脳ドーパミン経路のイメージング：肥満理解への影響（2009）

抽象

摂食行動における末梢および中枢信号

食物摂取は、末梢シグナルと中枢シグナルの両方によって調節されます。 視床下部、および外側視床下部のオレキシンおよびメラニン濃縮ホルモン産生ニューロン、ならびに弓状核のニューロペプチドY / agouti関連タンパク質およびα-メラニン細胞刺激ホルモン産生ニューロンを含むその様々な回路は、主な恒常性脳領域の原因であると考えられる。体重の調節（図1A).⁷ 末梢ホルモンシグナル（すなわち、グレリン、ペプチドYY）_3-36腸および脂肪細胞に由来する、レプチン）は継続的に急性の空腹および満腹の状態について脳に知らせる。⁸ 空腹時のペプチドであるグレリンは通常、空腹時に増加し、食事後に低下します。⁹ グレリンは視床下部のニューロンを刺激することによって食物摂取量と体重を増加させます。 空腹時グレリン濃度は肥満者では低く、食事後に減少することはなく、これは彼らの過食に寄与する可能性があります。¹⁰ 肥満者はしばしば脂肪蓄積のための減少した緩衝能力を有する肥大した脂肪細胞を有する。 脂肪組織（特に腹部脂肪）の機能不全は、インスリン抵抗性の発症において重要な役割を果たす。 脂肪細胞は食事性脂肪の流入を調節し、そして様々なホルモン（すなわちレプチン）を分泌する。 レプチンは脳に体脂肪蓄積のレベルを知らせ、食物摂取を抑制しそして代謝率を刺激することにより体重減少を誘発する。¹¹ それはまた、飢餓、エネルギー消費、および生殖（ヒト思春期の開始）に対する神経内分泌の反応にも関与しています。¹² ヒトにおける一般的な形態の肥満は、高レプチンレベルが摂食を抑制して体重減少を媒介することができないことと関連しており、これはレプチン耐性として定義される。^11,13 視床下部におけるレプチン抵抗性は飢餓経路を引き起こし、食物摂取を促進する。 インスリンは視床下部を通してエネルギー恒常性を調節するレプチンと共通の中心的シグナル伝達経路を共有する。 インスリンレベルはエネルギー摂取の短期間の変化を反映しているのに対し、レプチンレベルは長期間にわたるエネルギーバランスを反映している。¹⁴ インスリンは内因性レプチン拮抗薬としても作用する。 インスリンの抑制はレプチン抵抗性を改善します。 慢性的には、インスリンの上昇（すなわちインスリン抵抗性）はレプチンシグナル伝達を妨げ、肥満を伝播させる。

図1

恒常性（A）とドーパミン作動性（報酬/モチベーション）（B）回路。 赤い線は抑制性入力を表し、青い線は興奮性入力を表します。 A、末梢ホルモンシグナル（すなわち、レプチン、グレリン、インスリン、ペプチドYY）が直接または間接的に脳に入る ...

中脳ドーパミン（DA）システムは、食物摂取と刺激への楽しいそしてやる気を起こさせる反応を調節します、^15,16 これはエネルギー恒常性の行動要素に影響を及ぼし、変化させる。 中脳DAシステムは、食後の満腹因子があっても食物刺激に反応することができます。¹⁷ それが起こると、摂食行動の調節は、恒常性状態から快楽性コルチコリンビン性状態へと切り替えられ得る。 さらに、他のメカニズムはストレスのような摂食行動を調節します。そして、それは高エネルギー密度食品の消費を増加させます、¹⁸ 肥満にも寄与する。¹⁹ 本稿では、DA経路が肥満において果たす可能性のある役割について議論します。

摂食行動の神経生物学

行動研究は、過剰な飲酒や強迫賭博などの過食行動や他の過度の行動の特定のパターンの間の類似性を示しています。 これらの行動は、報酬、動機、意思決定、学習、および記憶を含む脳回路を活性化します。 口当たりの良い食べ物（すなわち、砂糖、コーン油）の中には、強制的な摂取の対象となるものもあります。これを乱用と言い、自然な形で摂取量をコントロールできなくなることがあります。^20,21 実際、糖の摂取はオピオイドとDAの脳内放出を誘発します。これらは伝統的に乱用薬物の有益な効果と関連している神経伝達物質です。 特定の条件（すなわち、断続的、過剰な糖摂取）では、ラットは薬物依存の動物モデルで観察されたものに似た行動的および神経化学的変化を示すことがある。²² 進化論的観点からは、動物は、自然な報酬（食物、水、性別）を追求するという動物の能力を支える神経メカニズム（回路）から利益を得るでしょう。 しかしながら、これらの回路は時々機能不全であり、様々な種類の疾患を引き起こす。

内因性オピオイドは大脳辺縁系全体に発現しており、強化シグナルの処理に寄与しており、口当たりの良い食品は内因性オピオイド遺伝子発現を増加させる。²³ さらに、側坐核へのミューオピオイドアゴニストの注射は、口当たりの良い食物の摂取を増強する。²⁴ 一方、オピオイド拮抗薬は、空腹感に影響を与えずに快感の食品評価を減らします。²⁵ オピオイド系は、高脂肪および糖分の多い食事で消費されるものなどの口当たりの良い食品の摂取量を増大させる可能性がある、食品に対する好みおよび楽しい反応に関与している可能性が高い。²⁶

ＤＡは、報酬および報酬の予測に関与する動機づけにおいて主要な役割を果たすことが知られている神経伝達物質である。 中皮質辺縁系DAシステムは、扁桃体、海馬、視床下部、線条体、眼窩前頭皮質（OFC）、および前頭前野を含む辺縁系のさまざまな構成要素からの入力で、腹側被蓋野から側坐核（NAc）へと突出している。 ＮＡｃ ＤＡは、天然の報酬（すなわちスクロース）の強化効果を媒介することが示されている。²⁷ DA経路は食物をより強化するものであり、乱用薬物（すなわち、アルコール、メタンフェタミン、コカイン、ヒロイン）に対する強化応答にも関連しています。²⁸ ＤＡ経路を調節する他の神経伝達物質（例えば、アセチルコリン、ＧＡＢＡ、およびグルタミン）も摂食行動に関与している。²⁹

脳DAシステムと摂食行動

ＤＡは、食欲をそそる動機づけプロセスを調節することによって、明らかに中辺縁系回路を介して食物摂取を調節する。³⁰ 直接摂食を規制するNAcから視床下部への予測があります。³¹ 他の前脳DAプロジェクトも含まれています。 DA作動性経路は、摂食の基本的な推進力に影響を与えるので、生存に不可欠です。 脳DAシステムはインセンティブを求めるために必要であり、それは動機付けと強化の明確な要素です。³² それは動物に与えられた行動を実行させようとする動機を与える自然の強化メカニズムの1つです。 中縁辺縁系DAシステムは、空腹の動物における口当たりの良い食べ物などの肯定的な報酬に関連するインセンティブ学習および強化メカニズムを媒介します。³²

ＤＡ作動性神経伝達は、ＤＸＮＵＭＸ様（ＤＸＮＵＭＸおよびＤＸＮＵＭＸ）およびＤＸＮＵＭＸ様（ＤＸＮＵＭＸ、ＤＸＮＵＭＸ、およびＤＸＮＵＭＸ）と呼ばれるＸＮＵＭＸ主なクラスの受容体に分類される、ＸＮＵＭＸの異なる受容体サブタイプによって媒介される。 これらの受容体サブタイプの位置と機能は テーブル1。 薬物自己投与の場合、ＤＸＮＵＭＸ様受容体の活性化は、動物においてさらなるコカイン強化を求める誘因を仲介することが示されている。 対照的に、ＤＸＮＵＭＸ様受容体はさらなるコカイン強化を追求する動機の減少を媒介する。³³ 摂食行動を調節するとき、ＤＸＮＵＭＸ様およびＤＸＮＵＭＸ様受容体の両方が相乗的に作用する。 それにもかかわらず、摂食行動の媒介におけるDA受容体サブタイプの正確な関与はまだ明らかではない。 ＤＡ ＤＸＮＵＭＸ様受容体は、報酬に関連した学習および新しい行動に対する報酬の翻訳のために働く動機づけにおいて役割を果たす。^34,35 D1受容体の摂食行動への関与を評価したヒトの画像研究はまだない。 動物実験は、ＮＡｃシェルへのＤＡ ＤＸＮＵＭＸ受容体拮抗薬の注入が、関連味覚（すなわち味）学習を損ない、そして美味しい食物のやりがいのある効果を鈍くしたことを示した。³⁶ 選択的ＤＸＮＵＭＸ受容体アゴニストは、通常の維持食よりも触診性の高い食品の嗜好性を高めることができる。³⁷ ＤＸＮＵＭＸ受容体とＤＸＮＵＭＸ受容体とを識別することができる選択的リガンドがないため、摂食行動に対するＤＡ ＤＸＮＵＭＸ受容体の役割は確立されていない。

テーブル1

ドーパミン（DA）受容体サブタイプの位置と機能

ＤＸＮＵＭＸ受容体は、動物およびヒトの研究において摂食行動および習慣性行動と関連している。 ＤＸＮＵＭＸ受容体は、報酬の追求、予測、期待、および動機づけにおいて役割を果たす。³⁰ 食料探しは飢餓から始まります。 しかし、それは動物を活性化し、やる気にさせるのは食品を予測する合図です。 動物実験の多くは、混合D2 / D3受容体アンタゴニストまたはアゴニストを用いて評価された。³⁸ ＤＸＮＵＭＸ受容体拮抗薬は、合図とそれらが予測する報酬との間の歴史的関連性（強化）ならびに彼らが好む美味しい食品に依存する食品探索行動をブロックする。³⁹ 食物がもはや動物に対してプライミングおよび報酬を与えていないとき、D2アゴニストは、消滅した報酬を見ている行動を回復するために使用され得る。⁴⁰ 食事行動の人間の画像研究は主に陽電子放出断層撮影（PET）研究を使用しています。¹¹C 1ラクロプリド、可逆的DA D2 / D3受容体放射性リガンド。これは、D2およびD3受容体に同様の親和性で結合する。 [との人間のPET研究¹¹好きな食べ物を食べた後の線条体のDA放出を測定したC 1ラクロプリドは、DA放出量が食事の快楽性の評価と相関することを示した。⁴¹ 食品の剥奪は、食品のやりがいのある効果を高めます。⁴² 空腹時には、DAの役割は食物には選択的ではなく、むしろ生物学的に見込まれるさまざまな見返りと見返りを予測する手がかりの重要性を示しています。⁴³ 慢性的な食糧不足はまたほとんどの中毒性の薬のやりがいのある効果を強化します。⁴⁴ DAの予測を受ける脳の領域である線条体、OFC、および扁桃体は、食物の予想中に活性化されます。⁴⁵ 実際には、PETと[を使用して¹¹食物欠乏症の被験者における食物合図（口当たりの良い食物の提示）に応答した線条体の細胞外DAの変化を評価するために、我々は背側線条体において細胞外DAの有意な増加を示したが位置しています）。⁴⁶ DAの増加は、飢餓と食物への欲求の自己報告の増加と有意に相関していました。 これらの結果は、背側線条体における条件付き手がかり反応の証拠を提供した。 背側線条体におけるDAの関与は、生存に必要な食物を消費するのに必要な動機付けを可能にするために重要であるように思われる。^47,48 それはＮＡｃにおける活性化とは異なり、それは食物の嗜好性に関連する動機づけにより関連している可能性がある。^30,49

ＤＸＮＵＭＸ受容体は薬物依存および依存症に関与している可能性があると仮定されてきた。⁵⁰ 最近、いくつかの選択的ＤＸＮＵＭＸ受容体アンタゴニストが開発された。 これらのアンタゴニストは、他のDA受容体と比較してD3受容体に対してより高い選択性を有する。⁵⁰ 選択的ＤＸＮＵＭＸ受容体拮抗薬の投与は、ニコチン探索行動へのニコチン誘発再発を防止した。⁵¹ それはまた、げっ歯類におけるスクロース関連手がかり再導入によって誘導されるスクロース探索行動を減弱させた。⁵² 我々はまた、ＤＸＮＵＭＸ受容体拮抗薬がラットの食物摂取量を減少させることを示した。⁵³ いくつかの選択的ＤＸＮＵＭＸ受容体ＰＥＴ放射性リガンドが開発された。^54–56 しかし、私たちの知る限りでは、人間の摂食行動や肥満を調査するために使われたことはありません。 ＤＸＮＵＭＸ受容体は、錐体細胞とＧＡＢＡ作動性細胞の両方の皮質領域に主に位置している。⁵⁷ 線条体ニューロンおよび視床下部。⁵⁸ それは前頭皮質および線条体のニューロンを制御する抑制性シナプス後受容体として作用すると考えられている。⁵⁹ これらの受容体は満腹感に影響を与える役割を果たす可能性があります。⁶⁰

ドーパミンと食物の官能検査

食物の感覚的処理および食物関連の手がかりは食物に対する動機づけにおいて重要な役割を果たしており、それは多様な食事の選択において特に重要である。 味、視覚、嗅覚、温度、および質感の感覚入力は、最初に一次感覚皮質（すなわち、島、一次視覚皮質、梨状、一次体性感覚皮質）に送られ、次にＯＦＣおよび扁桃体に送られる。⁶¹ 食品の快楽報酬価値は、食品の感覚的知覚と密接に関連しています。 食物の知覚中のこれらの脳領域におけるDAの関係について論じる。

島皮質は、身体の傍受感覚と感情的認識に関与しています。⁶² 我々が通常の食物摂取の間に起こる胃膨張を模倣するためにバルーン拡張を使った我々のイメージング研究は後部島の活性化を示しました。そして、それは身体状態の認識におけるその役割を意味します。⁶³ 確かに、喫煙者にとって、島へのダメージは彼らの生理学的な喫煙の衝動を乱します。⁶⁴ 島は味のような摂食行動の多くの面に参加する主要な味覚の領域です。 DAは、島を介して仲介される美味しい食べ物の試飲に重要な役割を果たしています。⁶⁵ 動物実験は、スクロースの味見がＮＡｃ中のＤＡ放出を増加させることを示した。⁶⁶ 腹側被蓋野の病変は、好ましいスクロース溶液の消費を減少させた。⁶⁷ 人間の画像研究は、おいしそうな食物を味わうことが島および中脳領域を活性化することを示した。^68,69 しかし、人間の脳は無意識のうちに甘い解決策のカロリー量を区別することができます。 例えば、普通体重の女性がカロリーを含む甘味料（スクロース）を味わったときには、島およびDAnergicの中脳領域の両方が活性化されたが、カロリーなしで甘味料を味わったとき（スクラロース）は島を活性化しただけであった。⁶⁹ 肥満の被験者は、砂糖と脂肪からなる液体の食事を味わうとき、通常のコントロールよりも島内で大きな活性化を示します。⁶⁸ 対照的に、神経性食欲不振から回復した被験体は、スクロースを味見するときに島内でより少ない活性化を示し、そして正常な対照において観察されるように島の活性化との快感の関連付けを示さない。⁷⁰ 味に応じて島の調節不全が食欲調節の障害に関与している可能性があります。

食物摂取量および肥満における一次体性感覚皮質の役割に取り組む限られた文献がある。 体性感覚皮質の活性化は、低カロリー食品の画像を見ている間の正常体重女性の画像研究で報告されています。⁷¹ PETと[を使う¹⁸局所脳グルコース代謝（脳機能のマーカー）を測定するためのF]フルオロ - デオキシグルコース（FDG）、我々は病的肥満の被験者が体性感覚皮質において正常なベースライン代謝よりも高いことを示した（図2).⁷² 体性感覚皮質が脳DA活性に影響するという証拠がある^73,74 アンフェタミン誘発線条体DA放出の調節を含む。⁷⁵ DAはまた、人間の脳の体性感覚皮質を調節します。⁷⁶ さらに、我々は最近、肥満対象の体性感覚皮質における線条体D2受容体の利用可能性とグルコース代謝との関連を示した。⁷⁷ DA刺激は顕著性を示し、コンディショニングを促進するので、⁷⁸ 体性感覚皮質の食物刺激に対するDAの調節はそれらの顕著性を高める可能性があり、それは食物と食物関連の環境手がかりとの間の条件付き関連付けの形成において役割を果たす可能性が高い。

図2

対応する３次元（ＸＮＵＭＸＤ）レンダリングされたＳＰＭ画像を有する体性感覚ホムンクルスの重ね合わされた図と共に冠状平面に表示されたカラーコード化統計パラメータマップ（ＳＰＭ）結果は肥満においてより高い代謝を有する領域を示す。 ...

部分的にDA活動によって規制されているOFCは、行動を制御し、食物の価値を含む顕著性の帰属のための重要な脳の領域です。^79,80 そのように、それはその文脈の関数として食物の快適さとおいしさを決定します。 正常体重の個人にPETとFDGを使用して、我々は食物の手がかり（手がかりが背側線条体のDAを増加させることを示唆したものと同じパラダイム）への曝露がOFCの代謝を増加させたことを示した。そして食べ物への欲求。⁸¹ 食物刺激による増強されたOFC活性化は下流のDA作動効果を反映する可能性があり、食物消費の推進へのDAの関与に参加する可能性が高い。 OFCは刺激 - 強化協会と条件付けの学習に参加しています。^82,83 それはまた摂食を誘発した条件付き合図に参加する。⁸⁴ したがって、食物誘発性ＤＡ刺激に続発するその活性化は食物を消費するという強い動機をもたらし得る。 OFCの機能不全は、食べ過ぎを含む強迫行動と関連しています。⁸⁵ 食物誘発条件反応は空腹信号に関係なく食べ過ぎに貢献する可能性があるので、これは適切です。⁸⁶

扁桃体は、摂食行動に関与する別の脳の領域です。 より具体的には、それが食料調達中の物の生物学的意義の学習と認識に関与しているという証拠があります。⁸⁷ 扁桃体の細胞外DAレベルは、短期間の絶食後の食物摂取の前臨床試験で増加しました。⁸⁸ ＰＥＴおよび機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）を用いた機能的神経画像研究は、食物関連刺激、味および匂いによる扁桃体の活性化を示した。^89–91 扁桃体は食物摂取の感情的要素にも関与しています。 ストレス誘発性の扁桃体の活性化は、エネルギー密度の高い食品の摂取によって抑制される可能性があります。¹⁸ 扁桃体は、内臓器官からのインターセプトシグナルを受け取ります。 fMRIを用いて胃の膨張に対する脳の活性化反応を評価した研究では、扁桃体の活性化と主観的な充満感との関連性を示しました。⁶³ また、肥満度指数（BMI）が高い被験者は、胃拡張時の扁桃体の活性化が少ないこともわかりました。 扁桃体によって媒介される知覚は、与えられた食事で消費される食物の量と量に影響を与える可能性があります。

末梢代謝シグナルと脳DAシステム間の相互作用

多くの末梢代謝シグナルは、直接的または間接的にDA経路と相互作用する。 口当たりの良い食べ物は、脳内DA経路への作用を通じて内部恒常性メカニズムを無効にし、過食や肥満につながることがあります。¹⁷ 砂糖などの単純な炭水化物は主要な栄養源であり、総エネルギー摂取量の約4分の1に寄与しています。 動物実験はブドウ糖が腹側被蓋野および亜層黒質内のDA神経活動を直接調節することを証明しています。 中脳DAニューロンはインスリン、レプチン、グレリンとも相互作用します。^11,92,93 グレリンはDAニューロンを活性化します。 レプチンとインスリンはそれらを阻害します（図1B） 食物制限は、胃から放出される循環グレリンを増加させ、中辺縁系を活性化し、NAc中のDA放出を増加させる。⁹³ fMRI研究は、健康な被験者へのグレリンの注入が、快楽および誘因反応に関与する脳領域における食物の合図に対する活性化を増強することを示した。⁹⁴ インスリンは直接グルコース代謝を刺激し、神経伝達物質として機能するか、または間接的にニューロンのグルコース取り込みを刺激します。 脳インスリンが摂食行動、感覚処理、および認知機能において役割を果たすという証拠がある。^95–97 脳のインスリン受容体を破壊した実験動物は摂食促進を示す。⁹⁸ ＰＥＴ － ＦＤＧを用いた最近のヒト研究は、末梢インスリン抵抗性を有する対象、特に線条体および島（食欲および報酬に関連する領域）において脳インスリン抵抗性が共存することを示した。⁹⁹ インスリン抵抗性を有する被験体におけるこれらの脳領域におけるインスリン抵抗性は、報酬および摂食のインターセプト感覚を経験するためにはるかに高いレベルのインスリンを必要とし得る。 レプチンはまた、部分的にはDA経路（しかしカンナビノイド系も）の調節を通して摂食行動を調節することにおいて役割を果たす。 fMRI研究は、レプチンがレプチン欠乏ヒト被験者の線条体における神経活動の調節を介して食物報酬を減少させ、食物摂取中に生成される満腹信号への反応を増強することを示した。¹⁰⁰ したがって、インスリンとレプチンは補完的に作用してDA経路を変更し、摂食行動を変えることができます。 脳DA経路におけるレプチンおよびインスリン抵抗性は食物摂取をより強力な報酬にし、そして美味しい食物摂取を促進する。¹⁰¹

脳DAと肥満

過食症および肥満におけるDAの関与は、げっ歯類の肥満モデルにおいても報告されている。^102–105 肥満げっ歯類におけるDAアゴニストによる治療は、おそらくDA D2およびDA D1様受容体活性化を介して体重減少を誘導した。¹⁰⁶ 抗精神病薬（D2R拮抗薬）で慢性的に治療されている人は、体重増加と肥満のリスクがより高く、それは一部D2Rの遮断によって仲介されています。³⁰ 肥満マウスにおけるDAアゴニストの投与はそれらの過食を正常化する。¹⁰⁵ 私達のPETは[¹¹Ｃ １ - ラクロプリドは、肥満対象における線条体ＤＸＮＵＭＸ ／ ＤＸＮＵＭＸ受容体利用可能性の減少を実証している。¹⁰⁷ 肥満被験者のBMIは42と60の間（体重：274 – 416 1 b）であり、研究前は体重は安定していました。 スキャンは、被験者が17〜19時間絶食した後（刺激なし、開眼、最小騒音曝露）に行われた。 肥満者ではあるが対照群ではない、D2 / D3受容体の利用可能性は逆にBMIに関連していた（図3） 肥満における低いＤＸＮＵＭＸ ／ ＤＸＮＵＭＸ受容体が肥満に先行する脆弱性とは対照的に食物の過剰摂取の結果を反映するかどうかを評価するために、我々はズッカーラットにおけるＤＸＮＵＭＸ ／ ＤＸＮＵＭＸ受容体に対する食物摂取の影響を評価した。肥満）オートラジオグラフィーを使用して。¹⁰⁸ 動物はＸＮＵＭＸ月の間自由に食物に対して評価し、ＤＸＮＵＭＸ ／ ＤＸＮＵＭＸ受容体レベルはＸＮＵＭＸ月齢で評価した。 結果は、Zucker肥満（fa / fa）ラットは、痩身（Fa / FaまたはFa / fa）ラットよりも低いD3 / D2受容体レベルを有し、痩身および肥満ラットの両方において食餌制限がD3 / D4受容体を増加させることを示した。低いD2 / D3は、部分的には食物の過剰摂取の結果を反映しています。 ヒトの研究と同様に、我々はこれらの肥満ラットにおいてＤＸＮＵＭＸ ／ ＤＸＮＵＭＸ受容体レベルと体重の逆相関も見出した。 BMIと脳DAトランスポーター（DAT）レベルの関係も調べられています。 げっ歯類の研究は、肥満マウスの線条体におけるDAT密度の有意な減少を示した。^104,109 ヒトでは、単一光子放出断層撮影法と[2]を用いた最近の研究^99m安静状態で1アジア人（BMI：50 – 18.7）を研究するためのTc] TRODAT-30.6は、BMIが線条体DATの利用可能性と逆相関することを示した。¹¹⁰ これらの研究は、過度の体重増加における過小評価されたDAシステムの関与を示唆している。 DA経路は報酬（予測報酬）および動機づけに関係しているので、これらの研究は、DA経路の欠乏が過小評価された報酬システムを補うための手段として病理学的摂食をもたらし得ることを示唆している。

図3

[のグループ平均画像¹¹Ｃ １ - ラクロプリドＰＥＴは、大脳基底核のレベルで肥満および対照対象をスキャンする。 画像は、対照被験者について得られた最大値（分布量）に関してスケーリングされ、そして ...

抑制性コントロールと肥満

快楽報酬反応に加えて、DAも抑制制御に重要な役割を果たしています。 抑制制御の中断は、中毒などの行動障害の一因となる可能性があります。 薬物報酬および抑制制御において重要な役割を果たすＤＡ伝達に関連するいくつかの遺伝子がある。¹¹¹ 例えば、健康な対象におけるＤＸＮＵＭＸ受容体遺伝子の多型は、抑制制御の行動的尺度と関連している。 より低いＤＸＮＵＭＸ受容体発現と関連する遺伝子変異を有する個体は、より高いＤＸＮＵＭＸ受容体発現と関連する遺伝子変異を有する個体よりも低い抑制制御を有した。¹¹² これらの行動反応は帯状回および背外側前頭前野の活性化の違いと関連しており、これらは抑制性制御の様々な要素に関係しているとされている。¹¹³ 前頭前野も不適切な行動反応の傾向の抑制に参加しています。¹¹⁴ ＤＸＮＵＭＸＲの利用可能性と前頭前野領域における代謝との間の有意な関連は、薬物中毒の被験者（コカイン、メタンフェタミン、およびアルコール）における我々の研究において観察される。^115–117 本発明者らは、これらの対象におけるＤＸＮＵＭＸＲ利用可能性の減少が前頭前野皮質領域における代謝の減少と関連していることを見出した。¹¹⁸ これは、衝動制御、自己監視、および目標指向行動の調整に関与しています。^119,120 家族性アルコール依存症のリスクが高い個人でも同様の観察結果が記録されています。¹²¹ これらの行動は、個人が自分の摂食行動を自己調整する能力に影響を及ぼす可能性があります。 PETを使用した以前の仕事[]¹¹[C]ラクロプリド、[¹¹C] d-スレオメチルフェニデート（DATの利用可能性を測定するため）およびFDGにより、病的肥満の被験者（BMI> 40 kg / m）におけるDA活性と脳代謝との関連を評価します。²)⁷⁷ ＤＸＮＵＭＸ ／ ＤＸＮＵＭＸ受容体は背外側前頭前野、眼窩前頭帯、および帯状皮質のグルコース代謝と関連しているがＤＡＴは関連していないことを発見した。 これらの知見は、肥満対象における抑制的制御に関与する領域のＤＸＮＵＭＸ ／ ＤＸＮＵＭＸ受容体媒介性の調節不全が、そうしようとする彼らの意識的な試みにもかかわらず、食物摂取を制御できないことの根底にあり得る。 これは、肥満対象における過食の危険性の低いＤＸＮＵＭＸ ／ ＤＸＮＵＭＸ受容体調節が前頭前野のその調節によっても推進され得るという可能性を我々に導いた。

記憶および肥満

体重が増加しやすいのは、部分的には、食品のカロリー量などの環境要因に対する個人の反応のばらつきによるものです。 特定の食べ物や食べ物を切望するという強い欲求は、食欲抑制に影響を与える重要な要素です。 空腹時に特定の食物を食べることの強化効果を通して、食物渇望はエネルギーに対する学習意欲です。⁷⁹ それはすべての年齢層にわたって頻繁に報告されている共通の出来事です。 それにもかかわらず、満腹状態に関係なく、食欲および食欲を刺激することによって食欲を誘導することもでき、これは、コンディショニングが食物に対する代謝の必要性とは無関係であることを示している。¹²² 機能的脳画像研究は、特定の食物を食べたいという願望が海馬の活性化と関連していることを示した。これは、その関与が所望の食物についての記憶の保存および検索を反映していると思われる。^123,124 海馬は、視床下部および島を含む満腹および空腹のシグナルに関与する脳の領域と関連している。 胃刺激および胃拡張を用いた我々の研究において、我々は、おそらく迷走神経および孤立核の下流刺激からの海馬の活性化を示した。^63,125 これらの研究において、我々は海馬の活性化が満腹感と関連していることを示した。 これらの知見は、食物摂取の調節における海馬と胃のような末梢器官との間の機能的関連を示唆している。 海馬はまた、NAcにおけるDA放出の調節を介して刺激の顕著性を調節する¹²⁶ そしてインセンティブ動機に関与しています。¹²⁷ それはまた抑制性制御に関与する前頭前野の活動を調整します。¹²⁸ 画像研究は、液体食事を味見することが肥満および以前肥満の後部海馬における活動性の低下をもたらすが、やせた対象では起こらないことを示した。 以前の肥満における海馬における異常な神経細胞反応の持続は、再発に対するそれらの感受性と関連していた。 これらの知見は、肥満の神経生物学における海馬を意味しています。¹²⁹ 肥満の被験者は、体重を増やしやすいようにするエネルギー密度の高い食品を切望すると報告されています。¹³⁰

治療への影響

肥満の発症は複数の脳回路を含むので（すなわち、報酬、動機、学習、記憶、抑制制御）、¹⁵ 肥満の予防と治療は包括的であり、多様なアプローチをとるべきです。 生活習慣の改善（すなわち、栄養、有酸素運動、効果的なストレス軽減に関する教育）は、幼児期に開始し、理想的には妊娠中に予防介入を開始する必要があります。 慢性的な食物摂取の減少は、脳のDAシステムを調節することを含む健康上の利点を持つことが報告されています。 3ヶ月間慢性的に食物制限されていたZuckerラットでの最近の研究は、無制限の食物アクセスを有するラットよりも高いD2 / D3受容体レベルを示した。 慢性的な食物制限は、加齢によるD2 / D3受容体の喪失も軽減する可能性があります。¹⁰⁸ これらの所見は、慢性的な食物制限が行動、運動、報酬に影響を及ぼし、老化プロセスを遅らせると報告している前臨床試験と一致しています。^43,131,132 エネルギー摂取量を減らす食事療法の変更はあらゆる減量の作戦の中心に残る。 市場で人気のあるダイエッ​​トプログラムの有効性を比較した研究は、効果的なダイエット戦略として低炭水化物、低飽和脂肪、中程度の不飽和脂肪、および高タンパク質を使用する傾向を見出しました。^133,134 しかし、多くの人は最初に体重を減らすが、体重が減少した後に体重が増え始めます。¹³⁵ 食品業界は、人々が長期にわたって食事療法に固執することができるように、より魅力的で、美味しく、そして手頃な価格である低カロリー食品を開発する動機付けを与えられるべきである。¹³⁶ 社会的支援と家族ベースのカウンセリングを重視する食事療法も、体重維持プログラムを成功させるために重要です。¹³⁷

衝撃を最小限に抑えた運動でも身体活動が増加すると、フィットネスに測定可能な改善が見られることが示されています。 運動は脳に到達する多くの代謝、ホルモン、そして神経信号を生成します。 高レベルのフィットネスは、正常体重および肥満の個体の両方における死亡率のすべての原因の減少と関連しています。 トレッドミルでの運動はラット線条体のDA放出を有意に増加させる¹³⁸ 実験動物は持久力運動トレーニング（トレッドミルランニング、１日当たりのＸＮＵＭＸ時間、１週間につきＸＮＵＭＸ日、ＸＮＵＭＸ週）を受け、線条体におけるＤＡ代謝およびＤＡ ＤＸＮＵＭＸ受容体レベルを増加させる。¹³⁹ ランニングホイールを使用してケージ内で10日間自発的に運動した動物は、海馬における神経新生の増強を示した。¹⁴⁰ 60ヶ月の有酸素運動トレーニングの後、健康だが座りがちな高齢者のグループ（79 - 6歳）の脳の容積を比較する脳のMRI研究で、身体の運動が人間の脳機能に及ぼす影響が報告されました。¹⁴¹ 介入は彼らの心肺機能を改善しました。 それはまた、灰白質領域と白質領域の両方においてそれらの脳容量を増加させた。 より高い毎日の有酸素フィットネス活動をしている参加者は、典型的にはかなりの年齢に関連した悪化を示す前頭前野でより大きな体積を持っていた。 これらの変化は、非嫌気性運動（すなわち、伸張、調色）に参加した対照被験者においては観察されなかった。 有酸素フィットネス活動がDAの機能と認知に役立つと考えられます。 実際、高齢者を対象とした研究では、身体活動が認知機能を改善することが実証されています。^142–145 フィットネストレーニングは、通常は年齢とともに低下する、エグゼクティブコントロールプロセス（すなわち、計画、ワーキングメモリ、抑制的コントロール）で最も大きい認知機能に選択的な影響を及ぼします。¹⁴⁶ 長期間の体重減少をうまく維持している多くの肥満者は身体活動に積極的に取り組んでいると報告している。¹⁴⁷ 彼らの成功率は、部分的には、運動が代謝率の低下を妨げるという事実に起因する可能性があり、これは通常慢性的な体重減少を伴う。¹⁴⁸ うまく設計された有酸素運動プログラムは、動機を調整し、心理的ストレスを軽減し、認知機能を高めることができ、これらすべてが個人の体重管理の維持に役立ちます。¹⁴⁹

ライフスタイルの変化に加えて、減量の維持を改善し、肥満に関連する医学的影響を減らすために、ライフスタイル管理と組み合わせて減量を助けるための薬物療法が開発されています。 薬物療法には多くのターゲットがあります。 視床下部を標的とする多くの小分子およびペプチドは、げっ歯類モデルにおいて満腹感を高め、食物摂取量を減らし、そしてエネルギー恒常性のバランスをとることが報告されている。^150,151 しかしながら、臨床試験で試験した場合、これらの分子のいくつかは有意な体重減少を示さなかった。¹⁵² ペプチドYY_3-36 生理的消化管由来の満腹信号である（ＰＹＹ）は、ヒトにおいて満腹感を高め、食物摂取量を減らすという有望な結果を示している。¹⁵³ 画像研究は、PYYの注入がコルチコリン、脳、そして恒常性脳領域の神経活動を調節することを示しました。¹⁷ この研究では、空腹時の参加者にfNRIスキャンの90分の間にPYYまたは食塩水を注入しました。 時系列データから抽出された視床下部およびOFCにおけるfMRIシグナルの変化を、PYYおよび生理食塩水の日における各被験者のその後のカロリー摂取量と比較した。 生理食塩水の日に、対象は絶食し、ＰＹＹのより低い血漿レベルを有し、視床下部の変化はその後のカロリー摂取量と相関した。 対照的に、PYYの高血漿レベルが摂食状態を模倣したPYY日に、OFCの変化は食事関連の感覚的経験とは無関係にカロリー摂取量を予測した。 視床下部シグナルの変化はしませんでした。 したがって、摂食行動の調節は、恒常性状態から快楽性コルチコリン酸状態に容易に切り替えることができた。 したがって、肥満を治療するための戦略は、食物摂取の快楽状態を調整する薬剤を含めるべきです。 事実、ＤＡ再取り込み阻害薬（すなわちブプロピオン）、オピオイド拮抗薬（すなわちナルトレキソン）、またはＤＡ活性を調節する他の薬物の組み合わせ（すなわちゾニサミド、トピラマート）の特性を有するいくつかの薬物療法は肥満の体重減少を促進すると報告されている科目。^154–156 長期的な体重維持に対するこれらの薬の効果はさらに評価する必要があります。

結論

肥満は、エネルギー恒常性と快楽食物摂取行動の相互作用によって仲介されるエネルギー摂取と支出の間の不均衡を反映しています。 DAは異常な摂食行動を調節する回路（すなわち、動機付け、報酬、学習、抑制制御）において重要な役割を果たしています。 脳画像研究は、肥満者は有意に低いＤＸＮＵＭＸ ／ ＤＸＮＵＭＸ受容体レベルを有することを示し、それはそれらが報酬刺激に対する感受性を低くし、それが今度はそれらを一時的にこの不足を補う手段として食物摂取に対してより脆弱にする。 ＤＸＮＵＭＸ ／ ＤＸＮＵＭＸ受容体レベルの低下はまた、抑制制御および食物の嗜好性の処理に関与する脳領域における代謝の低下とも関連する。 これは、非常においしそうな食物への曝露などのインセンティブ的な顕著性に直面しながら、肥満の個体における食物摂取を制御することができないことの根底にあり得る。 これらの研究からの結果は、脳DA機能を改善することを目的とした戦略が肥満の治療および予防に有益であり得ることを示唆しているので、肥満の治療に影響を与える。

謝辞

参考情報