脳の構造的結合性のパターンは、太り過ぎの被験者と通常の体重を区別する（2015）

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抽象

経歴

摂食行動の快楽要素の変化は、太りすぎや肥満の個人の病態生理学における危険因子として考えられています。 肥満度指数が増加している個人からのニューロイメージングの証拠は、拡張報酬ネットワークおよび関連ネットワークにおける構造的、機能的、および神経化学的変化を示唆している。

目的

灰白質測定値と白質測定値に基づいて、正常体重と過体重の被験者を区別するために多変量パターン分析を適用します。

メソッド

構造イメージ（N = 120、太りすぎ N = 63）および拡散テンソル画像（DTI）（N = 60、太りすぎ N = 30）健康な対照被験者から得られた。 総サンプルでは、​​太りすぎのグループ（女性= 32、男性= 31）の平均年齢は28.77歳（SD = 9.76）であり、正常体重のグループ（女性= 32、男性= 25）の平均年齢は27.13歳（SD = 9.62）でした。 ）。 Freesurferを使用して、脳画像の領域セグメンテーションとパーセレーションを実行しました。 決定論的トラクトグラフィーを実施して、領域間の正規化された繊維密度を測定した。 多変量パターン分析アプローチを使用して、脳の測定値が過体重と正常体重の個人を区別できるかどうかを調べました。

結果

1 白質分類：2地域関連を持つ17シグネチャに基づく分類アルゴリズムは、太りすぎの人と正常な体重の人を識別するのに97％の精度を達成しました。 両方の脳シグネチャについて、報酬ネットワーク領域と実行制御、感情的覚醒、および体性感覚ネットワークの領域との間の通常体重と比較して、過体重において、繊維密度の増加によって示されるようなより大きな結合性が観察された。 対照的に、反対のパターン（減少した繊維密度）は、腹内側前頭前皮質と前部島の間、および視床と実行制御ネットワーク領域の間に見られた。 2 灰白質分類：2形態学的特徴を持つ42シグネチャに基づく分類アルゴリズムは、正常体重から過体重を区別する際に69％の精度を達成しました。 両方の脳のサインにおいて、報酬の領域、顕著性、実行管理、そして感情的な覚醒ネットワークは、 下側 太り過ぎの個人の形態学的値は、通常の体重の個人と比較して、反対のパターンが体性感覚ネットワークの領域で見られた。

結論

1 ＢＭＩの増加（すなわち、過体重の対象）は、脳の灰白質および線維密度の明らかな変化と関連している。 2 報酬の領域および関連するネットワークを含む白質連結性に基づく分類アルゴリズムは、異常な摂食行動および過体重/肥満を目的とした機構的研究および将来の薬物開発のための特定の標的を同定することができる。

キーワード： 肥満、太りすぎ、形態白質、解剖学的白質連結性、報酬ネットワーク、多変量解析、分類アルゴリズム
略語： HC、健康管理 BMI、ボディマス指数。 HAD、病院の不安およびうつ病の尺度。 ＴＲ、繰り返し時間。 TE、エコータイム。 FA、フリップアングル。 GLM、一般線形モデル。 DWI、拡散強調MRI。 視野、視野。 GMV、灰白質の量。 ＳＡ、表面積。 CT、皮質の厚さ。 ＭＣ、平均曲率。 ＤＴＩ、拡散テンソルイメージング。 FACT、連続追跡によるファイバ割り当て SPSS、社会科学用の統計パッケージ。 分散分析、分散分析。 FDR、誤発見率。 ｓＰＬＳ − ＤＡ、識別分析のためのスパース部分最小二乗法。 VIP、予測における変数の重要性 PPV、陽性適中率。 NPV、負の予測値。 VTA、腹側分割領域。 OFG、眼窩前頭回。 PPC、後頭頂皮質。 dlPFC、背外側前頭前皮質。 vmPFC、腹内側前頭前皮質。 ａＭＣＣ、前帯状皮質帯。 sgACC、亜属の前帯状皮質。 ACC、前帯状皮質

1.0 前書き

世界保健機関（WHO）は、およそ5億人の成人が肥満であり、多くの成人の2倍以上が過体重であると推定しており、糖尿病、心血管疾患、癌などの疾患の増加に寄与し、少なくとも2.8 100万人の死亡につながっています毎年 （世界保健機関（WHO）、2014） アメリカだけで、34.9％までの成人は肥満であり、成人の2倍（65％）は過体重または肥満のどちらかです（疾病管理センター（CDC）、2014） 太り過ぎで肥満であることの経済的および健康的な負担は、医療費を数十億ドルにまで引き上げ続けている。Finkelstein et al。、2009そして、何十億ドルもが無効な治療や介入に費やされ続けている。Lovemanら、2011; Terranova et al。、2012） 太りすぎおよび肥満の根底にある病態生理学を同定することに向けられた様々な努力にもかかわらず、現在の理解は不十分なままである。

環境的要因および遺伝的要因の両方が、過体重および肥満であるヒトの発達において役割を果たす（カルトンとヴァイス、2009; Choquet and Meyre、2011; デュボア他、2012; El-Sayed MoustafaとFroguel、2013） 最近のニューロイメージング研究は、より高い肥満度指数（ＢＭＩ）が機能的（作業および休止状態）の変化に関連することを示している（Connollyら、2013; Garcia-Garcia et al。、2013; Kilpatrickら、2014; Kullmannら、2012灰白質の形態計測Kurthら、2013; Rajiら、2010）および白質特性（Shottら、2014; Stanekら、2011）、太り過ぎや肥満の病態生理における脳の役割の可能性を示唆している。Das、2010） これらの研究は、報酬ネットワークの地域を大きく示唆している。ケニー、2011; Volkow et al。、2004; Volkow et al。、2008; Volkow et al。、2011）、および顕著性に関連する3つの密接に関連するネットワークGarcia-Garcia et al。、2013; Morrowら、2011; Seeleyら、2007a）、エグゼクティブコントロール（Seeleyら、2007b）、そして感情的な覚醒（メノンとウディン、2010; ザルド、2003）（図1).

図1 

報酬ネットワークおよび関連ネットワークの地域。 1 報酬ネットワーク：視床下部、眼窩前頭皮質（OFC）、側坐核、被殻、腹側被蓋野（VTA）、黒質、中脳領域（尾状、淡蒼球、海馬）。 2 顕著性 ...

本研究はこれらのネットワークの領域間の相互作用が正常体重の個人と比較して太り過ぎの個人間で異なるという一般的仮説を検証することを目的とし、我々は大規模な最先端ニューロイメージングデータ処理、可視化および多変量パターン分析を適用した。この仮説。 より効率的で計算集約的なデータ処理パイプラインおよび統計的アルゴリズムの利用可能性は、正常な体重を有する個人と比較して高いＢＭＩを有する個人において脳のより広範な形態学的および解剖学的特徴付けを可能にする。 多変量パターン分類分析は、正常体重の個体と比較して過体重を識別する領域の分布パターンを調べるための手段を提供する。

この研究では、教師付き学習アルゴリズムを局所脳形態計測および白質線維密度（特定の脳領域間の結合性の尺度）の尺度に適用して、過体重状態が明瞭なパターンまたは領域を含む脳シグネチャと関連するという仮説を検証する。報酬、顕著性、経営管理、そして感情的な覚醒ネットワーク。 結果は、地域の接続性、そしてそれほどではない脳形態計測学が、正常体重の個体と比較して過体重を識別するために使用され得ることを示唆する。 結果はマルチモーダル脳イメージングに基づく予測アルゴリズムを提供し、さらなる機構的な調査のための特定のターゲットを識別します。

2.0 方法

2.1 参加者

全試料は、ＸＮＵＭＸとＸＮＵＭＸの間のストレスの神経生物学センターで神経画像研究に登録されたＸＮＵＭＸ右利き健康対照（ＨＣ）志願者から構成された。 被験者はUCLAとロサンゼルスのコミュニティに掲載された広告を通して募集されました。 すべての手順はヘルシンキ宣言の原則に準拠しており、UCLAの治験審査委員会によって承認された（承認番号120-2010および2014-11）。 全被験者は書面によるインフォームドコンセントを提供した。 修正されたミニ国際神経精神医学的インタビュープラス000069を含む臨床評価の後、全ての被験者は健康と分類された。シーハン他、1998）。 除外基準には、薬物乱用、妊娠、タバコ依存症、腹部手術、血管危険因子、体重減少手術、過度の運動（毎日1時間以上およびマラソンランナー）または精神疾患が含まれていました。 多くの場合、BMIの増加に関連していますが、高血圧、糖尿病、またはメタボリックシンドロームの被験者は、母集団の不均一性を減らすために除外されました。 また、消化障害や拒食症や神経性過食症などの摂食障害を含む摂食障害のある被験者も同じ理由で除外されました。 BMI = 25–29.9は太りすぎと見なされますが、私たちの研究では、BMIが高いグループとして特定されました。 正常体重の被験者はBMI <25で募集され、私たちの研究では正常なBMIグループとして識別されました。 MRIスキャンの体重制限のために400ポンドを超える被験者はいませんでした。

2.2 サンプル特性

検証された質問票はスキャンの前に記入され、現在の不安やうつ症状を測定するために使用されました（病院の不安とうつスケール（HAD））（Zigmond and Snaith、1983） HADスケールは、ベースライン時に被験者の現在の不安とうつ症状を評価する自己評価14項目スケールです（Zigmond and Snaith、1983） 加えて、被験者は過去または現在の精神疾患を測定するために以前に構造化された精神面接（ミニ国際神経精神面接、MINI）を受けていた（シーハン他、1998).

2.3 fMRIの取得

2.3.1 構造的（灰白質）MRI

科目 （N = 120、高いBMI N = 63）矢状スカウトを使用して頭部を配置した後、3.0テスラシーメンスTRIOでスキャンしました。 構造スキャンは、高解像度の4次元T3強調、矢状磁化準備ラピッドグラディエントエコー（MP-RAGE）プロトコルを使用して、1つの異なる取得シーケンスから取得されました。スキャンの詳細は次のとおりです。エコー時間（TE）= 1 ms、フリップ角（FA）= 2200、3.26 mm3 ボクセルサイズ。 2. TR = 2200ミリ秒、TE = 3.26ミリ秒、FA = 20、1 mm3 ボクセルサイズ。 3. TR = 20ミリ秒、TE = 3ミリ秒、FA = 25、1 mm3 ボクセルサイズ。 4. TR = 2300ミリ秒、TE = 2.85ミリ秒、FA = 9、1 mm3 ボクセルサイズ。 総灰白質体積（ＴＧＭＶ）の差に対する取得プロトコルの影響を評価した。 具体的には、一般線形モデル（ＧＬＭ）を用いて、年齢を制御するＴＧＭＶに対するプロトコルの影響を決定した。 結果は、全てのプロトコルが互いに類似していないことを示した（F（3）= 6.333、 p = .053）。

2.3.2 解剖学的連結性（白質）MRI

元のサンプルのサブセット（N = 60、高いBMI N = 30）61つの同等の取得プロトコルに従って拡散加重MRI（DWI）を受けました。 具体的には、飲酒運転は64またはXNUMXの非共線方向で取得されました。 b = 1000 s / mm28または1 b = 0 s / mm2 それぞれ画像。 両方のプロトコルは、TR = 9400 ms、TE = 83 ms、視野（FOV）= 256 mm、取得マトリックスは128×128、スライス厚は2 mmで、2×2×2mmを生成しました。3 等方性ボクセル

2.4 fMRI処理

2.4.1 構造的（灰白質）セグメンテーションと区画化

FreeSurferを使用してT1画像セグメンテーションと地域分割を行った。Daleら、1999; Fischlら、1999, 2002）で説明されている用語に従って Destrieuxら。 （2010）。 各大脳半球について、ＸＮＵＭＸ皮質下構造および小脳に加えて、一組のＸＮＵＭＸ両側皮質構造を標識した。 サンプル被験者からのセグメンテーション結果は、 図2A.脳全体の165区画の完全なセットのために、1つの追加正中線構造（腹側被蓋野[VTA]や黒質などの中脳の一部を含む脳幹）も含まれていました。 灰白質体積（ＧＭＶ）、表面積（ＳＡ）、皮質厚（ＣＴ）、および平均曲率（ＭＣ）：４つの代表的な形態学的尺度を各皮質区画について計算した。 データ処理ワークフローは、LONI（Laboratory of Neuroimaging）Pipeline（）で設計および実装されました。http://pipeline.loni.usc.edu).

図2 

A.サンプルの被験者からの構造的区画化に関連したA.構造的セグメンテーションと区画化の結果およびB.白質繊維の結果。 A：構造分割 Ｂ：白質セグメンテーション。

2.4.2 解剖学的連結性（白質）

拡散強調画像（ＤＷＩ）を動きについて補正し、各ボクセルで回転方向を変えた拡散テンソルを計算するために使用した。 Ｃｈｉａｎｇ ｅｔ ａｌ。に記載されているように、対数変換テンソルの３線補間に基づいて拡散テンソル画像を再調整した。 （Chiang et al。、2011）そして等方性ボクセル解像度（2×2×2 mm）にリサンプリングされます3） データ処理ワークフローは、LONIパイプラインを使用して作成されました。

各被験者の白質連結性は、構造画像上で同定された165脳領域間で推定された（図2B）DTIファイバートラクトグラフィーを使用する。 トラクトグラフィーは、連続追跡による繊維割り当て（ＦＡＣＴ）アルゴリズムを介して行われた。森ほか、1999TrackVisを使用して（http://trackvis.org）（Irimia et al。、2012） 各脳領域間の白質連結性の最終的な推定値は、全領域内の線維路の総数によって正規化された、各領域と交差する線維路の数に基づいて決定された。 この情報は、その後の分類に使用されました。

2.5 スパース部分最小二乗法 - 判別分析（sPLS-DA）

脳マーカーを使用して高いＢＭＩ状態（過体重対正常体重）を予測することができるかどうかを決定するために、我々はｓＰＬＳ − ＤＡを使用した。 sPLS-DAは疎PLS回帰の形式ですが、応答変数はカテゴリカルであり、グループメンバーシップを示します（LêCao、2008a; LêCao他、2009b, 2011） sPLS-DAは、多数の予測子、小さいサンプルサイズ、および予測子間の高い共線性で特に効果的であることが示されています（LêCao、2008a; LêCao他、2009b, 2011） ｓＰＬＳは、脳測定値と群差コントラストとの間のサンプル共分散を最大にする。 sPLSは、なげなわペナルティを使用して変数の選択と分類を同時に実行します（LêCao他、2009a） sPLS-DAは、クラスメンバーシップに基づいて予測子の線形結合を形成する教師付きフレームワークを使用して動作します。 sPLS-DAは、選択された一連の特徴または変数でそれぞれ構成される一連の直交成分を見つけることによって、データの次元数を減らします。 コンポーネントはブレインシグネチャと呼ばれます。 脳のサインを構成する各変数は、関連する「負荷」を持っています。これは、2つのグループへの識別のための変数の相対的な重要性の尺度です。LêCao他、2008b） さらに、PLSモデルで使用される各変数の重要性を推定するために、射影における可変重要度（VIP）スコアを計算しました。 VIPスコアは、各シグニチャの説明された分散を考慮に入れた負荷の加重合計です。 二乗されたVIPスコアの平均は1と同じです。 1より大きいVIP係数を持つ予測子は、分類にとって特に重要と見なされます（LêCao他、2008b).

2.5.1 予測モデルの開発

各解析の脳のサインの数は2に固定されました（LêCao他、2008b）。 ザ· 安定性解析 各脳シグネチャに対する脳領域の最適数を決定するために使用された。LêCao他、2011） まず、sPLS-DAは、2つのブレインシグネチャのそれぞれに対して選択される、変数の範囲5〜200にわたって適用されます。 選択する変数の数を指定するたびに、10倍交差検定を100回繰り返します。 この交差検定法は、訓練データを10のひだまたはデータのサブサンプルに分割します。n = 12テストセット）。 単一のサブサンプルがテストデータとして確保され、残りのサブサンプルはモデルのトレーニングに使用されます。 変数の安定性は、すべての交差検定の実行で特定の変数が選択された回数を計算することによって決定されます。 最終モデルの開発には、安定性が80％を超える脳変数のみが使用されました。

2.6 統計分析

2.6.1 スパース部分最小二乗法 - 判別分析（sPLS-DA）

sPLS-DAはRパッケージmixOmics（）を使用して実施した。http://www.R-project.org） 脳形態計測とDTI解剖学的連結性の予測力を別々に調べた。 局所脳形態計測または局所解剖学的連結性に加えて、年齢、および総GMVが可能な予測因子として含まれた。 得られた形態学的データについては、GMV、SA、CT、およびMCの測定値をモデルに入力した。 得られたDTI解剖学的連結性データについて、165領域間の相対的繊維密度を示す対象特異的マトリックスを、1の固有の連結性を含む13,530次元マトリックス（初期マトリックスからの上三角）に変換した。 次にこれらのマトリックスを被験者間で連結し、sPLS-DAに入力した。 最初のデータ整理ステップとして、ゼロに近い分散予測子が削除され、その結果369個の接続が残った。 個々の寸法およびＶＩＰ係数についての可変負荷を用いて脳のサインを要約した。 アルゴリズムの識別能力を説明するためにグラフィック表示も使用します（LêCao他、2011） 最終モデルの予測能力を、除外1相互交差検証を使用して評価した。 また、感度、特異度、陽性適中率（PPV）、および陰性適中率（NPV）の2値分類基準を計算しました。 ここで、感度は、太りすぎの個人を正しく識別するための分類アルゴリズムの能力を示します。 特異度は、正常体重の個体を正しく識別するための分類アルゴリズムの能力を反映しています。 PPVは、分類アルゴリズムからの特定の太りすぎの脳のサインを示すサンプルと実際に太り過ぎの人の割合を反映しています（真陽性）。 他方、ＮＰＶは、試験結果が陰性である、すなわち参加者が過体重特異的な脳のサインを有さない（真陰性）場合の確率である。

2.6.2 サンプル特性

統計分析は、社会科学用統計パッケージ（ＳＰＳＳ）ソフトウェア（バージョンＸＮＵＭＸ）を用いて行った。 行動尺度得点の群間差は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を適用することによって評価した。 意義が検討された p <.05未修正。

3.0 結果

3.1 サンプル特性

合計サンプル（N = 120）63人の太りすぎの個人（女性= 32、男性= 31）、平均年齢= 28.77歳、SD = 9.76、および57人の正常体重の個人（女性= 32、男性= 25）、平均年齢= 27.13歳、SD = 9.62。 太りすぎのグループは不安とうつ病のレベルが高い傾向がありましたが、有意なグループの違いはありませんでした（F = .642、 p = .425; F = .001、 p = .980）。 サンプルの臨床的特徴はに要約されています テーブル1.

テーブル1 

サンプルの特徴

3.2 sPLS-DAを用いた多変量パターン解析

3.2.1 解剖学的連結性（白質）に基づく分類

脳の解剖学的連結性白質が、正常体重の個体から過体重の個体を識別するために使用され得るかどうかを調べた。 図3Aは、2つの脳のシグネチャとの関係で表されたサンプルの個人を表し、白質分類器の識別能力を表します。 二値分類尺度を計算し、そしてＸＮＵＭＸ％の感度、ＸＮＵＭＸ％の特異性、ＸＮＵＭＸ％のＰＰＶ、およびＸＮＵＭＸ％のＮＰＶを示した。 テーブル2 可変ローディングおよびVIP係数と共に、各識別脳シグネチャを含む安定した白質接続のリストを含みます。

図3 

A.繊維密度（白質）に基づく分類器。 Ｂ．灰白質形態学に基づく分類器。 A：繊維密度（白質）分級機の識別能力を表しています。 Ｂ：灰白質分類器の識別能力を表す。 ...
テーブル2 

各識別可能な脳のサインを構成する解剖学的関係のリスト。

3.2.2 解剖学的連結性に基づく脳のサイン1

最初の脳のサインは分散の63％を占めます。 VIP係数で示されるように、最も分散を説明する解の変数には、報酬ネットワークの領域（被殻、淡蒼球、脳幹[VTAや黒質などの中脳領域を含む]）と執行領域の間の1接続が含まれます。コントロール（後頭頂皮質の一部である前弓）、顕著性（前側島）、感情的覚醒（腹内側前頭前野）および体性感覚（中心後回）ネットワーク。 ＸＮＵＭＸ）感情的覚醒ネットワーク（前部中央帯状皮質、腹内側前頭前野）および体性感覚（補足運動皮質を含む傍中心小葉）ネットワークの領域。 中後頭回を伴う視床および実行制御ネットワーク領域を伴う視床（背面外側前頭前皮質）。

正常体重群と比較して、太りすぎの群は報酬ネットワークの領域（被殻、淡蒼球、脳幹）から執行制御ネットワーク（後頭頂皮質）へ、そして被殻から感情的覚醒ネットワークの抑制部分へのより大きな連結性を示した（腹内側前頭前皮質）および体性感覚ネットワークの領域（中心後回および後島）への。 過体重群では、感情的覚醒ネットワーク（腹内側前頭皮質）からsalienceネットワーク（前側島内）までの領域でより低い連結性が観察されたが、感情的覚醒ネットワーク（腹内側前頭前野）から体性感覚ネットワーク（後部島）。 体性感覚（傍中心小葉）から前部帯状回皮質への結合における過体重群でのより低い結合性も観察されたが、傍中心小葉から僧帽下溝へのより高い結合性（体性感覚ネットワークの一部）。 視床の接続を見ると、正常体重の個人と比較して、太り過ぎの個人では視床から背面外側前頭前野（実行制御ネットワーク）および中後頭回への低い接続性が観察された。

3.2.3 解剖学的連結性に基づく脳のサイン2

同定された2番目の解剖学的脳シグネチャは、データの分散の追加の12％を占めています。 VIP係数が示すように、集団の識別に最も大きな差異を与えている変数には、報酬の領域（眼窩前頭回の一部である眼窩溝、および脳幹）および感情的覚醒（内側である直腸回）でのつながりが含まれます。腹内側前頭前皮質）ネットワークの一部。

正常体重の個体と比較して太りすぎの個体では、実行制御（背側外側前頭前野）および感情的覚醒の抑制性部分（腹内側前頭前野）の両方への報酬ネットワーク領域（脳幹および被殻）間のより大きな連結性が観察された。 しかし、後頭部と眼窩前頭回（報酬ネットワーク）との間の連結性は、正常体重の個体と比較して、過体重の個体においてより低かった。

3.2.4 形態計測灰白質ベースの分類

我々は、脳の形態計​​測（灰白質体積、表面積、皮質厚、および平均曲率）が、正常体重の個体から過体重の個体を区別するために使用できるかどうかを調べた。 図3Ｂは、２つの脳のサインとの関係で表されたサンプルからの個人を表し、形態計測分類子の識別能力を表す。 二値分類尺度を計算し、そしてＸＮＵＭＸ％の感度、ＸＮＵＭＸ％の特異性、ＸＮＵＭＸ％のＰＰＶ、およびＸＮＵＭＸ％のＮＰＶを示した。 テーブル3 変数ローディングおよびVIP係数とともに、各判別式を含む形態計測値のリストが含まれています。

テーブル3 

各脳のサインを含む局所形態計測。

3.2.5 形態学に基づく脳のサイン1

最初の脳の特徴は、形態計測表現型データにおける変動性の23％を説明した。 VIP係数に見られるように、シグネチャへの最も分散に寄与する変数は報酬の領域（眼窩前頭回の小領域）、顕著性（前側島）、実行制御（背側外側前頭前野）、感情的覚醒（腹内側前頭皮質）を含みました）および体性感覚（前中心溝、上顎前回、中心下溝、上前頭溝）ネットワーク。 高い前頭回と溝、上側頭回、横前頭回、前側横頭についても高いVIP係数が観察された。 報酬、顕著性、経営管理、そして感情的な覚醒ネットワークの領域は、 下側 正常体重の個人と比較した過体重の個人の値。 また、太りすぎの人は普通の体重の人と比較して 大きい 体性感覚ネットワークの領域の値。 前頭側頭領域および側頭領域（上位側頭回、および前側側頭回）の形態計測もまた関連していた。 下側 正常体重の個人と比較した過体重の個人の値。

3.2.6 形態学に基づく脳のサイン2

第二の形態学的脳シグネチャは、分散の32％を説明した。 最も高いVIP係数を持つ変数は、報酬の領域（尾状）、顕著性（前部島状部）、実行制御（後頭頂皮質の一部）、感情的覚醒（傍海馬）を含むという点で、脳のサイン1で観察されたVIP係数と類似していた回、亜属の前帯状皮質、および前帯状皮質）および体性感覚（後部島状部および傍中心小葉）ネットワーク。 しかし、ブレインシグネチャ2と比較したブレインシグネチャ1は、報酬ネットワークからの接続が1つしかなく、顕著性および感情的覚醒ネットワークの領域からの接続がより多くありました。

正常体重の個人と比較して過体重の個人では、 下側 報酬、顕著性、実行管理、感情的覚醒ネットワークにおける形態計測の価値 より高い 体性感覚ネットワークの値が示された。

4.0 討論

本研究の目的は、脳の結合性の形態学的および解剖学的パターン（特定の脳領域間の線維密度に基づく）が、太りすぎの人と正常な体重の人を区別できるかどうかを判断することであった。 主な調査結果は以下のとおりです。 解剖学的連結性（領域間の白質路の相対密度）は、高感度（ＸＮＵＭＸ％）および特異性（ＸＮＵＭＸ％）で、異なるＢＭＩを有する対象を区別することができた。 1 対照的に、灰白質の形態学的変化は最適とは言えない分類精度を示した。 97 差別的な脳のサインを構成する脳の領域の多くは、機能的な障害がこれらのネットワーク間の異常な組織化によるものであることを示唆している拡張報酬、顕著性、中央執行、および感情的覚醒ネットワークに属していた。

4.1 BMIに関連した解剖学的連結性ベースの脳シグネチャ

本研究では、領域の接続性の異なるパターンを反映する2つの脳シグネチャからなる分類アルゴリズムは、太りすぎの人と普通の体重の人を区別する顕著な能力を示した。 高BMIの個人を対象としたほとんどのDTI研究（Shottら、2014; Stanekら、2011; Xuら、2013; Yauら、2010, 2014非等方性および平均拡散率（白質路の完全性を測定する）、または見かけの拡散係数（トラック内の水拡散を測定し、細胞損傷を反映する）を含む白質拡散特性の違いを調べることに焦点を当てている。 これらすべての対策は、白質微細構造の局所的変化に関する情報を提供することができます。 現在の研究では、脳領域とネットワーク間の相対的な結合性を推定する尺度として、線維路密度のDTI尺度に焦点を当てました。 そのため、他の研究では白質の微細構造内に局所的な変化が見られましたが、それらは結合性に関してこれらの変化の影響を特定していません。

4.1.1 解剖学的連結性に基づく脳のサイン1

最初の脳のサインは、大部分が報酬、顕著性、実行管理、感情的な覚醒、および感覚ネットワーク内およびそれらの間のつながりによって構成されていました。 エグゼクティブコントロールネットワークの領域と後頭部の領域への視床の接続もありました。 正常体重群と比較して過体重群で観察された腹内側前頭前皮質から前部島への結合の減少という我々の発見に対応して、（結合する繊維を含む）外部嚢における白質路の完全性の減少（分数異方性の減少）短い結合繊維による皮質領域から他の皮質領域への肥満が対照群と比較して報告されている（Shottら、2014） さらに、肥満では対照と比較して見かけの拡散係数（細胞損傷を反映する水拡散）は矢状層（頭頂、後頭部、帯状回および側頭部から視床へ情報を伝達することで知られている）の方が大きく、一貫している。正常体重の個人と比較して、太り過ぎの個人の右視床と右中後頭回との間の低い結合性の我々の観察と（Shottら、2014） ショットと同僚（Shottら、2014）また、コロナラジアータの肥満グループでより大きな見かけの拡散係数（細胞損傷の可能性を反映）を特定しました。これは、深い灰白質構造（視床など）と皮質領域（背側）の間の相対繊維密度が低いという我々の発見を補完するようです。正常体重の個人と比較した太りすぎの個人の外側前頭前野）。 視床の接続性の変化は、末梢感覚情報の皮質への中継を促進する視床の役割を妨げる可能性があります（Jangら、2014).

合併症のない青年期肥満を正常体重の個体と比較した別の研究でも、外被膜、内被膜（主に上行および下行皮質脊髄路を有する）などの領域で肥満青年の分画異方性の低下が認められた。Yauら、2014） 最近の研究はまた、外科的ドレナージを受けた後に体重の劇的な増加を示した脳幹海綿腫を有する個人において、脳幹と視床下部の間の神経線維結合のDTIとの関連の喪失を観察した。食物摂取量と体重の両方のPurnellら、2014） ただし、視床下部との接続性の違いは確認されませんでした。これは、現在の研究で使用されている特定のアトラスに基づく区画制限のせいである可能性があります。

4.1.2 解剖学的連結性に基づく脳のサイン2

第２の直交サインは、報酬および感情的覚醒ネットワーク内の３つの解剖学的接続のみによって構成されていた。 報酬ネットワークを構成する領域内およびそれが相互作用するネットワーク内の領域との間の、現在の研究において変更された接続の識別は、これまで報告されていない。 しかしながら、これらの変化は、拡張された報酬ネットワークの領域内で灰白質の変化を観察した最近の形態学的研究に基づいて予想されるかもしれません（ケニー、2011; Kurthら、2013; Rajiら、2010; Volkow et al。、2008） まとめると、我々の調査結果は、報酬ネットワークとそれに関連するネットワークを構成する地域の白質接続性の広範囲にわたる変化を示しているように思われる。

他の研究では、BMIの増加に伴って脳梁および円蓋（帯状帯の一部であり、海馬から視床下部への情報を伝達する）の領域における分数異方性の減少によって測定されるように線維の完全性の低下が認められている。Stanekら、2011; Xuら、2013; 今回の研究では、2つの解剖学的連結性脳シグネチャ内の半球間連結性の有意な変化は確認されていない。 例外は、脳シグネチャ1では左傍中心小葉と右傍頭頂溝の間に接続があり、脳シグネチャ2では右被殻と左回直腸の間に接続があることです。 我々は、これらの以前の研究で観察された効果は、通常の加齢の間に起こる変化と同様に、特定の脳領域間のつながりの変化ではなく、全身性白質劣化によるものであると仮定します。Sullivanら、2010） これらの以前の研究の著者は、高いＢＭＩを有する被験体の外殻における分数異方性の違いが海馬および扁桃体からの接続と相関し得るという仮説を立てたが、我々はこれらの構造内の接続における有意な変化を観察しなかった。 これらの所見を確認するには、これらの脳領域のより詳細な分析とより細かい区画化が必要です。

4.2 BMIに関連した形態計測灰白質脳シグネチャ

2つの異なるプロファイルを使用した灰白質形態計測分析は、69％の感度と63％の特異性で、正常体重の個体から過体重を正しく識別することができました。 これらの知見は、報酬ネットワークおよび関連ネットワーク内の特定の脳領域における灰白質量の世界的および地域的な減少に関するこれまでの報告と一致している。Debette他、2010; ケニー、2011; Kurthら、2013; Pannacciulliら、2006; Rajiら、2010） DTIに基づく分類とは対照的に、これらの調査結果は2つのBMIグループを区別する中程度の能力を示唆しています。

4.2.1 形態学に基づく脳のサイン1

我々の研究では、最初の脳のシグネチャは、通常の体重グループと比較して、太りすぎのグループの報酬、顕著性、および実行制御ネットワークの領域において、より低い値のさまざまな形態計測値（眼窩前頭回、前島の小領域を含む）を示した。 さらに低い値の形態計測値が、感情的覚醒ネットワークに関連する抑制領域（背側外側および前内側前頭前野）について観察されたが、体性感覚ネットワーク（前中心溝、上縁側回旋、下中心溝、および上前頭溝）についてより高い形態計測正常体重の個人と比較した過体重の個人の領域。 本研究では、眼窩前頭回の形態学的測定値（灰白質体積および皮質厚）の著しい減少を見出した。 眼窩前頭回は、評価処理において、また報酬に関連する符号化予測に基づく将来の行動および決定のガイダンスにおいて役割を果たす、報酬ネットワーク内の重要な領域である（Kahntら、2010） 灰白質および白質の構造を分析した最近の研究では、肥満の人は眼窩前頭回を含む報酬ネットワーク内のさまざまな領域の値が減少していることがわかりました。Shottら、2014).

4.2.2 形態学に基づく脳のサイン2

脳のサイン1と比較して、顕著なネットワークおよび感情的な覚醒ネットワークの領域で観察された形態学的測定は、分散の大部分を説明したが、報酬ネットワーク領域は影響を及ぼさなかった。 顕著性、実行制御、および感情的覚醒ネットワークの領域では、灰白質の減少が観察されました。 これらの領域（前部島、頭頂後部皮質、海馬傍回、前部帯状回皮質の小領域）は、食物の手がかりに曝されている間の誘発脳活動の増加と頻繁に関連している（Brooksら、2013; Greenbergら、2006; Rothemundら、2007; Shottら、2014; Stoeckelら、2008）、および刺激の個人的な際立ちの程度（Critchley他、2011; Seeleyら、2007a） 現在の研究では、灰白質の減少が体性感覚ネットワークの重要な領域（後部島、傍中心小葉）でも見られた。 太りすぎや肥満におけるこのネットワークの正確な役割は知られていませんが、それは体の感覚の認識に関与していることが示されています。食べ過ぎ（Sticeら、2011） 本研究は特に拡張報酬ネットワークと体性感覚ネットワークにおける脳領域間の形態学的測定と解剖学的接続に焦点を当てており、これらの脳構造メトリクスは文献に見られる機能的研究からの結果に関連する神経処理に影響を与える可能性があります。 行動的および環境的要因との相関関係もまた、将来の研究で検証されなければならないであろう構造的発見と機能的発見の間の関係へのさらなる洞察を提供します。

4.3 体重超過者と正常体重の個人を区別するためのsPLS ‐ DAを用いた多変量パターン分析の使用

拡張報酬ネットワーク内の異なる脳ネットワーク間の繊維密度のＢＭＩ関連変化についての知見は、ＢＭＩを増加させると脳内の特定の領域間の解剖学的連結性が破壊されるという仮説を支持する。 これらの解剖学的変更は、報酬ネットワークの主要領域と関連ネットワークとの間の無効または非効率的な通信を意味し得る。 太り過ぎや肥満に関連した灰白質量の変化を発見した最近のいくつかの報告と同様（Debette他、2010; Kurthら、2013; Pannacciulliら、2006; Rajiら、2010）、我々はまた、正常体重の個体と比較して、過体重において同様の形態学的差異を見出すことができた。 現在の研究では、太りすぎの状態と脳の解剖学的結合性との関連性を調べるためにこれらの観察を拡張し、太りすぎの被験者と正常体重の被験者とを区別するために脳形態計測データにsPLS-DAを適用した。 バイナリーロジスティック回帰を用いた最近の横断的研究は、灰白質体積によって測定されるような外側眼窩前頭回の構造変化と炎症マーカー（フィブリノーゲン）の血中濃度の組み合わせが、小児肥満を予測することができたことを示唆する19正常体重被験者および44過体重/肥満被験者のサンプル。 感度は高い（95.5％）が、特異性は低い（31.6％）（Cazettesら、2011） 私たちの研究は、より大きなサンプルサイズを含むいくつかの点でこのレポートと異なります。 サンプル特定の解決策を回避するための交差検証アプローチの使用、起こり得る交絡因子を取り除くための高血圧/糖尿病患者の除外、および太り過ぎの状態を予測するための灰白質体積と線維路密度の両方の包含。

4.4。 制限事項

通常の体重と太り過ぎの体重との間に繊維密度の有意差が見られたとしても、これらの解剖学的所見から機能的（安静時の）結合性の違いを推定することはできません。 そのような機能的連結性の発見は、白質路によって直接連結されていない領域における脳活動の同期の違いを検出する能力を提供するだろう。 我々は、過体重/肥満と正常なBMIとの間の解剖学的連結性および形態学的差異についての以前に報告された知見を複製したが（Kurthら、2013; Rajiら、2010）、視床下部、扁桃体、海馬などの重要な皮質下領域の変化を観察できなかった。 この失敗は、この研究で使用された自動分割アルゴリズムの限界、または肥満の個人に対する太りすぎの個人に限定された分析が原因であった可能性があります。 将来の研究では、肥満、太りすぎ、および正常体重の個体を比較し、性別および人種に基づいてサブグループ分析を実行できるようにするために、より大きなサンプルが必要になるでしょう。 サンプルが比較的少ないため、厳密な内部検証手順を採用しましたが、独立したデータセットでこの分類子の予測精度をテストする必要があります（Brayら、2009） 今後の研究では、これらの知見の文脈や意義を解釈するために、これらの神経画像の違いと特定の摂食行動、摂食嗜好、および食事情報との関連性に対処する必要があります。 肥満および太りすぎの状態はしばしば高血圧、糖尿病およびメタボリックシンドロームのような併存症と関連しているので、将来の分析は分類アルゴリズムに対するこれらの要因の緩和および相関効果を調査するべきである。

4.5 まとめと結論

要約すると、我々の結果は、太りすぎであることは脳内の特定の領域間の（繊維密度の形で）変化した接続性に関連しているという仮説を支持する。 特に、前頭前野抑制性脳領域と報酬回路との結合性の低下は、食物摂取の調節における快楽メカニズムの優位性と一致する（Gunstadら、2006, 2007, 2008, 2010） これらの構造変化の根底にあるメカニズムはよくわかっていませんが、神経炎症と神経可塑性の過程を含むかもしれません（Cazettesら、2011）太りすぎや肥満の個人で報告された低悪性度炎症状態に関連するCazettesら、2011; Coxら、2014; Das、2010; グレゴールとホタミスリジル、2011; グリフィン、2006） 太りすぎ/肥満における灰白質の変化を特定するためのデータ駆動型アプローチは、BMIの増加の中心的な相関関係を特定する有望なツールであり、この疾患の神経生物学的バイオマーカーを特定する可能性があります。

投稿者の投稿

Arpana Gupta：研究の概念とデザイン、データの分析と解釈、原稿の起草と修正。

Emeran Mayer：研究の概念とデザイン、原稿の批評的レビュー、原稿の最終版の承認、資金。

Claudia San Miguel：原稿の起草と批評、データの解釈。

John Van Horn：データの生成、データの分析

Connor Fling：データの分析

Aubrey Love：データの分析

Davis Woodworth：データの分析

Benjamin Ellingson：原稿のレビュー

Kirsten Tillisch：原稿の批評的レビュー、資金。

Jennifer Labus：研究の概念とデザイン、データの分析と解釈、原稿の起草と修正、原稿の最終版の承認、資金。

利害の対立

利益相反はありません。

資金源

この研究は、国立衛生研究所からの助成金：R01 DK048351（EAM）、P50DK64539（KT）、P01 DK007137、K30 DK041301（JSL）、およびR08 DKN（JSL）によって補助されました。 パイロットスキャンは、UCLAのAhmanson-Lovelace Brain Mapping Centerによって提供されました。

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