神経精神薬理学（2007）32、1678 – 1686。 doi：10.1038 / sj.npp.1301295; 3 January 2007、Martin Zack1,2,3およびConstantine X Poulos4、通信：中毒性および精神保健センター、臨床神経科学部門、33ラッセルストリート、トロント、オンタリオ、カナダM5S 2S1。
抽象
以前の研究では、ギャンブルや精神刺激薬に対する神経化学物質の共有が示されていました。 これは、ドーパミン基質が病的ギャンブルにおける強化プロセスを直接支配し得ることを示唆している。
この問題を調査するために、本研究は、2非併発性病的ギャンブラーおよび3非併用における実際のギャンブルに対する反応（スロットマシンでの15分）に対する比較的選択的なドーパミンD20アンタゴニスト、ハロペリドール（18 mg、経口）の効果を評価した。プラセボコントロール、二重盲検、カウンターバランスデザインによるギャンブラーコントロール。
ギャンブラーでは、ハロペリドールはギャンブル、ギャンブルに対する読解速度の促進、およびギャンブルによる血圧上昇の自己申告による報酬効果を有意に増加させました。血圧は、他の指標には影響しませんでした。 この知見は、ＤＸＮＵＭＸ基質が病的ギャンブラーにおけるギャンブル強化を調節するという直接的な実験的証拠を提供する。
キーワード：
ギャンブル、ドーパミン、D2、ハロペリドール、報酬、プライミング
はじめに
病的ギャンブルは、しばしば壊滅的な結果を招く可能性がある精神障害です（Morascoら、2006; Scherrerら、2005）。 ギャンブル活動自体のやりがいのある、または強化する効果の神経化学的メディエーターに関する証拠は現れ始めたばかりです。 最近のfMRIの研究では、金銭的報酬を伴うギャンブルのような推測ゲームが、病的なギャンブラーとコントロールの中脳辺縁系報酬システムを活性化することがわかりました（Reu ter et al、2005）。 この研究では、ゲームによって誘発される中脳辺縁系の活性化は、コントロールよりもギャンブラーの方が低く、ギャンブルの病状が重症であるほど、ゲームによって誘発される活性化は弱くなることがわかりました。 研究者らは、彼らの発見を病理学的ギャンブラーの「報酬欠乏症候群」と一致していると解釈しました。
他の研究はそれが実際のカジノで従事していることが分った ギャンブルは、問題および非問題ギャンブラーにおいて視床下部 - 下垂体軸の活性を高めるこれは、ノルエピネフリン、コルチゾールの血漿中濃度の上昇、およびそれに伴う心拍数の上昇によって反映される（Meyer et al、2004）。 さらに、カジノギャンブルは両方のグループにおいてドーパミンレベルの上昇をもたらし、より高いレベルが問題ギャンブラーにおいて出現した。
もう1つの質問は、ギャンブル強化の一般的な神経化学的メディエータを解明するために薬理学的クロスプライミング戦略を使用した（Zack and Poulos、2004）。 この研究は、非特異的ドーパミン作動薬d-アンフェタミンが病的ギャンブラーにおけるギャンブルへの動機付けを選択的にプライミングすることを見出した。 この知見は、ギャンブルや精神刺激薬に対する共有の神経化学物質を示しています。 これは、精神刺激薬の場合のように、特定のドーパミン基質の活性化が病的賭博の強化プロセスを直接支配している可能性があることを示唆しています。 この問題に関する証拠は、脆弱な個人におけるギャンブルの中毒性のような影響を理解するために重要です。
ＤＸＮＵＭＸ受容体が精神刺激薬の報酬を調節する重要な基質として関与していることを多くの研究が示唆している（ＮａｄｅｒおよびＣｚｏｔｙ、ＸＮＵＭＸ； ＳｅｌｆおよびＳｔｅｉｎ、ＸＮＵＭＸ； Ｖｏｌｋｏｗら、ＸＮＵＭＸ、ＸＮＵＭＸ）。 さらに、病的ギャンブルに対する脆弱性に関する研究は、この障害の遺伝的リスクにおけるD2受容体の重要性を強調している（Comingsら、1996）。 これは、D2受容体をコードする遺伝子の異常と様々な中毒性強迫性障害のリスクとの間の強い関連性を示す他の研究と一致しています（Blum et al、1995、1996）。
ニューロイメージング研究では、コカインやメタンフェタミンの乱用（Volkowら、2、1990）、ヘロイン依存性（Wangら、2001）を含む中毒性 - 強迫性障害を示す個人において、D1997受容体結合の欠如（Ｖｏｌｋｏｗら、ＸＮＵＭＸ）、および肥満（Ｗａｎｇら、ＸＮＵＭＸ）。
このパターンの結果は、常習性強化剤の強迫的探索が、ＤＸＮＵＭＸ受容体機能における遺伝的に媒介されたまたは薬物誘発性の欠陥に対する代償的応答を表し得るという仮説を助長した（例えば、Ｇｒａｃｅ、ＸＮＵＭＸ； Ｎｏｂｌｅ、ＸＮＵＭＸ； Ｖｏｌｋｏｗら、ＸＮＵＭＸ）。
これと一致して、低レベルの線条体ＤＸＮＵＭＸ受容体を有するアルコール依存症患者は、より大きな欲求を報告し、内側前頭前野および前帯状回 - 動機および注意に関与する脳領域のより大きな合図誘発活性化を示す（Ｈｅｉｎｚら、ＸＮＵＭＸ）。 コカイン常用者において、PET研究は、コカイン合図への曝露が背側線条体のD2受容体における内因性ドーパミン活性を増加させ、そしてこの効果の大きさが欲求を予測することを示している（Volkow et al、2004）。 これらの知見は、低レベルの線条体D2受容体を有する個体が、手がかりによって誘発される中毒性の動機づけに対してより敏感であること、およびこれらの受容体におけるドーパミン伝達の急激な上昇がこの過程を直接媒介し得ることを示唆する。
問題のギャンブルおよび他の習慣性障害におけるD2受容体の重要性に関するこの証拠に照らして、本研究は病理学的ギャンブラーおよび健康な対照におけるスロットマシンギャンブルの短いエピソードへの応答に対する比較的選択的なD2アンタゴニスト、ハロペリドールの効果を調べた。 。
材料および方法
主題の特徴
スクリーニング検査に併存症のない18人（女性21人）の病的ギャンブラーと64人（女性38.9人）の健康な対照を新聞広告で募集し、参加費を支払った。 ギャンブラーは、この研究が彼らのギャンブル依存症を治療することを意図していないことを明確に忠告されました。 すべての被験者は、検査前に医師の診察を受けました。 サンプル年齢は11.7〜2.8歳（M = 2.4、SD = 1.6）でした。 人口統計変数にグループの違いはありませんでした。 どちらのグループも、不安、うつ病の臨床的に関連する上昇を示しませんでした。 アルコールの使用または薬物乱用。 平均（SD）ドリンク/週は、ギャンブラーで1.9（1972）、コントロールで3.6（3.1）でした。 ベックうつ病目録の平均（SD）スコア-短縮形（Beck and Beck、1.1）は、ギャンブラーで1.9（XNUMX）、コントロールでXNUMX（XNUMX）でした。
すべてのギャンブラーは、DSM-IV病理学的ギャンブルについて、5（M = 11.0、SD = 4.4）を得点した（Beaudoin and Cox、1999）。 彼らのギャンブル費用はかなりのものでした。 ギャンブルの平均（SD）週間支出は$ 279（266）で、収入の20.3％（12.4）に相当し、1回の平均最大損失は$ 7563（22 179）です。 DSM-IV上のすべての得点0をコントロールし、ギャンブルに1週間あたり$ 1.0（1.3）を費やし、そして単一の機会に$ 7.1（8.4）の平均最大損失を報告しました。 したがって、コントロールは本質的に非ギャンブラーでした。 ギャンブラーの中では、通常のギャンブルアクティビティは次のとおりです。カジノゲーム（15 / 20）、スロット（12 / 20）、競馬（8 / 20）、宝くじ（6 / 20）、およびビンゴ（4 / 20） ）
スケールと装置
視覚的アナログ尺度（VAS; 0 - 10;まったくない - 極端）は、カプセルの良い効果と悪い効果を知覚しました。 アディクションリサーチセンターインベントリ（ARCI; Haertzen、1965）は補完的な標準化された薬物効果の尺度を提供し、短い形式のプロファイルの気分状態（POMS; Shacham、1983）は一連の主観的状態を測定した。
VASはまた、スロットマシンゲームの楽しい効果（楽しさ、興奮、関与）、さらにはGambleへの欲求も測定しました。
速読タスク（Lexical Salience Task）は、劣化したギャンブル単語（例：w * a * g * e * r）に対する中立語（例：w * i * n * d * o * w）に対する読解反応時間（ミリ秒）を測定した。 。 課題と刺激は、以前の研究（Zack and Poulos、2004）で詳述されているものと同じです。 顕著性は、操作上、ギャンブルと中立語に対する読み取り待ち時間の差として定義されます。
現在オンタリオ州のカジノで使用されている商用スロットマシン（「CashCrop」; WMS Gaming Inc.、イリノイ州シカゴ）が動機付けの素数として機能しました。 被験者は1〜45クレジット/スピンを賭けることができ、各セッションからの最終的なクレジット集計に比例した金銭的ボーナスを受け取ると言われました。
自動リストカフ（HEM-601 Omron Inc、Vernon Hills、IL）を用いて血圧を評価した。
ドーパミンD2プローブとしてのハロペリドールの選択
ハロペリドール（3 mg、経口）は、60〜70％のD2受容体占有率を誘発し、投与後2.75時間でピーク血中濃度に達します（Nordstrom et al、1992）。 カナダで人間が使用できるドーパミン拮抗薬の中で、ハロペリドール（特にこの研究で採用された無症状の用量で）がD2受容体に対して最も選択的です。 ラットおよびクローン化されたヒト細胞からのinvitroデータ（Arndt and Skarsfeldt、1998; Schotte et al、1996）は、D2に対するハロペリドールの親和性が、次に大きな親和性を持つドーパミン受容体であるD15よりも3倍大きいことを示しています。 -9アドレナリン受容体の13〜1倍。 セロトニン18A受容体の34〜2倍。 他の伝達物質結合部位に対して感知できるほどの親和性はありません。 死後の人間の脳の研究（Richelson and Souder、2000）は、-1アドレナリン受容体に対する中程度の親和性（D15に対する親和性の2％）を示しています。 この優先的な結合プロファイルの注目すべき例外は、ハロペリドールがD2受容体とほぼ同等の親和性で結合するシグマ受容体です（Schotte et al、1996）。 これは、幻覚を鎮める能力に寄与する可能性があります（Keats and Telford、1964を参照）。
手順
この研究はヘルシンキ宣言（1975）の倫理基準に従って行われた。 インフォームドコンセントを提供した後、被験者は、（洗い流しを確実にするために）ＸＮＵＭＸ週間隔で２回の試験セッションに出席し、そこで二重盲検、平衡デザインでＸＮＵＭＸｍｇ経口ハロペリドールまたはプラセボを受けた。
各試験セッションにおいて、投与のX時間後、被験者はモックバーラボでクレジット付きの$ 2.75でスロットマシンをプレイした。 彼らは最低200、またはクレジットがなくなるまでギャンブルをしました。
ＡＲＣＩおよびＰＯＭＳは、予想されるピーク血中薬物濃度で、カプセル前およびスロットマシンゲームの直前に投与された。 ギャンブルへの欲求は、スロットマシンゲームの直後と同様に、これら2回で評価されました。 スロットマシンのゲームに続いてすぐに語彙的顕著性タスクが続いた後に楽しい効果が測定された。 セッション全体を通して血圧を30分間隔で測定した。
スロットマシンの残りのプライミング効果を最小限に抑えるために、被験者は試験が完了した後も4時間、実験室に留まりました。 彼らは解雇の前に登録看護師によって査定され、プリペイドタクシーで帰宅した。 解剖時に、対象は遅発性緊張性反応の場合に使用するために密封された50-mg用量のジフェンヒドラミン（Benadryl）を受けた。
データ分析的アプローチ
平均効果は、2（治療：薬物、プラセボ）2（グループ：ギャンブラー、対照）分散分析（ANOVA）で評価されました。 必要に応じて、被験者内の変数がANOVAに含まれていました（たとえば、語彙顕著性タスクの単語条件）。 カプセル前のベースラインスコアが利用可能な変数（Desire to GambleのVAS評価）については、共分散分析（ANCOVA）を実施し、ベースラインスコアを共変量として使用して、実験外の分散を制御し、治療効果を分離しました（Wainer 、1991）。
結果
カプセルの効果
盲人の有効性を評価するために、研究の終わりに、被験者は、彼らが薬を受け取ったと信じた日を報告するように求められた。 A 2（治療シーケンス：セッション1の薬物、セッション2の薬物）3（応答オプション：1日目を信じる、2日目を信じる、わからない）完全なサンプルの応答のうち2つは重要ではなかった、2（df = 2、 N = 20）= 2.61、p> 0.27。 全体として、33/38人の被験者が「わからない」と答えました。 1つは正しく報告され、2つは誤ってセッション2を報告しました。 2.3つの誤って報告されたセッション0.32。パターンはギャンブラーとコントロールで違いはなく、XNUMX <XNUMX、p's> XNUMXで、XNUMXつはギャンブラーで、もうXNUMXつはコントロールで報告されました。 したがって、被験者は薬物とプラセボを区別できなかったため、スロットマシンに対する反応の違いは、ギャンブルの強化に対する薬物の影響下にあると推定される影響によるものではありませんでした。
表ＸＮＵＭＸは、投与後のＸＮＵＭＸ時のＡＲＣＩ、ＰＯＭＳ、およびＶＡＳに対するカプセルの平均（ＳＤ）自己申告効果（ハロペリドールの最大薬物レベル）を、ギャンブラーおよび対照における各処置についてのカプセル前スコアと共に示す。
表1-ARCI、POMS（短縮形）、および視覚的アナログ尺度（良好）のサブスケールに対するピーク血中濃度（投与後3時間）でのカプセル（2.75 mgハロペリドール;プラセボ）の平均（SD）主観的効果/悪い影響; 0〜10）健康な対照被験者（n = 18）および病理学的ギャンブラー（n = 20）。
ARCI
A 2（グループ）2（治療）2（時間）7（サブスケール）ARCI評価のANOVAは、次の治療関連効果をもたらしました：有意な治療時間交互作用、F（1、216）= 5.50、p = 0.025、およびわずかに有意な治療時間サブスケール交互作用、F（6、216）= 2.06、p = 0.060、治療に関連する他の有意な影響なし、p> 0.50。 治療時間の相互作用は、プラセボ下でのカプセル前からカプセル後へのスコアの一般的な増加とは対照的に、ハロペリドール下でのカプセル前からカプセル後へのスコアの一般的な低下を反映した。 表1に示すように、わずかに有意な3方向交互作用は、MBGサブスケールでのスコアのパターンの選択的逆転を反映しており、ギャンブラーのみでプラセボ下でカプセル前からカプセル後まで増加する傾向がありましたが、両方で減少しましたハロペリドール下のカプセル前からカプセル後までのグループ。 さまざまなサブスケールの効果の方向と絶対効果サイズは、健康なボランティアでハロペリドールの急性2001 mg用量をテストした以前の研究と非常に一致しています（Enggasser and de Wit、2002; Wachtel et al、1）。 グループの重要な主効果、F（36、5.46）= 0.025、p = 3.8は、サブスケールと治療全体で集計された、ギャンブラーの全体的な平均（SD）スコアが、コントロールの0.8（3.2）よりもやや高いことを反映しています。 ）。
POMS
A 2（グループ）2（治療）2（時間）6（サブスケール）POMS評価のANOVAは、治療に関連する有意な効果をもたらさなかった、p> 0.10。
VAS
A 2（グループ）2（治療）2（サブスケール）VASスコアのANOVAは、わずかに有意な治療サブスケール相互作用、F（1、36）= 3.44、p = 0.072をもたらし、他の有意な治療関連効果はありませんでした、p> 0.56 。 表1は、この結果が、ハロペリドールとプラセボの各グループで報告された悪い効果の適度ではあるが一貫した増加を反映しているのに対し、良い効果のスコアは薬物治療のためにそれほど変化しなかったことを示しています。
スロットマシンのゲームの効果
ゲームの自己申告楽しい効果
図1は、ギャンブルによって誘発された楽しさ、興奮、関与の平均（SEM）評価を示し、ハロペリドールがギャンブラーの各サブスケールでスコアを増加させたが、コントロールではスコアをそれほど変化させなかったことを示しています。 これらの観察結果は、分析によって裏付けられました。 A 2（グループ）2（治療）3（サブスケール）ANOVAは、グループの有意な主効果をもたらしました、F（1、36）= 6.36、p = 0.016、治療グループの相互作用、F（1、36）= 4.17、p = 0.048、有意な高次効果なし、p> 0.50。 グループ効果は、サブスケールと治療全体のコントロールよりもギャンブラーのスコアが高いことを反映しています。 相互作用は、ギャンブラーのハロペリドールの下でのサブスケールスコアの有意な増加を反映していますが、コントロールではそうではありません。 有意な高次効果の欠如は、ハロペリドールが2つのサブスケールすべてにわたって一貫した増強効果を発揮したことを示しています。 0.66つのサブスケールの平均共有分散は、ギャンブラーの場合はr2 = 0.65、コントロールの場合はrXNUMX = XNUMXでした。 したがって、ゲームの一般的な楽しい効果は、サブスケールスコアの分散の約XNUMX分のXNUMXを占めていましたが、分散の約XNUMX分のXNUMXは各サブスケールに固有でした。
図1。
ハロペリドール（15 mg、経口）およびプラセボ下の健康な対照被験者（n = 18）および病的ギャンブラー（n = 20）における3分のスロットマシンゲームの平均（SEM）自己申告による楽しい効果。 *薬物治療効果、p <0.001。
自己申告によるギャンブルの動機
図2は、スロットマシンゲームの前後の平均（SEM）ギャンブルに対する欲求の評価を示しています。 この図は、ハロペリドール単独では、どちらのグループの試合前の欲望にも影響を及ぼさないことを示しています。 欲求スコアは、各グループでプラセボの下で試合前から試合後まで上昇しました。 そして、このゲーム誘発性の増加の程度は、ギャンブラーのハロペリドールの下ではより大きくなるように見えましたが、コントロールではそうではありませんでした。 分析はこれらの観察結果を裏付けました。
図2。
ハロペリドール（15 mg、経口）およびプラセボ下の健康な対照被験者（n = 18）および病的ギャンブラー（n = 20）で、3分のスロットマシンゲームの前後にギャンブルをしたいという平均（SEM）自己申告の欲求。 *薬物治療効果、p <0.001。
カプセル前の欲求評価（図示せず）の予備的な2（グループ）2（治療）ANOVAは、グループの有意な主効果、F（1、36）= 38.39、p <0.001をもたらし、他の有意な効果はありませんでした、p's> 0.26、有意に大きい平均（SD）カプセル前ベースラインギャンブラーでのギャンブルへの欲求、コントロールより3.6（1.8）、各テストセッションで0.4（1.8）を反映しています。 治療効果（Wainer、1991）を分離するために、2（グループ）2（治療）2（ゲーム前）のANCOVA of Desire to Gambleスコアを、カプセル前の欲求スコアを共変量として使用して実施しました。 ANCOVAは、有意な1方向交互作用、F（35、4.21）= 0.048、p = 0.056、およびグループのわずかな主効果、p = XNUMXをもたらし、コントロールよりもギャンブラーの全体的なスコアが高いことを反映しています。
単純な効果分析では、ギャンブラーまたはコントロールのいずれについても、ゲーム前の欲求に対する治療の有意な効果はなかったことがわかりました。p> 0.50。 プラセボの下で、ゲームはギャンブラーの欲求スコアを増加させました、t（35）= 6.31、p <0.001、およびコントロールでは、t（35）= 3.90、p <0.001。 ハロペリドールの下では、欲求の前後の増加はギャンブラーで有意に増幅されました、t（35）= 4.13、p <0.001、しかし対照ではそうではありません、p> 0.50。 したがって、ハロペリドールは、病的なギャンブラーにおけるスロットマシンゲームのプライミング効果を選択的に強化しました。
意味ネットワークの活性化：語彙的顕著性課題
表ＸＮＵＭＸは、各処置の下での対照およびギャンブラーについてのギャンブルおよびニュートラル対照語ならびに語彙的顕著性課題に関する補助的語条件についての平均（ＳＤ）読み応答時間（ＲＴ； ｍｓ）スコアを報告する。 表は、各群において、RTはプラセボおよびハロペリドールの下での他のすべての種類の単語よりもNeutral単語に対してかなり遅いことを示している。 先に述べたように、動機付け的に無関係のニュートラルな単語と比較した、ターゲット単語のクラスに対するRTの違いは、顕著性を測定しました。 差が大きいほど（Neutral - Target）、顕著性が大きくなります。
表2–健康な対照被験者（n = 3）および病理学的ギャンブラー（n = 18）におけるプラセボおよびハロペリドール（20 mg）下での語彙顕著性タスクにおける単語刺激の平均（SD）読み取り応答時間（ms）。
フルテーブル
A 2（グループ）2（治療）5（単語条件）ANOVAは、有意な4方向交互作用、F（144、3.00）= 0.021、p = 0.06をもたらしました。 コントロールの単純な効果分析では、薬物とプラセボの下でのニュートラルとのRTの差は、ギャンブルの言葉では有意に変化しなかったことがわかりました。 アルコールの単語で増加、t（144）= 7.50、p <0.001; ポジティブ、t（144）= 7.91、p <0.001、およびネガティブ感情ワード、t（144）= 11.08、p <0.001の両方で減少しました。 したがって、コントロールでは、ギャンブルの言葉はプラセボよりも薬物の下で顕著ではありませんでした。 アルコールの言葉は薬物の下でより顕著であり、感情的な言葉は、価数に関係なく、薬物の下ではあまり顕著ではありませんでした。 表2の対照のスコアを調べると、プラセボ下では、RTからアルコールへの単語が他の動機付けに関連する単語に比べて異常に遅いことがわかります。 したがって、これらの被験者におけるハロペリドールの下でのアルコール対中立の単語に対するRTの比較的大きな違いは、平均への回帰を反映している可能性があります。
プラセボの下でのさまざまな非中立的な単語条件でのギャンブラーのRTスコアの検査は、それらが一般的に非常に類似していることを明らかにします。 ギャンブラーの単純な効果分析では、ハロペリドールがギャンブルの単語のニュートラルとのRT差を大幅に増加させることがわかりました。t（108）= 2.91、p <0.01; ポジティブアフェクトワードの場合、t（108）= 5.26、p <0.001; ただし、相対RTを他のタイプの単語（p> 0.50）に変更しませんでした。 したがって、ギャンブラーの結果は、ギャンブルの言葉とポジティブな影響の言葉が、プラセボよりもハロペリドールの下で比較的顕著であったことを示しています。
生理的影響：収縮期血圧
図ＸＮＵＭＸは、対照におけるハロペリドールおよびプラセボの下での収縮期血圧（ｍｍＨｇ）に対するスロットマシンゲームの効果を示す。 図3は、相場師の対応する得点を示しています。 数字は、プラセボの下で、血圧が両方のグループで試合前から試合後に増加したことを示しています。 さらに、両方の群において、ゲームによって誘発された血圧の上昇はハロペリドールの下でより大きかった。 これらの観察結果は分析によって裏付けられた。
図3。
ハロペリドール（30 mg、経口）およびプラセボ下の健康な対照対象（n = 15）における18-minスロットマシンゲームの前後のカプセル前ベースラインおよび3-min間隔での平均（SEM）収縮期血圧（mm Hg） 。
完全な図と伝説（15K）
図4。
ハロペリドール（30 mg、経口）およびプラセボ下の病理学的ギャンブラー（n = 15）での20-minスロットマシンゲームの前後のカプセル化前ベースラインおよび3 min間隔での平均（SEM）収縮期血圧（mm Hg）。
A 2（グループ）2（治療）8（テスト時間）収縮期血圧スコアのANOVAは、有意な治療時間交互作用、F（7、252）= 2.64、p = 0.012、および有意な7方向交互作用Fをもたらしました。 （252、2.89）= 0.006、p = 252。 双方向の相互作用は、コントロール、t（6.15）= 0.001、p <252、およびギャンブラー、t（5.16）におけるハロペリドール対プラセボの下での時間（ゲーム後からゲーム前の最小値を引いたもの）の効果の一貫した増大を反映しました。 = 0.001、p <30。 三者交互作用は、各治療の下で試合前の最小値が発生した時間のグループの違いを反映していました。 コントロールでは、最低血圧は、プラセボ下のスロットマシンの開始の30分前、およびハロペリドール下のゲームの直前に発生しました。 ギャンブラーでは、このパターンが逆転し、プラセボではゲーム開始直前にゲーム前の最小値が発生しましたが、ハロペリドールではゲーム開始の2分前に発生しました。 特に、ハロペリドールは、ゲームによって誘発された血圧の上昇を、両方のグループで同程度に増強しました。 スロットマシンゲームでの賭け行動スロットマシンゲームでの一連の2 ANOVAの賭け行動（スピンごとの平均クレジットベット、スピンごとの最大クレジットベット、獲得した最終クレジット）は、治療に関連する有意な効果をもたらさなかった、p> 0.25。 単一の重要な結果は、平均（SD）総スピン/ゲームに対するグループの主な効果であり、ギャンブラーでは、コントロールよりも89.4（39.4）、60.6（41.6）、F（1、36）= 9.57、p = 0.004。
考察
ハロペリドールは、それ自体では、ARCI、POMS、およびVAS薬物効果尺度によって評価されるように、病理学的ギャンブラーおよび主観的な薬物または気分への影響に対する健康な対照において有意な差異的効果を有さなかった。 どちらのグループでも、ARCI MBGサブスケール（幸福感の減少）およびVASのBad Effectsスケールにわずかに有意な影響があり、これは神経遮断薬の典型的な影響と一致していました。 全体として、スコアのパターンと大きさ、および効果の大きさは、身体的に健康なボランティアにおいて同じ用量を用いた以前の研究で報告されたものと非常に類似していた（Enggasser and de Wit、2001; Wachtel et al、2002）。
まずギャンブラーの調査結果を考えます。 haloperidolは、楽しさ、興奮、そして関与のスケールに反映されるように、スロットマシンゲームの楽しい効果を増強しました。 ギャンブラーの場合、3つのサブスケールの平均二乗相互相関はr2 = 0.66であり、ゲームの一般的な楽しい効果がサブスケールスコアの分散の約3分の2を占めているのに対して、分散は各サブスケールに固有のものでした。
ハロペリドールは、それ自体では問題のあるギャンブラーでの試合前の欲望のギャンブルに大きな影響を与えませんでした。 プラセボの下では、スロットマシンのゲームはギャンブルへの欲求を高め、ハロペリドールはギャンブラーでこのプライミング効果を大幅に増幅しました。 このように、ハロペリドールは、スロットマシンゲームのやりがいのある、やる気を起こさせる側面、すなわち2つのタイプのインデックスを相互検証するパターンにわたって一貫した効果をもたらしました。 HaloperidolはまたNeutral単語に比べてGambling単語の顕著性を高めましたより迅速に自動的に実行された語彙的顕著性課題に対する読解反応によって証明されるように。 生理的活性化に関して スロットマシンはプラセボ下で血圧を有意に上昇させ、ハロペリドールはこの効果を有意に増強した。 したがって、ハロペリドールは、病的ギャンブラーにおけるギャンブルの報酬、プライミング、および生理学的活性化効果を増大させた。 効果は、自己申告、自動読書反応、および血圧指数にわたって明確かつ収束的であった。
対照についての多くの結果はギャンブラーについての結果と一致していた。 まず、コントロールでは、ハロペリドールはそれ自体ではゲーム前のGambleへの欲望に大きな影響を与えませんでした。 第二に、プラセボの下で、スロットマシンのゲームはギャンブルへの欲望を呼び起こし、コントロールの収縮期血圧を上昇させました。 この後者の知見は、カジノギャンブル中の問題のあるおよび問題のないギャンブラーにおける交感神経副腎反応の上昇の前述の知見と一致する（Meyer et al、2004）。 最後に、ハロペリドールはコントロールにおけるゲームのプレッシャー効果を増強し、薬物効果の大きさはギャンブラーのそれと非常に類似していました。
ギャンブラーとは対照的に、コントロールでは、ハロペリドールはゲームの楽しいやりがいのある効果、ギャンブルに対するプライムされた願望、または語彙的顕著性タスクに関するギャンブルの言葉への反応性を高めませんでした。 かくして、本質的に非ギャンブラーであった対照被験者において、生理学的活性化のハロペリドール増強は、ギャンブル活動に対するやりがいのある反応に対するその効果から解離されるように思われる。 しかし、自己申告されたゲームの楽しい効果とプラセボの下でのDesire to Gambleのゲーム誘発プライミングによって示されるように、コントロール被験者はスロットマシンのプレーが強化されていると感じたようでした。 非ギャンブラー対照における生理学的指標および報酬指標に対するハロペリドールの効果における解離を説明するものは不明である。 これは、ハロペリドールがこの実験的パラダイムで社会的ギャンブラーにどのように影響するかという問題を提起します。 ギャンブルの履歴とそれに付随する条件付きの反応または耐性が、ギャンブルの強化に対するハロペリドールの効果に寄与する可能性があります。 動物を用いた研究では、中毒性被験者と非中毒性被験者の中毒性刺激の強化特性において、ドーパミン系とD2受容体が特に異なる役割を果たすといういくつかの証拠があります。 （Dockstaderら、2001を参照）。
部分的なＤＸＮＵＭＸ遮断が病的ギャンブラーにおけるギャンブルのやりがいのある動機づけ効果を増強したという発見は幾分驚くべきように思われるかもしれない。 ギャンブルと覚せい剤強化との間の明らかな神経化学的類似性を考えると（Zack and Poulos、2）、覚せい剤報酬に対するドーパミン拮抗薬の効果に関する研究は適切である。
さまざまなパラダイムを使った動物に関する広範な研究はそれを発見しました D2遮断は精神刺激薬の強化効果を一貫して低下させる （ＡｍｉｔおよびＳｍｉｔｈ、ＸＮＵＭＸ； ＢａｒｉおよびＰｉｅｒｃｅ、ＸＮＵＭＸ； Ｂｒｉｔｔｏｎら、ＸＮＵＭＸ； Ｃａｉｎｅら、ＸＮＵＭＸ； Ｆｌｅｔｃｈｅｒ、ＸＮＵＭＸ）。
ヒトを用いた研究では、覚醒剤報酬に対するD2拮抗薬の効果は矛盾しています。 いくつかの研究では効果がないことがわかっている（例えば、Brauer and de Wit、1997; Wachtel et al、2002）。 他の研究者は精神刺激薬の報酬の減少を発見した（例えば、Gunneら、1972; Jonsson、1972; Shererら、1989）。 ある研究では、覚醒剤の報酬が増加していることが判明している（Brauer and de Wit、1996）。 Brauer et al（1997）は、精神刺激薬の文献をレビューした際に、機能的投与および方法論的相違の点で、動物とヒトの研究の間に対応がないように思われることを議論している。 このことに照らして、ギャンブル強化に対するハロペリドールの効果の用量反応評価は、本調査への貴重な拡張を構成するだろう。
しかしながら、ニューロイメージング研究からの証拠は、ギャンブラーのための現在の発見と一致しているように思われます。 一連の研究において、Volkowら（1999、2000）は、より低いD2受容体の利用可能性が精神刺激薬のより大きな主観的な報酬効果と一貫して相関していることを見出した。健康なボランティアの、メチルフェニデート。 言い換えると、 D2受容体の利用可能性が低いほど、薬の好みは大きくなりました。 また、以前に示唆したように、現在の発見は、1mgまたは2mgのD2拮抗薬、ピモジドによる前処理が識別可能性を高め、20mg用量のd-の「好み」を高めるという以前の「逆説的」発見と平行しています。ボランティアのアンフェタミン （Brauer and de Wit、1996）
興味深いことに、別の研究で、Volkow et al（2003）は、メチルフェニデートによって誘発される血圧の上昇が、血漿エピネフリンおよび線条体ドーパミンの上昇と高度に相関していることを発見しました。 彼らは、メチルフェニデートの昇圧効果が、末梢エピネフリンのDA誘発性増加によって部分的に媒介されることを示唆した。 この説明は、本研究におけるハロペリドール下のギャンブル誘発血圧の上昇が、エピネフリンへの対応する効果を伴う線条体ドーパミンの上昇を反映している可能性を高めています。
はじめにで述べたように、 遺伝学的研究は、低いＤＸＮＵＭＸ受容体機能が病的ギャンブルの発症のための重要な危険因子であることを示す相関証拠を提供した（Ｃｏｍｉｎｇｓら、ＸＮＵＭＸ）。 健常志願者によるその後のfMRI研究は、低D2受容体機能と関連する遺伝的変異体（A1996対立遺伝子）を有する者は、模擬ギャンブル課題中に報酬関連脳領域において予想される報酬に対する活性化の増加を示すことを見出した。 （Cohenら、2005）。
本発明の知見は、薬理学的アプローチを用いてこの一連の調査を拡張して、薬物によって誘導される低いＤＸＮＵＭＸ受容体の利用可能性が病理学的ギャンブラーにおけるスロットマシンギャンブルの強化効果を高めることを実証する。 これらの結果は、上記の神経画像所見と一致しており、D2受容体遺伝子の異常と病的ギャンブルのリスクとの関連性の根底にあるかもしれない神経化学的 - 行動的関係の実験的証拠を提供しています。
ギャンブルと覚醒剤強化との間の明らかな神経化学的類似性（Zack and Poulos、2004）を考えると、D2によって調節され、覚醒剤強化に影響を与える他のドーパミン基質、例えばD1とD3受容体（Xu、1998）は可能である。ギャンブル強化のためにも重要である。 最後に、本知見は、ＤＸＮＵＭＸ基質におけるドーパミン伝達を増強する薬物が病的ギャンブルのための薬物を調査するための有望な候補であり得ることを示唆する。
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