性質にどう反応するかの違いの根底にあります。 実生活では、これらの脳の反応は追加の要因（例えば、報酬の選択肢、認知、および環境の影響）によって緩和されます。

以下にリストされているのは、共同アプローチによって最もよく取り組むことができるいくつかの特定された研究ニーズです。

  • 範囲を広げる。 食物報酬の分野における研究の範囲は、摂食行動表現型とその脳／神経認知基盤の評価、ならびに食物依存症表現型の特異性とその全体的な関連性／意味の検討に向けて広げるべきである。

  • 食品対薬物中毒メカニズム 入手可能な情報は、中毒と食品や薬物の中毒に似たメカニズムの違いに関する研究の拡大によって補完されるべきです。 現在知られているものよりも薬対食物に関わる回路にもっと多くの違いがあるようです。

  • 食糧報酬と固有の個人の脆弱性 2コンポーネント間の相互作用とダイナミクスを決定しながら、食品の価値ある特性の寄与を固有の個々の脆弱性要因から解きほぐす必要があります。 報酬や習慣性行動の具体的なターゲットとなる可能性のある食品や食品の特性を特定する必要があります。 あるいは、食物、またはより可能性の高い食物成分が「中毒性」である可能性がありますか？ 背景や経験は何ですか？

  • 人間の摂食行動 食物中毒表現型を含む、人間の摂食行動の不均一性とその基礎となる生物学をよりよく定義し理解するための新しい方法論とツールを開発する必要がある。 これらの方法は再現性があり有効であるべきであり、機密で客観的な情報を提供します。 具体的には、食事の場合に衝動的から強迫的、中毒性への移行を区別することができる新しいマーカーを特定し開発することが必要である。

  • 用語と測定基準の明確化 人間の摂食行動の多様性を記述するための意味、定義、および測定基準のより良い一致と調和が必要です。 特に、DSM-5に示されているような中毒の概念と定義をどのように明確にする必要があるか。図3)14 食品に適用することができます。 これは、検証済みの測定基準に関する合意がない場合に、食品や他の物質の誤特性を避けるために必要です。 DSM-5の定義がすべての食品に対する反応の乱れに対応しているのか、それとも特定の種類の食品または成分に対する乱用に対応しているのかを明確にする必要があります。 忍容性と禁断の概念が食物の場合に何を意味するのかも不確かです。 健康への影響（例：肥満）との関連性と同様に、機能障害の閾値も不明確で未定義です。

  • 病因、因果関係、および過食の維持。 過食につながる病因過程とそれをヒトに持続させる維持過程の因果関係を知らせるためのさらなる研究が行われるべきである。 ドーパミン応答と脳の報酬システムの活性化の正確な時間経過を解明するためにはさらなる研究が必要です。 無作為化対照試験などの実験的研究は、食品中毒や肥満が報酬価値の変化を促進しているのか、またはその逆であるのかを判断するのに役立ちます。

  • 食料報酬システムの進化 この文脈での食糧報酬の進化的側面のより深い理解が必要です。 人間の報酬システムは、食物を予測しそれに反応し、それによって生存を維持するように進化したのか、それとも食料環境によって形作られ/形作られたのか？

最後に、ヒトの摂食行動の神経認知的要素をよりよく評価するための、この分野における革新的な方法に対する全体的な必要性がある。 この分野における新しい方法の開発は発見を高め、最終的には栄養素、食品、そして食事が脳に与える影響に関する知識の基盤を築くのに役立ちます。 それはまた、抑制機構を刺激し、活性化機構を抑制するための新しい方法の基礎を提供することができ、それは食品および栄養、医学および公衆衛生の分野に潜在的な意味を持つ。

謝辞

国際生命科学研究所（ILSI North America）の北米支部は、チャールズ・サムナー学校博物館とワシントンDCのアーカイブで、5月に「人間の食糧報酬システムに関する現在の展望に関する知識から知識へのワークショップ」を開催しました。 。 この記事は講演者による発表をまとめたもので、各発表の内容はそれぞれの作者の見解を反映しています。 著者は、原稿の開発に関する編集サービスを提供してくれたMeg Bouvier Medical WritingのRita Buckley、Christina West、およびMargaret Bouvierに感謝し、ワークショッププログラム計画委員会に貢献してくれた米国農務省/農業研究サービスのDavid Klurfeldに感謝します。 また、ILSI North AmericaのEric Hentges氏とHeather Steele氏によるワークショップの計画と、この作品に関するコメントにも感謝します。

資金。 このワークショップは、米国農務省農業研究サービス局、ILSI North America、Monell Chemical Senses Center、およびPurdue University Ingestive Behavior Research Centerの共催で行われました。 編集サービスおよびワークショップに参加してこの記事に貢献した講演者のための資金は、ILSI North Americaによって提供されました。

利息の宣言 MA-A 味の素とRippe Lifestyle Instituteから研究支援を受けており、WrigleyとILSI North Americaの科学顧問です。 GKBは、ILSI North Americaの評議員会です。

これはクリエイティブコモンズ表示ライセンスの条項の下で配布されているオープンアクセスの記事です（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/原作の著作物が適切に引用されている場合に限り、いかなる媒体でも無制限に再利用、配布、複製することができます。

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